專利名稱：：新的3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的P38絲裂原活化蛋白的抑制劑。
背景技術(shù)：
：裂原活化蛋白激酶(MAPkinase)是演進(jìn)的保存(性)酶，所述酶將膜信號(hào)變換到基因表達(dá)響應(yīng)。在哺乳動(dòng)物中，四中MAP激酶(MAPK)家族可以被區(qū)分為細(xì)胞外的信號(hào)相關(guān)的激酶(ERK1/2)，Jun氨基末端激酶(Junaminoterminalkinases)(JNKl/2/3)，p38蛋白質(zhì)(a(alpha)，f3(beta)，y(gamma)和3(delta))和ERK5。這些蛋白質(zhì)的規(guī)則是通過(guò)由MAP激酶，MAP激酶激酶和MAP激酶激酶激酶組合而成的三層式串聯(lián)來(lái)表現(xiàn)的。p38MAP激酶通常被定義為CSAIDs(細(xì)胞因子抑制的抗炎藥)的目標(biāo)，在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑中具有核心作用，所述途徑是通向腫瘤壞死因子-a(TNF-alpha)和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生的(Lee等人，1984)。作為對(duì)緊張和引發(fā)炎癥的刺激的反應(yīng)，p38是通過(guò)在蘇氨酸(Thr)和酪氮酸(Tyr)中的磷酸化作用通過(guò)MAP激酶激酶3(MKK3)，MAP激酶激酶4(MKK4)，或MAP激酶激酶6(MKK6)中的一種來(lái)激活的(Kyriakis和Avruch,2001)。反過(guò)來(lái)，在絲氨酸(Ser)和蘇氨酸(Thr)殘留物中p38磷酸化作用它的效應(yīng)物，即蛋白激酶磷酸酶和轉(zhuǎn)錄因子，諸如ATF-2，肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2(MEF2)，MAPKAPK，MSK1/2或MNK1/2?？偣策@種激活串聯(lián)導(dǎo)致通過(guò)以下四種不同機(jī)理控制了基因表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子激活；信使核糖核酸穩(wěn)定化；信使核糖核酸變換；和組蛋白磷酸化作用在染色質(zhì)中的細(xì)胞核因子(NF-kB)的結(jié)合位置上(Shi和Gaestel，2002;Sacanni等人，2001)。存在四種不同的p38同種型，所述同種型由分散的基因來(lái)編碼p38(X，P，y和5，每一種顯示出一種不同的組織表達(dá)式樣。如通過(guò)信使核糖核酸和蛋白質(zhì)水平所評(píng)估的(Beardmore等人，2005;Wang等人，1997)，p38a，卩是處處存在地表達(dá)的，與p38p表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織(腦，腦皮層，小腦，海馬體，等等)中是更相關(guān)的。p38Y的表達(dá)在骨骼肌中是更突出的，而p38S主要集中在心臟，腎，肺和腎上腺。在細(xì)胞的水平上，p38a和5似乎是最相關(guān)的同種型在免疫細(xì)胞中(單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，嗜中性白血球和t淋巴細(xì)胞(Tcells))(Hale等人，1999)。藥物學(xué)的抑制劑具有特定的p38a/卩抑制劑和基因靶向研究已經(jīng)指出p38a是同種型調(diào)節(jié)了炎癥的反應(yīng)最可能通過(guò)它的后段的基質(zhì)MAPKAP-K2(Kotlyarov等人，1999)。同樣地，這種同種型在早期胚胎發(fā)育中是必要的作為在胚胎日12.5天中的p38cxKO(基因敲除(knock-out))老鼠死亡，由于胎盤(pán)機(jī)能不全和血管的缺陷(Allen等人，2000;Tamura等人，2000;Adams等人，2000)，一種顯型也被在MKK3/MKK6基因敲除(KO)老鼠中復(fù)制(Brancho等人，2003)。相反，p38卩，y和s基因敲除(knock-out)老鼠沒(méi)有顯示出任何發(fā)展的不足(Beardmore等人，2005;Sabio等人，2005)。p38e基因敲除(KO)老鼠發(fā)生來(lái)回饋相似于引發(fā)炎癥的刺激(LPS)作為野生型控制，顯示出這種同種型在炎癥中沒(méi)有作用(Beardmore等人2005)。p38MAP激酶(MAPK)路徑對(duì)于炎癥的貢獻(xiàn)已經(jīng)在體外和在體內(nèi)通過(guò)使用不同的化學(xué)系列的p38抑制劑被研究了(Pargellis和Regan，2003;Kumar等人，2003)。最廣泛使用的抑制劑分子SB203580實(shí)際上是一雙p38o/|3抑制劑。p38抑制劑終止了腫瘤壞死因子-a(TNF-alpha)和其他引發(fā)炎癥的細(xì)胞因子諸如在周圍血單核細(xì)胞(PBMC)，全血或人體單核細(xì)胞細(xì)胞株(humanmonocyticcellline)THP-l的釋放.借助于在腫瘤壞死因子-a(TNF-alpha)產(chǎn)生中的p38的介入，p38抑制劑己經(jīng)被在疾病的動(dòng)物模型測(cè)試了，在所述疾病中腫瘤壞死因子-a(TNF-alpha)具有病理生理學(xué)的作用。p38抑制降低了鼠科的膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎和老鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重度(Pargellis和Regan，2003)。而且，p38抑制劑也提高了在關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型中的骨吸收，可能由于牽連到在不同的破骨細(xì)胞中的p38MAP激酶(MAPK)。p38抑制減弱了炎癥應(yīng)答在克隆氏(Crohn's)疾病的鼠科模型中，和減少腫瘤壞死因子-a的產(chǎn)生在人體克隆氏(Crohn's)疾病患者活組織檢查中(Hollenbach等人2005;Waetzig等人，2002)。由于p38路徑排他的使用通過(guò)嗜中性粒細(xì)胞，p38已經(jīng)被考慮作為用于慢性障礙性肺病(COPD)的目標(biāo)(Nick等人，2002)。p38抑制減少了嗜中性粒細(xì)胞，炎癥性的細(xì)胞因子，MMP-9和纖維癥在肺中的(Underwood等人，2000)。在輻照的皮膚模型中，P38抑制保護(hù)表皮對(duì)抗嚴(yán)重的紫外輻照暴露，通過(guò)模塊化細(xì)胞凋亡和炎癥應(yīng)答(Hildesheim等人，2004)。p38抑制也逆轉(zhuǎn)了造血的缺陷在骨髓中，從帶有脊髓發(fā)育不良癥的患者中，在其中腫瘤壞死因子-a(TNF-alpha)過(guò)量產(chǎn)生具有病理生理學(xué)的作用(Katsoulidis等人，2005)。在成血的惡性腫瘤(hematopoieticmalignancies)中，有一個(gè)研究顯示p38抑制劑通過(guò)抑制IL-6和VEGF在骨髓基質(zhì)細(xì)胞可以阻塞多骨髓瘤細(xì)胞的增殖(Hideshima等人，2002)的產(chǎn)生。p38涉及關(guān)鍵的細(xì)胞機(jī)理，諸如細(xì)胞凋亡，纖維癥和細(xì)胞肥大，其對(duì)于心臟的和血管的病態(tài)是共有的。p38藥理學(xué)的抑制已經(jīng)被證明在改善心肌缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合征，慢性心力衰竭和心肌梗死后重塑中是有用的(See等人，2004)。p38實(shí)驗(yàn)性的抑制已經(jīng)被報(bào)道在降低疼痛在神經(jīng)病的動(dòng)物模型中方面是有效的，所述神經(jīng)病依賴于COX-2表達(dá)和腫瘤壞死因子-a(TNF-alpha)產(chǎn)生通過(guò)膠質(zhì)細(xì)胞(Schafers等人，2003;Jin等人，2003;Tsuda等人，2004)。因此，本發(fā)明的化合物可以被有用于預(yù)防或治療任何疾病或紊亂中，在所述疾病或紊亂中，p38激酶具有的作用包括健康情況，所述健康情況由過(guò)多的或未校準(zhǔn)的引發(fā)炎癥的細(xì)胞因子產(chǎn)生所導(dǎo)致的，所述細(xì)胞因子產(chǎn)生包括例如過(guò)多的或未校準(zhǔn)的TNF，IL-1，IL-60和IL-8產(chǎn)生在人體或其他哺乳動(dòng)物中。本發(fā)明延伸到，諸如使用和化合物對(duì)于藥物的制造的使用，所述藥物12是用于治療諸如細(xì)胞因子調(diào)解(cytokine-mediated)的疾病或紊亂。此外，本發(fā)明延伸到給予人體有效量的p38抑制劑用于治療這種疾病或紊亂。在所述疾病或紊亂中，p38激酶具有直接的作用或通過(guò)引發(fā)炎癥的細(xì)胞因子具有作用，所述引發(fā)炎癥的的細(xì)胞因子包括細(xì)胞因子TNF，IL-1，IL-6和IL-8，包括(并非限制)自身免疫病，免疫和炎癥性疾病，破骨疾病，腫瘤疾病，神經(jīng)變性疾病，病毒性疾病，傳染性疾病，心血管疾病，血管生成相關(guān)疾病和疼痛相關(guān)的疾病。所述自身免疫病可以被預(yù)防或被治療(但不僅限于)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，僵直性脊椎炎，賴特爾綜合征，纖維性肌痛，炎性腸病諸如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，多發(fā)性硬化，糖尿病，血管球性腎炎，全身性紅斑狼瘡，硬皮病，慢性甲狀腺炎，格雷夫病(Grave，sdisease),溶血性貧血，自身免疫胃炎，自身免疫嗜中性白血球減少癥，血小板減少(癥)，自身免疫慢性活動(dòng)性肝炎，重癥肌無(wú)力，或愛(ài)迪生氏病(Addison，sdisease)。所述免疫的和炎癥性的疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)哮喘，慢性阻塞性肺病，呼吸困難綜合征，急性或慢性胰腺炎，移植物抗宿主病(gmftversus-hostdisease),白塞綜合征，眼部炎癥的健康情況諸如結(jié)膜炎和葡萄膜炎，牛皮癬，接觸性皮炎，特異反應(yīng)性皮炎，肉樣瘤病，痛風(fēng)，局部麻痹(pyresis)，移植排異，變態(tài)反應(yīng)性鼻炎，變應(yīng)性結(jié)膜炎，所述心血管疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)心肌缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合征，充血性心力衰竭，心肌癥，心肌炎，動(dòng)脈粥樣硬化，脈管炎和(心瓣手術(shù)后的)再狹窄。所述破骨疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)骨質(zhì)疏松(癥)，骨關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨疾病(multiplemyeloma-relatedbonedisorder)。所述腫瘤疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)固態(tài)腫瘤諸如皮膚多發(fā)性出血性肉瘤，轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤，和成血的惡性腫瘤諸如急性或慢性的粒細(xì)胞性白血病和多發(fā)性骨髓瘤。13所述神經(jīng)變性疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)帕金森氏癥，阿爾茨海默氏病，由外傷性損傷或引起的神經(jīng)變性疾病，或亨廷頓氏癥。所述病毒性疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)急性肝炎感染(包括甲肝，乙肝和丙肝)，艾滋病毒感染，愛(ài)潑斯坦一巴爾二氐(Epstein-Barr)感染，巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎，非典型肺炎或禽流感A型感染。所述傳染性疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)敗血病，敗血病性休克，內(nèi)毒素休克，革蘭氏陰性敗血病，中毒性休克綜合征，志賀菌病，或腦性瘧疾。所述血管生成相關(guān)疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)血管瘤，眼新生血管，黃斑部變性或糖尿病視網(wǎng)膜病。所述疼痛相關(guān)的疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)神經(jīng)病理性疼痛(諸如糖尿病神經(jīng)病變，皰疹后(post-herpetic)或三叉神經(jīng)痛)，癌癥相關(guān)的疼痛，慢性疼痛(諸如下背疼痛癥(lowerbackpainsyndrome))，禾B炎癥痛。所述其他不同種類的疾病可以被預(yù)防或治療(但不僅限于)脊髓發(fā)育不良綜合征，惡病質(zhì)，子宮內(nèi)膜異位，急性皮膚損傷諸如曬傷，和創(chuàng)傷愈合。鑒于由于生理學(xué)的的影響，所述影響被p38絲裂原活化蛋白抑制所調(diào)解，幾種化合物最近已經(jīng)被公開(kāi)用于治療或預(yù)防類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，心肌缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠狀動(dòng)脈竊血綜合征，慢性阻塞性肺病，克羅恩氏病，腸道易激綜合癥，成人呼吸窘迫綜合征，骨質(zhì)疏松(癥)，神經(jīng)退行性疾病諸如阿爾茨海默氏病，類風(fēng)濕性脊椎炎，牛皮癬，動(dòng)脈粥樣硬化，骨關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性骨髓瘤。見(jiàn)例如WO99/01449，WO00/63204，WO01/01986，WO01/29042，WO02/046184，WO02/058695，WO02/072576，WO02/072579，WO03/008413，WO03/033502，WO03/087087，WO03/097062，WO03/103590，WO2004/010995，WO2004/014900，WO2004/020438，WO2004/020440，WO2005/018624，WO2005/032551，WO2005/073219。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些3-([l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物是新穎的有效的p38絲裂原活化蛋白抑制劑，且能因此被用在這些疾病的治療或預(yù)防上。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供一種方法用于制備所述化合物；包含有效量的所述化合物的藥物組分；在制造藥物中化合物的應(yīng)用，所述藥物用于治療病理學(xué)的健康情況或疾病，所述病理學(xué)的健康情況或疾病容易通過(guò)p38絲裂原活化蛋白的抑制來(lái)改善的；和治療病理學(xué)的健康情況或疾病的方法，所述病理學(xué)的健康情況或疾病容易容易通過(guò)p38絲裂原活化蛋白的抑制來(lái)改善，所述方法包含將本發(fā)明的化合物給予治療需要的主體。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明涉及新的分子式(I)的3-([l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(I)其中W選自由CM垸基基團(tuán)，C3.7環(huán)垸基和-(CH2)G."-C3-7環(huán)烷基組成的組中;R2選自由氫原子和鹵族原子組成的組中；R3選自由甲基基團(tuán)和鹵族原子組成的組中；L是選自由直連鍵，-(CRaRb)(1-2)-，-CO-，-S-，-O-，-(CRaRb)(0—d-NH-CO-，-CO-NH-(CRaRb)((M)-，-(CRaRbVD-NH-SOr，-(CRaRb)((M)-N(R5)-和->1(115)--(01￡11113)(0.1)-組成的組中；其中，Ra，Rb和115獨(dú)立地選自由氫原子和CL4垸基基團(tuán)組成的組中；W是選自由氫原子，羥基，CL4垸氧基基團(tuán)，任意地被氟原子所取代的CV4烷基基團(tuán)，任意地被氟原子或CM垸基基團(tuán)所取代的C3-6環(huán)垸基，任意地被鹵族原子或被選自CM烷基，三氟甲基和二氟甲基的基團(tuán)所取代的C^4芳基基團(tuán)，或5-14元環(huán)的雜芳基基團(tuán)，或3-7元環(huán)的雜芳基基團(tuán)組成的組中；所述5-14元環(huán)的雜芳基基團(tuán)包含至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子，所述所述5-14元環(huán)的雜芳基的雜芳基基團(tuán)任意地被鹵族原子或選自CM烷基，三氟甲基和二氟甲基的基團(tuán)所取代；所述3-7元環(huán)的雜芳基基團(tuán)包含至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子，所述所述3-7元環(huán)的雜芳基的雜芳基基團(tuán)任意地被CM烷基基團(tuán)所取代；V和ys獨(dú)立地選自由氫原子，氟和氯原子組成的組中；和藥物可接受鹽和其中的氮氧化物。如這里所用的術(shù)語(yǔ)CM烷基包括任意地取代的，線性的或支鏈的烴自由基，所述烴自由基具有l(wèi)-4個(gè)碳原子。在垸基基團(tuán)上較佳的取代基是鹵族原子和羥基基團(tuán)。例子包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基自由基。如這里所用的術(shù)語(yǔ)CM垸氧基包括任意地取代的，線性的或支鏈的烴自由基，所述烴自由基具有l(wèi)-4個(gè)碳原子。例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基自由基。如這里所用的，術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基包括飽和的碳環(huán)的自由基和，除非另有說(shuō)明，碳環(huán)的自由基通常具有3-7個(gè)碳原子，較佳地3-5個(gè)碳原子，且更佳地3-4個(gè)碳原子。例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。當(dāng)環(huán)烷基自由基攜帶2個(gè)或更多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以是相同或不同的。較佳地，在環(huán)烷基基團(tuán)上的取代基是鹵族原子和甲基基團(tuán)。如這里所用的，術(shù)語(yǔ)芳基自由基通常包括CVd4單環(huán)的或多環(huán)的自由基諸如苯基或萘基，蒽基或菲基。苯基是較佳的。當(dāng)芳基自由基攜帶2個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以是相同或不同的。如這里所用的，術(shù)語(yǔ)雜芳基自由基通常包括5-14元環(huán)系統(tǒng)，所述5-14元環(huán)系統(tǒng)包含至少一種雜芳族環(huán)且包含至少一種選自O(shè)，S和N的雜原子。雜芳基自由基可以是單環(huán)或雙環(huán)或多稠環(huán)，其中，至少一種環(huán)包含一雜原子。較佳地，一雜芳基自由基是5-6元單環(huán)。例子包括吡啶基(pyridyl)，吡嗪基，嘧啶堿基，噠嗪基，呋喃基，噁二唑基(oxadiazolyl)，噁唑基，咪唑基，噻唑基，噻重氮基(thiadiazolyl)，噻嗯基，吡咯基(pyrrolyl)，吡啶基(pyridinyl)，苯并噻唑基，巧|哚基，H引唑基，嘌呤基(purinyl)，喹啉基，異喹啉基，酞嗪基，萘啶基(naphthyridinyl)，喹喔啉基，間二氮雜萘基，喹啉基(quinolizinyl)，噌啉基(cinnolinyl)，三唑基，中氮茚(indolizinyl)，二氫吲哚基，異二氫氮茚基，異氮(雜)茚基，咪唑烷基，蝶啶基(pteridinyl)和吡唑基自由基。吡啶基，噻嗯基，呋喃基(fbranyl)，噠嗪基，嘧啶堿基和喹啉基自由基是較佳的。當(dāng)雜芳基自由基攜帶2個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以是相同或不同的。如這里所用的，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基通常包括飽和或不飽和，非芳香烴，C3-C7碳環(huán)，諸如5，6或7元自由基，在其中一個(gè)或多個(gè)，例如l，2，或3個(gè)碳原子，較佳地1或2個(gè)碳原子被一選自N，O和S的雜原子所替換。飽和的雜環(huán)基自由基是較佳的。雜環(huán)自由基可以是單環(huán)或二或更多稠環(huán)，其中，至少一個(gè)環(huán)包含一雜原子。當(dāng)一雜環(huán)基自由基攜帶2個(gè)或多個(gè)取代基時(shí)，取代基可以是相同或不同的。雜環(huán)自由基的例子包括哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基(thiomorphoinyl)，卩比咯基(pyrrolyl)，吡唑啉基，吡唑啉基(pirazolidinyl)，奎寧環(huán)基，三唑基，吡唑基，四唑基，苯并二氫吡喃基(cromanyl)，異苯并二氫吡喃基(isocromanyl)，咪唑垸基，咪唑基，環(huán)氧乙基(oxiranyl),氮丙啶基(azaridinyl)，4,5-二氫-噁唑基和3-阿扎(aza)-四氫呋喃(tetrahydrofbranyl)。一雜環(huán)基自由基攜帶2個(gè)或多個(gè)取代基處，取代基可以是相同或不同的。如這里所用的，術(shù)語(yǔ)鹵族原子包括氯，氟，溴或碘原子通常地氟，氯或溴原子，最佳地，氯或氟原子。術(shù)語(yǔ)暈(halo)當(dāng)被用作一前綴的時(shí)候具有相同的意思。如這里所用的，術(shù)語(yǔ)藥物可接受鹽包括帶有藥物可接受的酸或堿。藥物可接受酸既包括無(wú)機(jī)酸，例如鹽酸，硫酸，磷酸，焦磷酸，氫溴酸，氫碘酸和硝酸，也包括有機(jī)酸，例如檸檬酸，富馬酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，扁桃酸，抗壞血酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苯甲酸，乙酸，甲烷磺酸，乙垸磺酸(ethanesulphonic)，苯磺酸或?qū)妆交撬?。藥物可接受的堿包括堿金屬(例如鈉或鉀)和堿土金屬(例如鈣或鎂)氫氧化物或有機(jī)堿，例如烷基胺，芳烷基胺和雜環(huán)胺。根據(jù)本發(fā)明其他較佳的鹽是季銨化合物，其中陰離子(X-)的量與N原子的負(fù)電荷是相聯(lián)系的。X-可以是不同礦物酸的陰離子諸如，例如氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，或有機(jī)酸的陰離子諸如，例如，醋酸鹽，馬來(lái)酸鹽，延胡索酸鹽，檸檬酸鹽，草酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，扁桃酸鹽，三氟醋酸鹽，甲垸磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽。X-較佳地是一選自氯化物，溴化物，碘化物，硫酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，馬來(lái)酸，草酸鹽，琥珀酸鹽或三氟醋酸鹽的陰離子。X-更佳地是氯化物，溴化物，三氟醋酸鹽或甲烷磺酸鹽。如這里所用的，術(shù)語(yǔ)氮氧化物是形成于叔堿胺(tertiarybasicamines)或亞胺存在于分子中的，用一方便的氧化劑。在本發(fā)明的一實(shí)施例中，-L-R4表示飽和的含氮的3-7元雜環(huán)，所述環(huán)通過(guò)一氮原子連接到三唑的碳原子，所述3-7元雜環(huán)包含1或2個(gè)氮原子和0或1個(gè)氧原子，且所述3-7元雜環(huán)是任意地被d4烷基基團(tuán)所取代的。-L-R4更佳地表示5或6元雜環(huán)，例如3-嗎啉-4-基或吡咯烷基。通常，當(dāng)L是一直連鍵，且W是一雜環(huán)，所述雜環(huán)較佳地是飽和的含氮的3-7元雜環(huán)，所述3-7元雜環(huán)通過(guò)一氮原子連接到三唑環(huán)的碳原子，所述3-7元雜環(huán)包含1或2個(gè)氮原子和0或1個(gè)氧原子，且是任意地被d.4烷基基團(tuán)所取代的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，W選自由CM烷基基團(tuán)，C^環(huán)烷基和-(<:&)(1.3)-(:3.7環(huán)垸基組成的組中，W選自由氫原子和鹵族原子組成的組中，W選自由甲基基團(tuán)和鹵族原子組成的組中，L選自由-(CH2)(。.2)-，-S-，-O-，和-nrs-(CH2)(m-組成的組中；其中，rs選自由氫原子和cm烷基基團(tuán)組成的組中，W是選自由氫原子，任意地被氟原子所取代的d-4垸基基團(tuán)，任意地被氟原子或CV4垸基基團(tuán)所取代的(33.6環(huán)烷基，任意地被鹵族原子或被選自Cm綜基，三氟甲基和二氟甲基的基團(tuán)所取代的<:5.14芳基基團(tuán)，或5-14元環(huán)的雜芳基基團(tuán)組成的組中，所述5-14元環(huán)的雜芳基基團(tuán)包含至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子，所述5-14元環(huán)的雜芳基的雜芳基基團(tuán)任意地被鹵族原子或選自Cw垸基，三氟甲基和二氟甲基的基團(tuán)所取代；或-L-R4表示飽和的含氮的3-7元雜環(huán)的環(huán)，所述環(huán)通過(guò)一氮原子連接到三唑的碳原子，所述3-7元雜環(huán)的環(huán)包含1或2個(gè)氮原子和0或1個(gè)氧原子，且所述3-7元雜環(huán)的環(huán)是任意地被cm垸基基團(tuán)所取代的；和Y1和Y^蟲(chóng)立地選自由氫原子，氟和氯原子組成的組中。通常，Rl選自由c3—6環(huán)烷基和-(CH2)d.3)-C3.6環(huán)烷基組成的組中。較佳地，W表示C3.4環(huán)烷基。更佳地，R'表示環(huán)丙基基團(tuán)。通常，f表示一氫原子或一氟原子。通常，w是一甲基基團(tuán)。在本發(fā)明的一較佳的實(shí)施例中，L是直連鍵，且W是選自由d.4烷基基團(tuán)，任意地被甲基基團(tuán)所取代的(:3.6環(huán)烷基和任意地被鹵族原子所取代的C5-6芳基基團(tuán)組成的組中。較佳地，F(xiàn)^是選自由支鏈C3.4烷基基團(tuán)和任意地被氯原子或氟原子所取代的苯基基團(tuán)組成的組中。為避免產(chǎn)生疑問(wèn)，L部分的定向是如此以至于L部分描述(depicted)的左手邊被附著于三唑環(huán)，且L部分描述(depicted)的右手邊被附著于R4。通常，當(dāng)114是氫時(shí)，L是不同于-CO-，-NHCO-或-(CRJlb)((M)-NH-S02-。較佳地，當(dāng)114是氫時(shí)，L是-CONH-或-(CRaRb)((M)-N(R5)-。通常，Y1和Y2獨(dú)立地選自由氫原子和氟原子組成的組中。在本發(fā)明的另一個(gè)較佳的實(shí)施例，W表示一環(huán)丙基，f選自由氫原子和氟原子組成的組中，RS表示一甲基基團(tuán)，L是直連鍵，114選自由(^3.4烷基基團(tuán)或任意地被氯或氟原子所取代的苯基基團(tuán)組成的組中，且Y1和Y^蟲(chóng)立地選自由氫原子和氟原子組成的組中。本發(fā)明的值得注意的化合物個(gè)體包括3-(3-叔丁基-[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-異丙基-[1，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基-[l，2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-(l-甲基環(huán)丙基)-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺3-(3-環(huán)丁基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-(2-氯苯基)-[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-(環(huán)丙基甲基氨基)-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(環(huán)丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-氯-N-環(huán)丙基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(2-氟苯基)-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡錠-7-基]-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(2,6-二氟Hl，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(2,6-二氯)-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(2,6-二氯)-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-吡咯烷-4-基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(環(huán)丙基甲基氨基)-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6-氟-[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6-氟-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6,8-二氟-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6,8-二氟-[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(6,8-二氟-3-異丙基[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基-6，8-二氟[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-(2-氯苯基)-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(3-氯吡啶-4-基)-6,8-二氟[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-5-氟-4-N-環(huán)丙基N-環(huán)丙基-3-[6,8-二氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)[1,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-蜀-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-5-(3-異丙基[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺3-(3-環(huán)丁基[l，2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(3-氯吡啶-4-基)[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(3-氯吡啶-4-基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-5-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺3-[3-(l-氨基-l-甲基乙基)[l,2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(l-氨基-l-甲基乙基)[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(l-甲氧基-l-甲基乙基)[l,2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-環(huán)己基[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-[(1S)-l-甲氧基乙基][l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基r4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-5-《3-[(lS)-l-甲氧基乙基][l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基}-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺3-{3-[1-(乙酰氨基)-1-甲基乙基][1,2,4]三唑[4,3-3]吡啶-7_基}-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(吡咯垸-l-基羰基)[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺22N-環(huán)丙基-3-P-[l-(二甲基氨基)-l-甲基乙基][l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-(l-甲基-l-[(甲基砜基)氨基]乙基)[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-5-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(l-氨基-l-甲基乙基)-6，8-二氟[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-[1-(二甲基氨基)-l-甲基乙基]-6,8-二氟[l，2,4]三唑[4，3-a〗吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(1-甲基環(huán)丙基)[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(2,2，2-三氟-l，l-二甲基乙基)[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-嘧啶-5-基[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[3-(三氟甲基)[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-氟-4-甲基-5-(3-嘧啶-5-基[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺7-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}[1,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺突出的令人感興趣的是3-(3-叔丁基-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-異丙基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺3-(3-(2-氯苯基)-[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(2-氟苯基)-[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺233-(3-叔丁基-6-氟-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6-氟-[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6,8-二氟-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6,8-二氟-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(6，8-二氟-3-異丙基[l，2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-(2-氯苯基)-[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-5-(3-異丙基[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，通式(I)的化合物被通過(guò)采用闡明在圖1中的合成圖式來(lái)制備的。分子式(I)的3-([l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物可以通過(guò)本身已經(jīng)知道的方法被轉(zhuǎn)變成藥物可接受鹽和氮氧化物。較佳的鹽是酸附加鹽，可通過(guò)使用有機(jī)或無(wú)機(jī)酸諸如富馬酸，酒石酸，琥珀酸或鹽酸來(lái)處理，從而獲得酸附加鹽。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的化合物可以通過(guò)方法諸如在以下圖式中的那些圖解說(shuō)明來(lái)制備。溶劑，溫度，壓力和其他反應(yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域的不同技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是很容易的。原料是在市場(chǎng)上可以得到的，或?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是很容易制備的。對(duì)于描述在下面的所有圖式和化合物，R1，R2，R3，L，R4，R5，Y1和￥2是如對(duì)于通式(1)的化合物所描述的。根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，通式(I)的化合物是通過(guò)在分子式(III)的7-暈[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶，其中Xi表示碘原子，溴原子或氫原子，和如在圖1中所顯示的環(huán)戊硼烷(環(huán)戊硼烷)衍生物(IIA)，硼酸(IIB)，或芳香(族)碘的衍生物(IIC)之間的偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備的。圖1(ill)通式(i)的化合物可以通過(guò)將一分子式(nA)或(iiB)的化合物與通式(ni)的化合物反應(yīng)來(lái)制備，用典型的鈴木-宮浦(Suzuki-Miyaura)反應(yīng)條件(Miyaura，N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995，95，2457)諸如在溶劑中存在四(三苯基膦)合鈀(O)或[l,r-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(l:l)，所述溶劑是諸如在堿性諸如碳酸鈉或碳酸銫水溶液中存在甲苯或二氧雜環(huán)乙烷。在特例中，其中Y1和ys是氟原子，通式(IA)的化合物，也可以通過(guò)如圖2所示的來(lái)制備。圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(IA)通式(IA)的化合物可以通過(guò)以下反應(yīng)來(lái)獲得將分子式(IIIA)的化合物，其中，X1，L和W如上所定義的，與堿諸如正丁基鋰或雙(三甲硅基)氨基鈉反應(yīng)，且接著與在四氫呋喃中的氯化鋅反應(yīng)來(lái)生成一有機(jī)鋅(organozinc)化合物，所述有機(jī)鋅化合物再與通式(IIC)的化合物反應(yīng)，用典型的根岸(Negishi)反應(yīng)條^牛下(Negishi，E.-l.;Liu，F(xiàn).InMetal-CatalyzedCross-CouplingReactions;1998，Diederich，F(xiàn).;Stang，P丄eds.;Wiley畫(huà)VCHVerlagGmbH:Weinheim，Germany,ppl-47)諸如存在四(三苯基膦)合鈀(0)或[l,l，-雙(二苯基膦)二茂銜二氯化鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(l:l)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)，并使用配位體諸如在四氫呋喃中的4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(XANTPHOS)或l，l'-雙(二苯基-膦基)二茂鐵。通式(IIA)和(IIB)的化合物是通過(guò)采用在圖3中公開(kāi)的通常圖式的步驟來(lái)制備的。圖326O分子式(IIB)的化合物可以通過(guò)，例如，將分子式(IIC')的化合物與正丁基鋰和硼酸三異丙酯在溶劑諸如四氫呋喃中反應(yīng)來(lái)制備，在所述分子式(IIC，)的化合物中，R1，R2，和^是如上文中所定義的且乂2是鹵族原子，特別是碘原子或溴原子。分子式(IIA)的化合物可以通過(guò)，例如，將分子式(IIC')的化合物與雙戊酰二硼，[U，-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(n)絡(luò)合物(PdCl2(ppdf))和乙酸鉀在溶劑諸如二甲基甲酰胺中反應(yīng)來(lái)制備，所述分子式(nc，)的化合物是如上文中所定義的。分子式(nc')的化合物可以容易地從分子式(x)相應(yīng)的酸化合物通過(guò)以下反應(yīng)來(lái)制得通過(guò)用例如亞硫酰氯處理，將酸轉(zhuǎn)變成酸的活性形式例如?；?，并接著將因此形成的活性的酸與分子式R'-NH2(XI)的胺類化合物反應(yīng)，在氨基化合物形成的條件下。在所述分子式(X)的酸化合物中R2，R3和X2是如上文所定義的，在所述分子式R^NH2(XI)的胺類化合物中，R'是如上文所定義的。合適的氨基化合物形成的條件在本領(lǐng)域是所公知的，且包括在有堿諸如三乙胺存在的條件下用分子式(XI)的胺類來(lái)處理分子式(X)的酸性溶液或其活化的形式，在例如二甲基甲酰胺中。通式(X)的化合物是市場(chǎng)上可以得到的或可以通過(guò)通式(XII)的化合物與鹵化劑的直接卣化作用在存在強(qiáng)酸的條件下來(lái)制備的，所述卣化劑諸如N-碘代丁二酰亞胺，所述強(qiáng)酸諸如三氟甲磺酸。在另外一種選擇中，分子式(iiA)的化合物可以通過(guò)，例如，將分子式(xm)的化合物與胺類和相應(yīng)的偶聯(lián)劑在存在堿，諸如二異丙基乙胺存在的條件下反應(yīng)來(lái)制得，所述分子式(xni)的化合物如上文中所定義的，所述偶聯(lián)劑是諸如0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。分子式(xm)的化合物可以從分子式(x)的化合物中制得，采用相似于如上文所描述的用于從分子式(IIC')的化合物中獲得分子式(IIA)的化合物的步驟。通式(m)的化合物被通過(guò)采用闡明在圖4中的合成圖式來(lái)制備的。圖4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>分子式(V)的化合物通過(guò)將分子式(IV)的化合物與在溶劑中肼，在升溫的條件下反應(yīng)來(lái)制得，在所述分子式(iv)的化合物中，Y1和￥2如上文所定義的，Xi表示I，Br或H原子，XS表示F或C1原子)，所述溶劑是諸如乙醇或吡啶。通式(IV)的化合物可以通過(guò)己知的方法諸如那些描述在J.Org.Chem.1993，58，7832-7838中的方法來(lái)制得。在L是直接鍵處的，分子式(VI)的化合物可以通過(guò)將分子式(V)的化合物與羰酸或?；?(R、C02H或R、COCl)通過(guò)酰胺鍵的形成步驟，在堿諸如二異丙基乙胺存在的條件下，或在?；钡那闆r堿諸如三乙胺存在的情況下，來(lái)反應(yīng)制得，所述酰胺鍵的形成步驟采用了用于羰酸的偶聯(lián)劑諸如0-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N，，N，-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。或，在L是O，S或NH處的，分子式(VI)的化合物可以通過(guò)將分子式(V)的化合物與氯甲酸酯(R40-COCl)，氯硫代甲酸酯(chlorothiolformate)(R4-S陽(yáng)COCl)或異氰酸酯(isocianate)(R4-N-(CH2)。--CO)分別地在堿諸如三乙胺或二異丙基乙胺存在的條件下反應(yīng)制得。分子式(ni)的化合物可以通過(guò)將分子式(vi)的化合物與氯化劑諸如POCl3反應(yīng)來(lái)制備，要么簡(jiǎn)潔的要么在惰性溶劑諸如甲苯反應(yīng)來(lái)制備，在高溫或使用光延反應(yīng)(Mitsimobu)類似的條件諸如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯在存，在疊氮化三甲基硅烷(trimethylsilylazide)的條件下，且存在堿諸如三乙胺或二異丙基乙胺在四氫呋喃中的條件下。分子式(in)的化合物可以通過(guò)將分子式(v)的化合物與羰化劑諸如羰基二咪唑或三光氣在惰性溶劑諸如四氫呋喃中反應(yīng)來(lái)制備。分子式(VIII)的化合物可以通過(guò)進(jìn)一步的將分子式(VII)的化合物用氯化劑諸如POCl3處理來(lái)制備，要么簡(jiǎn)潔的要么在惰性溶劑諸如甲苯中制備，在高溫條件下。通式(in)的化合物可以從分子式(vm)的化合物中，通過(guò)r氣l-h(其中l(wèi)是O，S或NRS-(CH2)。。)化合物的共軛堿來(lái)置換氯離去基團(tuán)，在惰性溶劑諸如四氫呋喃在堿存在的條件下來(lái)制備。原料分子式(XII)和(IV)的化合物可以從市場(chǎng)上獲得或通過(guò)用本領(lǐng)域已知的方法容易地制備。生物試驗(yàn)抑制測(cè)試酶活性測(cè)試在96-孔微量滴定板(康寧，產(chǎn)品目錄號(hào)#3686)上進(jìn)行，用一總?cè)萘?0pl的測(cè)試緩沖液，所述緩沖液由50mM羥乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)pH7.5，10mMMgCI2，1.75mMNa3V04組成。多種濃度的測(cè)試化合物或控制載體用0.055pg/ml的人體p38a(alfa)(SAPKa)酶(獲得自鄧迪大學(xué))預(yù)培養(yǎng)(pre-incubated)—小時(shí)。反應(yīng)通過(guò)加入在它們Km值附近的濃度(最終濃度分別是0.62piM和60^M)的生物素化的ATF2基體和ATP來(lái)起始，且在25'C條件下反應(yīng)1小時(shí)。加入檢測(cè)試齊U，抗生蛋白鏈菌素-XL665和抗磷光體殘余物(anti-phosphoresidueantibody)抗體，所述抗體偶聯(lián)到銪隱酸鹽(Europiumcryptate)，造成隱酸鹽和XL665熒光團(tuán)并置，導(dǎo)致熒光能量轉(zhuǎn)移(FRET)。FRET的強(qiáng)度取決于跳動(dòng)的隱酸鹽抗體的數(shù)量，其與基體磷酸化的程度是成比例的。FRET強(qiáng)度用維克托(Victor)2V分光熒光計(jì)來(lái)測(cè)量。通過(guò)非線性回歸(希爾方程)來(lái)分析數(shù)據(jù)，來(lái)產(chǎn)生一劑量-反應(yīng)曲線。計(jì)算的IC5o值是測(cè)試化合物的濃度，其導(dǎo)致在最大的FRET強(qiáng)度中有50%的下降。表l示出了本發(fā)明的一些化合物的活性抑制p38測(cè)試表l<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>含10%FCS，谷氨酰胺(L-Gln)2mM，羥乙基哌嗪乙磺酸緩沖液(Hepesbuffer)10mM，丙酮酸鈉lmM，葡萄糖4.5gr/L，HNaC031.5g/L和巰基乙醇(beta-mercaptoethanol)50fiM)中，連同在期望的測(cè)試濃度的化合物和細(xì)菌脂多糖(LPS)(西格瑪(Sigma)，L2630)在最終濃度為10pg/ml?；衔锉恢匦聭腋≡?00%的濃度為lmM的二甲基亞砜(DMSO)中，且被其中的在媒介中的10X稀釋液滴定。控制包括刺激單獨(dú)的細(xì)胞，和刺激被處理的細(xì)胞，所述被處理的細(xì)胞被用最高濃度的載體(vehicle)(P/。DMSO)化合物處理。在C02的氣氛下，將細(xì)胞在37"C下培養(yǎng)5小時(shí)。在標(biāo)準(zhǔn)人體TNFaELISA(RnD系統(tǒng))中進(jìn)行測(cè)試前，通過(guò)離心分離去除細(xì)胞上層清液，被稀釋5倍。通過(guò)非線性回歸(希爾方程)來(lái)分析數(shù)據(jù)，來(lái)產(chǎn)生一劑量-反應(yīng)曲線。計(jì)算的IC5o值是測(cè)試化合物的濃度，其導(dǎo)致在最大的TNFa產(chǎn)出中有50%的下降。本發(fā)明的化合物是TNFa產(chǎn)出的好的抑制劑。較佳的本發(fā)明的3-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物具有用于抑制低于100pM的TNFa產(chǎn)出的ICso值，較佳地低于10(iM，更佳地低于1iiM，最佳地低于100nM。本發(fā)明的3-([l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物在治療或預(yù)防疾病中是有用的，所述疾病容易通過(guò)p38絲裂原活化蛋白的抑制來(lái)改善。這種疾病是例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，心肌缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠狀動(dòng)脈竊血綜合征，哮喘，慢性阻塞性肺病，克羅恩氏病，腸道易激綜合癥，成人呼吸窘迫綜合征，骨質(zhì)疏松(癥)，阿爾茨海默氏病，類風(fēng)濕性脊椎炎，牛皮癬，動(dòng)脈粥樣硬化，骨關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性骨髓瘤。相應(yīng)地，本發(fā)明的3-([l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物和其中藥物可接受的鹽，和藥物組分，所述藥物組分包含這樣的化合物和/或其中的鹽，可以被用在治療人體疾病的方法中，其包含給予需要這樣的治療的主體一治療有效量的本發(fā)明的3-([l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物或其中的藥物可接受鹽。當(dāng)本發(fā)明的3-([l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物被用于治療諸如哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纖維化或肺氣腫的呼吸道疾病時(shí)，可以有利地是將它們用于與其它活性化合物相結(jié)合，所述其他活性化合物被公知為是在治療呼吸道疾病中是有用的，所述其他活性化合物是諸如(1)M3毒蕈堿性受體的對(duì)抗劑，(2)p2-激動(dòng)劑，(3)PDE4抑制劑，(4)皮質(zhì)類固醇，(5)白細(xì)胞三烯D4對(duì)抗劑，(6)表皮生長(zhǎng)因子受體-激酶(egfr-kinase)的抑制劑，(7)A2B腺苷受體的對(duì)抗劑，(8)NK1受體激動(dòng)劑，(9)CRTh2對(duì)抗劑，(IO)酪氨酸激酶(sykkinase)抑制劑，(11)CCR3對(duì)抗劑和(12)VLA-4對(duì)抗劑。本發(fā)明的也提供了藥物組分，所述藥物組分包含本發(fā)的3-([l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物和其他活性化合物，所述其他活性化合物選自由(1)M3毒蕈堿性受體的對(duì)抗劑，(2)(32-激動(dòng)劑，(3)PDE4抑制劑，(4)皮質(zhì)類固醇，(5)白細(xì)胞三烯D4對(duì)抗劑，(6)表皮生長(zhǎng)因子受體-激酶(egfr-kinase)的抑制劑，(7)A2B腺苷受體的對(duì)抗劑，(8)NK1受體激動(dòng)劑，(9)CRTh2對(duì)抗齊U，(10)酪氨酸激酶(sykkinase)抑制劑，(U)CCR3對(duì)抗劑，(12)VLA-4對(duì)抗劑和(13)病情緩解藥(DMARDs)諸如甲氨蝶呤組成的組中。當(dāng)本發(fā)明的3-([l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物被用于治療諸如哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纖維化或肺氣腫的呼吸道疾病時(shí)，可以有利地是將它們用在與其它活性化合物相結(jié)合，所述其他活性化合物被公知為是在治療呼吸道疾病中是有用的，所述其他活性化合物是諸如(1)M3毒蕈堿性受體的對(duì)抗劑，(2)P2-激動(dòng)齊IJ，(3)PDE4抑制劑，(4)皮質(zhì)類固醇，(5)CysLTl禾口/或CysLT2對(duì)抗劑，(6)表皮生長(zhǎng)因子受體-激酶(egfr-kinase)的抑制劑，(7)A2b對(duì)抗劑，(8)NK1受體激動(dòng)劑，(9)CRTh2對(duì)抗齊U，(10)酪氨酸激酶(sykkinase)抑制劑，(11)CCR3對(duì)抗劑和(12)VLA-4對(duì)抗劑。當(dāng)本發(fā)明的3-([l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物被用于治療自身免疫病時(shí)，所述自身免疫病是諸如牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬關(guān)節(jié)炎，僵直性脊椎炎，賴特爾綜合癥，纖維性肌痛，炎性腸病諸如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病，多發(fā)性硬化，糖尿病，腎小球性腎炎，全身性紅斑狼瘡，硬皮病，慢性甲狀腺炎，格雷夫病(Grave，sdisease),溶血性貧血，自身免疫胃炎，自身免疫嗜中性白血球減少癥，血小板減少(癥)，自身免疫慢性活動(dòng)性肝炎，重癥肌無(wú)力，或愛(ài)迪生氏病(Addison'sdisease),可以有利地是將它們用在與其它活性化合物相結(jié)合，所述其他活性化合物被公知為是在治療自身免疫病中是有用的，諸如PDE4抑制劑，CysLTl禾口/或CysLT2對(duì)抗齊IJ，表皮生長(zhǎng)因子受體-激酶(egfr-kinase)的抑制劑，A2b對(duì)抗劑，NK1受體激動(dòng)齊[J，CCR3對(duì)抗劑，VLA-4對(duì)抗劑和病情緩解藥(DMARDs)?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的M3對(duì)抗劑(抗膽堿能的藥物)的例子是噻托溴銨鹽類，氧托溴銨鹽類，氟托溴銨鹽類，異丙托溴銨鹽類，格隆溴銨鹽類，曲司氯銨鹽類，瑞伐托酯，艾帕托酯，3-[2-羥基-2，2-雙(2-噻嗯基)乙醯氧基]-l-(3-苯氧基丙基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷鹽類，l-(2-苯基乙基)-3-(9H-三環(huán)二苯并吡喃基-9-基羰氧基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷鹽類，2-氧代-1,2，3，4-四氫間二氮雜萘-3-羰酸內(nèi)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]八-3-基酯鹽類(DAU-5884)，3-(4-苯甲基哌嗪-l-基)-l-環(huán)丁基-l-羥基-l-苯基丙垸基-2-酮(NPC-14695)，N-[l-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-l(R)-環(huán)戊基]-2-羥基-2-苯乙酰胺(J-104135),2(R)-環(huán)戊基-2-羥基->1-[1-[4(8)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯乙酰胺(J-106366)，2(R)-環(huán)戊基-2-羥基一N-[l-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯乙酰胺(J-104129)，1-[4-(2-氨乙基)哌啶-l-基]-2(R)-[3,3-二氟環(huán)戊-l(R)-基]-2-羥基-2-苯乙垸-l-酮(Banyu-280634)，N-[N-[2-[N-[l-(環(huán)己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰]乙基]氨基甲酰甲基〗-3,3,3-三苯基丙酰胺(BanyuCPTP)，2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酸4-(3-氮雜雙環(huán)[3丄0]十六-3-基)-2-丁炔酯(蘭伯西364057)，UCB-101333，Merck'sOrM3，7-內(nèi)-(2-羥基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3丄0(2,4)]壬垸鹽類，7-(2,2-二苯基丙酸基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3丄0*2,4*]壬烷鹽類，7-羥基-7，9，9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3丄0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯鹽類，它們的所有都任意地在它們的外消旋酸鹽，它們的對(duì)映體，它們的非對(duì)映體和其中的混合物的形式中，和任意地在它們的藥物相容性酸附加鹽類的形式中。在其中，氯化物鹽類，溴化物鹽類，碘化物鹽類和甲垸磺酸鹽類是較佳的。可以與本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的(32-激動(dòng)劑的例子是阿福特羅(arformoterol)，班布特羅，比托特羅，溴沙特羅，卡布特羅，克侖特羅，多培沙明，非諾特羅，福莫特羅，海索那林，異丁特羅，異他林(isoetharine)，異丙(去甲)腎上腺素，左沙丁胺醇，馬布特羅，美盧君<卩受體激動(dòng)藥>，異丙喘寧(metaprotenerol)，諾洛米勒(nolomirole)，奧西那林，吡布特羅，丙卡特羅，茶丙喘寧，羥芐羥麻黃堿(子宮松弛藥)，利米特羅(rimoterol)，羥甲叔丁腎上腺素，甲氧苯舒喘寧，沙美特羅，斯本內(nèi)特(sibenadet)，索特內(nèi)羅特(sotenerot)，磺丁喘寧(sulfonterol)，間羥叔丁腎上腺素，噻拉米特，妥洛特羅，GSK-597901，米爾瓦喘寧，GSK-678007，GSK-642444,GSK-159802,LAS100977,HOKU-81,KUL-1248,卡莫特羅(carmoterol)，英達(dá)喘寧(indacaterol)和5-[2-(5,6-二乙基二氫化茚-2-基氨基)-l-羥基乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮，4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]氨基}乙基]-2(3印-苯駢噻唑酮(benzothiazolone)，l-(2-氟-4-羥基苯基)_2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，l-[3-(4-甲氧基苯甲基氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并惡嗪(苯并惡嗪)-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并惡嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)—2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并惡嗪-8-蜀-2-[3-(4-正丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨萄乙醇，l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并惡嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2,4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，5-羥基-8-(l-羥基-2-以丙基氨基丁基)-2H-l,4-苯并惡嗪-3-(411)-酮，l-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇和l-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，都任意地在它們的外消旋酸鹽，它們的對(duì)映體，它們的非對(duì)映體和其中的混合物，和任意地在它們的藥物相容性酸附加鹽類的中和在西班牙專利申請(qǐng)?zhí)朠200501229和P200601082中要求保護(hù)的化合物的形式中。當(dāng)(32-激動(dòng)劑在鹽類或衍生物的形式中，尤其較佳的是在選自鈉鹽，磺苯甲酸鹽(sulfobenzoates)，磷酸鹽，異煙堿鹽(isonicotinates)，醋酸鹽，丙酸鹽，磷酸二氫鹽，棕櫚酸鹽，三甲基乙酸鹽，延胡索酸鹽，糠酸鹽，昔萘酸鹽或其中的混合物的形式中。以下的P2-激動(dòng)劑是特別令人感興趣的用于與分子式(I)的化合物相結(jié)合的阿福特羅(arformoterol)，班布特羅，比托特羅，溴沙特羅，卡布特羅，克侖特羅，多培沙明，非諾特羅，福莫特羅，海索那林，異丁特羅，異丙(去甲)腎上腺素，左沙丁胺醇，馬布特羅，美盧君<(3受體激動(dòng)藥>，諾洛米勒(nolomirole)，奧西那林，吡布特羅，丙卡特羅，(R,R)4昌莫特羅，茶丙喘寧，羥芐羥麻黃堿(子宮松弛藥)，利米特羅(rimoterol)，羥甲叔丁腎上腺素，沙美特羅，斯本內(nèi)特(sibenadet)，磺丁喘寧(sulfonterol)，間羥叔丁腎上腺素，妥洛特羅，GSK-597901，米爾瓦喘寧，LAS100977，KUL-1248，卡莫特羅(carmoterol)和英達(dá)喘寧(indacaterol)，它們的所有都任意地在它們的外消旋酸鹽，它們的對(duì)映體，它們的非對(duì)映體和其中的混合物的形式中，和任意地在它們的藥物相容性酸附加鹽類的形式中。然而，最佳的是以下{32-激動(dòng)劑福莫特羅，沙美特羅和GSK-597901，米爾瓦喘寧，LAS100977和英達(dá)喘寧(indacaterol)，任意地在它們的外消旋酸鹽，它們的對(duì)映體，它們的非對(duì)映體和其中的混合物的形式中，和任意地在它們的藥物相容性酸附加鹽類的形式中。然而，更佳的是沙美特羅和福莫特羅?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的PDE4抑制劑的例子是登布茶堿，咯利普蘭，西潘茶堿，阿羅茶堿，非明司特，吡拉米司特，美索普蘭(mesopram)，鹽酸屈他維林，利米司特(lirimilast)，西洛司特，奧格洛司特(oglemilast)，阿普瑞洛司特(apremilast)，6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)三唑_4-基]吡啶-2-羧酸(tetomilast)，(R)-(+)—4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]卩比啶，N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-冚-吲哚-3-yl]-2-氧代乙酰胺(GSK-842470)，9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-羰酰胺，N-[9-甲基-4-氧代小苯基-3,4,6,7-四氫吡咯并[3,2,1-jk][l,4]苯(并)二氮-3(R)-基]卩比啶-4-甲酰胺，3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽，4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)萘-1-基]-l-(2-甲氧基乙基)批啶-2(lH)-酮，2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷l-酮，順式[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己垸-1-醇，ONO-6126(EurRespirJ2003，22(Suppl.45):Abst2557)和在PCT專利申請(qǐng)?zhí)枮閃O03/097613,WO2004/058729Al，WO2005/049581Al，WO2005/123693和WO2005/123692中請(qǐng)求保護(hù)的化合物?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的皮質(zhì)類固醇和糖(腎上腺)皮質(zhì)激素的例子是氫化潑尼松，甲基強(qiáng)的松龍，地塞米松，地塞米松塞普洛特(dexamethasonecipecilate)，萘非可特，地夫可特，鹵潑尼松醋酸酯，布地縮松，倍氯米松二丙酸鹽，氫化可的松，曲安奈德，膚輕松醋酸酯，氟輕松醋酸酯，匹伐氯可托龍(clocortolonepivalate)，甲潑尼龍醋丙酯，氟美松棕櫚酸鹽(dexamethasonepalmitoate)，替潑尼旦，醋丙氫可的松，潑尼卡酯，阿氯米松二丙酸鹽(alclometasonedipropionate)，鹵米松，磺庚甲潑尼龍，莫美他松糠酸酯，雙甲丙酰龍，A-去氫皮質(zhì)醇法內(nèi)塞洛特(prednisolonefarnesylate)，環(huán)索奈德，布替可特丙酸酯(butixocortpropionate),RPR-106541,地潑羅酮丙酸酯(deprodonepropionate),氟替卡松丙酸酯(propionate)，氟地松糠酸酯(fluticasonefuroate)，鹵倍他索丙酸酯，氯替潑諾，倍地米松丁酸鹽丙酸酯(betamethasonebutyratepropionate),氟尼縮松，強(qiáng)的松，地塞美松磷酸鈉，氟羥氫化潑尼松，倍他米松17-戊酸酯，倍他米松，倍他米松二丙酸酯，醋酸氫化可的松，氫化可的松琥珀酸鈉，氫化潑尼松磷酸鈉和皮質(zhì)醇丁酉旨(hydrocortisoneprobutate)?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的CysLTI和/或CysLT2對(duì)抗劑的例子是托魯司特，異丁司特，泊比司特，普侖司特水合物，扎魯司特，利托司特，維魯司特，硫魯司特，替培魯司特(tipelukast)，西那司特，伊拉司特鈉(iralukastsodium),馬司魯卡司特(masilukast)，馬司魯卡司鈉(montelukastsodium),5-[3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基]丙基]-lH-四唑，(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(lH-四唑-5-基)-4H-苯并吡喃-4-酮鈉鹽，2-[N-[4-(4-氯苯基亞磺?；被?丁基]-N-[3-(4-異丙基硫氮雜茂-2-基甲氧基)苯甲萄氨磺?；鵠苯甲酸，(3R，4R)-3-[6-(5-氟苯噻唑(氟苯并噻唑)-2-基甲氧基)-4-羥基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基]苯甲酸，2-[2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧甲基苯基]醋酸鹽酸鹽，5-[2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苯甲基]-lH-四唑，(E)-2，2-二乙基-3，-[2-[2-(4-異丙基)噻唑基]乙烯基]琥珀酰苯胺酸；4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基磺?；鵠苯基]-4-氧代丁酸，[[5-[[3-(4-乙?；?3-羥基-2-丙基苯氧基)丙基]硫代]-l,3,4-噻二唑-2-基]硫代]醋酸，9-[(4-乙?；?3-羥基-2-n-丙基苯氧基)甲基]-3-(lH-四唑-5-基)-4H-吡啶并[l,2-a]嘧啶-4-酮，5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N,N-二甲基氨基甲酰)-4，6-二噻唑辛酸鈉鹽；3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基磺?；鵠甲基磺?；鵠丙酸鈉鹽，6-(2-環(huán)己基乙基)-[l,3,4]硫雜二唑[3,2-a]-l,2，3-三唑(三唑)[4,5-d]嘧啶-9(lH)-酮，(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯基磺?；?氨基甲酰]苯甲基]-l-甲基-N-(4,4，4-三氟-2-甲基丁基)n引哚—5-甲酰胺，MCC-847(來(lái)自于阿斯特拉捷利康)，(+)-4(S)-(4-羧基苯基硫代)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸和在PCT專利申請(qǐng)?zhí)朩O2004/043966A1中請(qǐng)求保護(hù)的化合物。可以與本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的酪氨酸激酶(sykkinase)抑制劑的例子是帕里菲明(palifermin)，西妥昔單抗，吉非替尼，瑞普菲明(repifermin)，鹽酸厄洛替尼，察內(nèi)替尼布二氫氯化物(canertinibdihydrochloride)，lapatinib，禾卩N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2(E)-丁烯酰胺?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的A2b腺苷受體的對(duì)抗劑的例子是來(lái)自于CV治療(CVTherapeutics)的CVT-6883,4-(l-丁基黃嘌呤-8-基)苯甲酸，8-[l-[3-(4-氯苯基)-l,2，4-惡二唑-5-基甲基]-lH-吡唑-4-基]-1,3-二丙基黃嘌呤，N-(1,3-苯二惡茂垸(benzodioxol)-5-基)-2-[5-(l，3-二丙基二惡茂垸-8-基)-l-甲基-lH-吡唑-3-基氧]乙酰胺，8-[4-[5-(2-甲氧基苯基)-1，2,4-惡二唑-3-基甲氧基]苯基]-1,3-二丙基黃嘌呤，3-[5-(2-甲基-lH-咪唑-1-基)-2-(對(duì)二氮雜苯-2-基氨基)硫氮雜茂-4-基]苯基氰，4-(2，6-二氧代-l-丙基-2，3,6,7-四氫-lH-嘌呤-8-基)苯磺酸，l-[2-[8-(3-氟苯基)-9-甲基-9H-腺嘌呤-2-基]乙炔基]環(huán)戊醇鹽酸鹽，N-(2-乙?；交?-2-[4-(1，3-二丙基黃嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺，N-(4-乙?；交?-2-[4-(l,3-二丙基黃嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺，N-(4-氰基苯基)-2-[4-(l，3-二丙基黃嘌呤-8-基)苯氧基]乙酰胺，4-(3,4.-二氯苯基)—5-(4-吡啶基)噻唑-2_胺或在國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朩O20O5/040155Al，WO2005/100353Al，WO2007/039297andWO2007/017096Al中請(qǐng)求保護(hù)的化合物?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的NK1受體激動(dòng)劑的例子是苯磺諾匹坦銨，達(dá)匹坦，蘭匹坦(lanepitant)，沃夫匹坦鹽酸鹽(vofopitanthydrochloride),阿瑞匹坦，依組洛匹坦，N-[3-(2-戊基苯基)丙酰]-蘇氨酰->1-甲基-2,3-脫氫酪氨酸基(361^&(^1^^)-亮氨酰-0-苯基丙氨酰-異(allo)-蘇氨酰-天冬酰胺?；?絲氨酸C-1.7-0-3.1內(nèi)酯，l-甲基吲哚-3-基羰基-[4(R)-羥基]-L-脯氨酰-[3-(2-萘基)]-L-丙氨酸N-苯甲基-N-甲基酰胺，(+)-(2S,3S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯甲基氨基]-2-苯基哌啶，(2R,4S)-N-[l-[3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰]-2-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]喹啉-4-羰酰胺，3-[2(R)-[l(RH3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-5-氧代-4,5-二氫-lH-l，2,4-三唑-l-次膦酸雙(N-甲基-D-葡糖胺)鹽類；[3-[2(R)-[l(R)-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-嗎啉基甲基]-2,5-二氫-5-氧代-lH-l,2,4-三唑-l-基]膦酸l-脫氧的-l-(甲基氨基)-D-葡萄糖醇(l:2)鹽，1，-[2-[2(R)-(3,4-二氯苯基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰)嗎啉-2-基]乙基]螺旋(spiro)[苯并[c]噻吩-1(3H)-4，-哌啶]2(S)-氧化物鹽酸鹽和在EurRespirJ2003，22(Suppl.45):AbstP2664中所描述的4七合物CS-003?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的CRTh2對(duì)抗劑的例子是2-[5-氟-2-甲基-l-[4-(甲基磺?；?苯基磺?；鵠-lH-吲哚-3-基]醋酸，雷馬曲班(Ramatroban)，[(3R)-4-(4-氯苯甲基)-7-氟-5-(甲基磺?；?-l,2,3,4四氫環(huán)五[b]吲哚-3-基]醋酸和(lR,2R,3S，5S)-7-[2-(5-羥基苯并噻吩-3-基羧酰氨基)-6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚-3-基]-5(Z)-庚烯酸?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的酪氨酸激酶(Sykkinase)抑制劑的例子是白皮杉醇，2-(2-氨基乙基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-羰酰胺，R-091(來(lái)自于Rigel)，R-l12(來(lái)自于Rigel)，R-343(來(lái)自于Rigel)，R-788(來(lái)自于Rigel)，6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶陽(yáng)4-基氨基]-2，2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l，4]嗪-3-酮苯磺酸酯，I-(2,4,6-三羥基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙垸-l-酮，N-[4-[6-(環(huán)丁基氨基)-附-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺，2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[l,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二氫氯化物和AVE-0950(來(lái)自于賽諾菲安萬(wàn)特)。可以與本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的CCR3對(duì)抗劑的例子是4-[3-[4-(3,4-二氯苯甲基)嗎啉-2(S)-基甲基]脲基甲基]苯甲酰胺，N-[l(R)-[4-(3，4-二氯苯甲基)哌啶-l-基甲基]-2-甲基丙基]-N，-(3,4，5-三甲氧基苯基)脲，N-[l(S)-[4-(4-氯苯甲基)哌啶-1-基甲基]-2-羥基丙基]-N，-(3，4,5-三甲氧基苯基)脲，3-[3-(3-乙?；交?脲萄-2-[4-(4-氟苯甲基)哌啶-l-基甲萄-N-甲基苯甲酰胺，4-(3，4-二氯苯甲基)-l-甲基-l-[3-甲基-2(R)-[3-(3,4,5-三甲氧基苯基)脲基]丁基]氯化哌啶，N-[2-[4(R)-(3,4-二氯苯甲基)吡咯烷-2(S)-基]乙基]-2-[5-(3,4-二甲氧基苯基]嘧啶-2-基磺?；鵠乙酰胺，CRIC-3(來(lái)自于IPF制藥(IPFPharmaceuticals)),2(R)-[l-[l-(2,4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻嗯基)口比咯烷-3(S)-基甲基]哌啶-4-基甲基]戊酸，8-[1-(2,4-二氯苯甲基)-4(SH3-噻嗯基)吡咯烷-3(S)-基甲基]-3,3-二丙基-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2(S)-羰酸，II-[l-(2，4-二氯苯甲基)-4(S)-(3-噻嗯基)吡咯烷-3(8)-基甲基]-3，14-二氧雜-11-氮雜雙螺(azadispiro)[5丄5.2]十五垸-15(S)-羰酸，W-56750(來(lái)自于三菱醫(yī)藥(MitsubishiPharma))，N-[l(S)-[3內(nèi)-(4-氯苯甲基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]八-8-基甲基]-2(S)-羥基丙基]-N，-(3,4，5-三甲氧基苯基)脲，N-(3-乙?；交?-NL[(lR,2S)-2-[3(S)-(4-氟苯甲基)哌啶-l-基甲基]環(huán)己基]脲苯磺酸酉旨，反式-1-(環(huán)庚基甲基)-4-(2,7-二氯-附-卩占噸-9-基甲酰胺)-1-甲基基啶鎗碘化物，GW-782415(來(lái)自于葛蘭素史克)，GW-824575(來(lái)自于葛蘭素史克)，N-[^-(3,4-二氯苯甲基)-l，4，-二哌啶-3-基甲基]喹啉-6-甲酰胺，N-[l-(6-氟萘-2-基甲基)吡咯烷-3(R)-基]-2-[l-(3-羥基-5-甲基吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基亞基]乙酰胺延胡索酸鹽和DIN-106935(來(lái)自于百時(shí)美施貴寶)?？梢耘c本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的VLA-4對(duì)抗劑的例子是N-[^[H^甲基苯萄脲蜀苯基乙酰蜀-L-白胺醯基-L-天冬氨酰基-L-異戊氨酰-L-脯氨酸，3(S)-[2(S)-[4,4-二甲基-3-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基〗苯甲基]-2,5-二氧咪唑啉-l-yl]-4-甲基戊醇基氨基]-3-苯基丙酸，2(S)-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-3-(2',6'-二甲氧基二苯基-4-基)丙酸，RBx-4638(來(lái)自于蘭伯西)，R-411(來(lái)自于羅氏公司(Roche))，RBx-7796(來(lái)自于蘭伯西)，SB-683699(來(lái)自于葛蘭素史克)，DW-908e(來(lái)自于日本第一制藥(日本第一制藥(DaiichiPharmaceutical))，RO-0270608(來(lái)自于羅氏公司(羅氏公司(Roche》，AJM-300(來(lái)自于味之素(味之素(Ajinomoto))，PS-460644(來(lái)自于藥典(Pharmacopeia))和在PCT專利申請(qǐng)?zhí)枮閃O02/057242A2禾卩WO2004/099126Al中請(qǐng)求保護(hù)的化合物。可以與本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑結(jié)合的適合的病情緩解藥(DMARDs)的例子是金諾芬，硝基咪唑硫嘌呤，布西拉明，環(huán)孢霉素，阿達(dá)帕林(iguratimod)，來(lái)氟米特，氨甲蝶呤，噴司他丁，理瑪查布(rimacalib)鹽酸鹽，氯馬扎利，水楊酸偶氮磺胺噠嗪，柳代磺胺吡啶，特立氟胺，(E)-5-(3,5-二-叔丁基-4-羥基苯甲基基亞基)-2-乙基異噻唑烷1,1-二氧化合物，順式-2-(4-氯苯基)-4，5-二苯基-4，5-二氫-lH-咪唑鹽酸鹽，2-[8-[2-[6-(甲基氨基)卩比啶-2-基乙氧基]-3-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)-2,3,4，5-四氫-lH-2-苯駢吖庚因(benzazepin)-4-(S)-基]醋酸，4-乙酰氧基-2-(4-甲基苯基)苯并噻唑，3-[4-甲基-3-[N-甲基-N-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-l-基]-3-氧代丙腈(CP-690550)，3-硫唑嘌呤腺苷(Deazaadenosine)，6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯41基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3，4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][l,4]嗪-3-酮苯磺酸酯(R-406),AD-452來(lái)自于桑嗇(Sosei)，AD-827來(lái)自于阿拉凱斯(Arakis)，BB-2983來(lái)自于英國(guó)生物技術(shù)(BritishBiotech)，SC-12267來(lái)自于4SC，CPH-82來(lái)自于康非漢姆(Conpharm)，R-1295來(lái)自于羅氏公司(Roche)，R-1503來(lái)自于羅氏公司(Roche)和N2-[3-[l(S)-(2-氟二苯基-4-基)乙基]異惡唑-5-基]嗎啉-4-甲脒鹽酸鹽(SMP-114)。本發(fā)明的組合物可以被用于治療疾病，所述疾病容易通過(guò)p38絲裂原活化蛋白的抑制來(lái)改善。因此，本申請(qǐng)包括治療這些疾病的方法，也包括將本發(fā)明的組合物用在藥物的生產(chǎn)中，所述藥物被用于這些疾病的治療中，特別的用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。本發(fā)明也提供了藥物組分，所述藥物組分包含，如一活性成分，至少一分子式(I)的3-([l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺衍生物或相結(jié)合于藥物可接受賦形劑諸如一載體或稀釋液的其中藥物可接受鹽?；钚猿煞挚梢园?.001%-99%的重量，較佳地0.01%-90%組分的重量，依賴于形成的性質(zhì)和在應(yīng)用前是否被進(jìn)一步加入了稀釋液。較佳地，組分由在適合用于口腔，局部，吸入，鼻腔，直腸的，經(jīng)過(guò)皮膚的或注射給予中的形式所組成。用于口腔給予的組分可以在糖漿，藥片，膠囊，錠劑，控制釋放的制備，快速溶解的制備，等等的形式中。用于局部給予的組分可以在乳膏(cream)，藥膏，乳液(lotion)，鼻噴霧劑或鼻用氣化噴霧劑等等)的形式中。用于注射給予的組分可以在皮下的組分，真皮內(nèi)的組分，肌肉的組分或靜脈內(nèi)的組分的形式中。用于吸入給予的組分可以在千粉，溶液，分散體等等的形式中。在組合物中的活性化合物，即本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑，和其他的可以任選的活性化合物，可以被一同給予在相同的藥物組分或不同的藥物組分中，目的在于分離，同步，共存或通過(guò)相同或不同的途徑來(lái)連續(xù)的給予。本發(fā)明的一種執(zhí)行由一套部件組成，所述部件包含本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑，連同用于同步，共存，分離或連續(xù)使用在于其他活性成分相結(jié)合的器械，所述其他活性化合物被用于呼吸道疾病的治療是有用的，所述疾病響應(yīng)于P38絲裂原活化蛋白的抑制。本發(fā)明的另一種執(zhí)行由一套組件組成，所述組件包含分子式(I)的本發(fā)明的p38絲裂原活化蛋白抑制劑，和其他用于呼吸道疾病治療的活性化合物，用于同步，共存，分離或連續(xù)使用在呼吸道疾病的治療中，所述呼吸道疾病是響應(yīng)于p38絲裂原活化蛋白抑制的。所述藥物可接受賦形劑與活性化合物或者這種化合物的鹽混合，來(lái)形成一本發(fā)明的組分是自身已知的實(shí)際的賦形劑，所述賦形劑使用尤其取決于預(yù)期的組分給予的方法。稀釋液被用在組分的制備中，包括那些液體和固體稀釋液，所述稀釋液與活性成分連同著色劑或增香劑(若期望的話)相容。藥片或膠囊可以方便地包含在l-500mg之間的活性成分或等量的其中的鹽。適用于口腔使用的液體組分可以在溶液或懸浮液的形式中。溶液可以是可溶鹽或活性化合物的其他衍生物的水溶液，相結(jié)合于例如，蔗糖來(lái)形成一糖漿。懸浮液可以包含一本發(fā)明的不能溶解的活性化合物或其中藥物可接受鹽，連同懸浮劑或增香劑，于水相結(jié)合。適用于非腸道注射的組分可以從可溶性鹽中制得，所述可溶性鹽可以或不可以是凍干的，且其可以被溶解于無(wú)熱原的含水的媒介或其他恰當(dāng)?shù)淖⑷肓黧w。用于通過(guò)吸入藥劑來(lái)局部傳遞到肺部的干粉組分可以，例如，是呈現(xiàn)在膠囊和藥筒中，例如明膠或例如分層的鋁箔的發(fā)皰藥，用于用在吸入氣或吹入器中。劑型的包裝可以適合于單位劑型或多劑型傳遞。在多劑型傳遞的情況下，劑型可以預(yù)先測(cè)量的或在使用中測(cè)量。干粉吸入器因此被分為以下三組(a)單劑量，(b)多單位劑量和(c)多劑量裝置。用于單劑量的第一型，單劑量已經(jīng)被制造商稱重到了小的容器中，所述小的容器主要是硬明膠膠囊。將膠囊從分離盒子或容器中拿出來(lái)，并將其插入到一吸入氣的容器區(qū)域。接下來(lái)，膠囊不得不被操作或用來(lái)針或切刀來(lái)穿孔，為了容許吸入氣流的部分來(lái)通過(guò)用于粉末傳輸?shù)哪z囊，或來(lái)丟棄來(lái)自于膠囊的粉末，通過(guò)這些穿孔，憑借吸入過(guò)程的離心力。吸入后，空的膠囊不得不被從吸入器中再一次的移除。大部分的，吸入器的拆卸是必要的對(duì)于插入和去除膠囊，其對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō)可難是一種困難并且艱難的操作。關(guān)于使用硬明膠膠囊的其他缺點(diǎn)對(duì)于吸入藥劑粉末來(lái)說(shuō)是(a)低防護(hù)對(duì)于濕氣從環(huán)境空氣中；(b)在膠囊已經(jīng)先被暴露在極度相對(duì)濕度之后，打開(kāi)或穿孔帶來(lái)的問(wèn)題，其造成分裂或雙聯(lián)(indenture)，和(c)膠囊脆片可能被吸入。而且，對(duì)于一定數(shù)量的膠囊吸入器，不完全的排出已經(jīng)被報(bào)道了。一些膠囊吸入器具有一藥盒，從其中單個(gè)的膠囊被轉(zhuǎn)移到收集器，在其中發(fā)生穿孔和排空，如描述在WO92/03175中的。其他膠囊吸入器具有旋轉(zhuǎn)藥盒，帶有膠囊室，其可以被成直線的帶來(lái)空氣導(dǎo)管用于劑量放出(例如WO91/02558和GB2242134)。它們包含多單位劑量吸入器的類型，連同起皰劑吸入器，其具有有限量單位劑量，供給在盤(pán)或者長(zhǎng)條上。起皰劑吸入器提供了較佳的藥物的濕度保護(hù)比起膠囊吸入器。接近粉末是通過(guò)穿孔蓋子以及起皰劑箔獲得的，或通過(guò)剝?nèi)ドw子箔獲得的。當(dāng)起皰劑長(zhǎng)條是用來(lái)替代盤(pán)時(shí)，劑量的數(shù)量可以是增加的，但是不便于患者來(lái)替換空的長(zhǎng)條。因此，這種裝置經(jīng)常被用完后丟棄連同合成一體的劑量系統(tǒng)，包括用于運(yùn)送長(zhǎng)條和打開(kāi)起皰劑容器的技術(shù)。多劑量吸入器不含有先測(cè)量(先測(cè)量)量的粉末劑型。它們由相對(duì)大的容器和劑量測(cè)量原理組成，其不得不通過(guò)患者來(lái)操作。容器承受的多劑量，其被單獨(dú)分離于塊體的粉末，通過(guò)體積排量。不同劑量測(cè)量原理存在，包括可旋轉(zhuǎn)的薄膜(例如，EP0069715)或盤(pán)(例如，GB2041763;EP0424790;DE4239402andEP0674533)，可旋轉(zhuǎn)圓筒(例如，EP0166294;GB2165159和WO92/09322)和可旋轉(zhuǎn)截頭錐體(例如，WO92/00771)，所有的都具有腔，其不得不被來(lái)自于容器的粉末來(lái)填滿。其他多劑量裝置具有測(cè)量活塞，帶有本地的或圓周的凹座來(lái)替換某一容量的粉末，來(lái)自于容器，到傳遞室或一空氣導(dǎo)管，例如，EP0505321，WO92/04068和WO92/04928，或測(cè)量滑塊諸如NovolizerSD2FL(自Sofotec)，其被描述在以下的專利申請(qǐng)中WO97/000703，WO03/000325禾卩WO03/061742。除了通過(guò)干粉末吸入器的申請(qǐng)，本發(fā)明的組分也可以被給予到噴霧器，其通過(guò)氣體推進(jìn)劑或憑借稱為噴霧器(atomisers)來(lái)操作，通過(guò)其藥物有效物質(zhì)的溶液可以被噴射，在高壓下，以至于霧狀的吸入顆粒被產(chǎn)生。這種噴霧器被描述在，例如，WO91/14468和WO97/12687。有效劑量通常在l-2000mg有效成分每天的范圍內(nèi)。每天的劑量可以被給予一次治療或多次治療，較佳地每天治療1-4次。本發(fā)明的化合物和用于其中的中間體的合成被通過(guò)以下實(shí)施例(l至53)來(lái)闡述，包括制備實(shí)施例(中間體1-37)，其無(wú)論如何也不是限制本發(fā)明的范圍的。&核磁共振光譜被記錄在瓦里安吉米奇(VarianGemini)300光譜儀上。熔點(diǎn)被記錄，通過(guò)使用布奇(Biichi)-540儀器。層析分離被獲得，通過(guò)使用沃特斯(Waters)2795系統(tǒng)裝備有對(duì)稱C18(2.1x100mm,3.5mm)柱。如檢測(cè)器微團(tuán)(Micromass)ZMD質(zhì)譜儀使用了ES離子化和一沃特斯996二極管陣列檢測(cè)器被使用。流動(dòng)相是甲酸(0.46ml)，氨水(0.U5ml)和水(1000ml)(A)和甲酸(0.4ml)，氨水(O.lml)，甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B):其實(shí)從0%到95%的B在20分鐘內(nèi)，接著4分鐘具有95。/。的B。在兩次注射之間的重新平衡穩(wěn)定時(shí)間是5分鐘。流速是0.4ml/分鐘。諸如量是5pl。二極管陣列色譜在210nm處被操作。中間體中間體1H2-肼基-4-碘吡啶將2-氟-4-碘吡啶(如在Rocca，P.etalJ.Org.Chem.1993，58，7832-7838所描述的方法來(lái)制備)(8.72g，39.1mmol)在80mL的乙醇中的溶液用20ml的水合肼和混合物來(lái)處理，在室溫(24-25'C)下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將混合物在真空條件下濃縮，并將得到的固體用己級(jí)垸/二乙醚(8.52g，93%)來(lái)粉碎，來(lái)提供期望的化合物，所述化合物在不進(jìn)一步純化的情況下被用在進(jìn)一步的步驟中。LRMS(m/z):235(M+1)+.^-麗RS(CDC13):3.78(brs,2H),5.87(brs,1H)，7.02(d,Hz，1H)，7.19(s,1H),7.77(d,J=5.5Hz,1H).中間體2I3-叔丁基-7-碘-[l,2，4三唑4，3-a]吡啶a)N'-(4-碘吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰肼(丙酰肼)在氬氣氣氛在0。C條件下，將三乙胺和和薪戊酰氯加入到中間體1(7.45g:31.70mmol)在甲苯(140mL)中的懸浮液中，離開(kāi)反應(yīng)后在這一溫度保持15分鐘。之后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.2小時(shí)。接著，將混合物倒入水(200mL)中，且將其用乙酸乙酯(3X200mL)來(lái)萃取。將有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液(4。/。)(3X200mL)和鹽水來(lái)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，且將溶劑去除，在減壓條件下。得到的固體(9.64g)在不進(jìn)一步純化的情況下被用在下一步驟中。W3-叔丁基-7-碘-[l，2，4]三唑[4,3-a]吡啶_將在步驟a)中獲得的固體與氧氯化磷反應(yīng)，在10(TC條件下反應(yīng)50分鐘，接著將反應(yīng)物倒入冰，用氫氧化鈉8M來(lái)中和，且用乙酸乙酯(500mL)來(lái)萃取。有機(jī)相通過(guò)用碳酸氫鈉水溶液(4%)，水和鹽水來(lái)洗滌，且其在無(wú)水硫酸鈉上干燥，且將溶劑去除，在減壓條件下。將得到的殘留物粉碎用己級(jí)烷/二乙醚，來(lái)提供6.72g(57。/。)的期望的產(chǎn)物。可變量的7-氯類似物質(zhì)被觀察到(大約10%),但是被得到的未經(jīng)加工的產(chǎn)物在不進(jìn)一步純化的情況下被用在下一步驟中。LRMS(m/z):302(M+1)+.^-NMRS(CDCl3):1.60(s,9H),7.00(d,J=7.3Hz,1H)，7.93(d，J=7.3Hz,1H):8.21(s,1H).中間體37-碘-3-異丙基-[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶從中間體1和異丁酰氯中，依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(66%)。L固S(m/z):288(M+1)+.^陽(yáng)麗RS(CDCl3):1.38(d，J=6.9Hz,6H)，3.16(m,1H),7.05(d,J=6.8Hz,1H),7.65-7.68(m,2H).中間體43-環(huán)丙基-7-碘-[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶從中間體1和環(huán)丙烷碳酰氯中，依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種黃色固體(73%)。LRMS(m/z):286(M+1)+.中間體57-碘-3-(l-甲基環(huán)丙基)-[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶從中間體1和甲基環(huán)丙烷碳酰氯中，依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種褐色固體(66%)。L腿S(m/z):300(M+1)+.中間體63-環(huán)丁基-7-碘-[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶從中間體1和環(huán)丁烷碳酰氯中，依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種黃色固體(61%)。L謹(jǐn)S(m/z):300(M+1)+.中間體73-(2-氯苯基)-7-碘-[l,2，4I三唑[4，3-a]吡啶從中間體1和2-氯苯(甲)酰氯中，依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種黃色固體(46%)。LRMS(m/z):356(M+1)+.中間體8N-(環(huán)丙基甲基)-7-碘-[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-胺在氬氣氣氛在(TC條件下，將環(huán)丙基甲基胺(154mg,2.16mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液加入到三光氣(220mg,0.74mmol)在干燥的二氯甲烷(5mL)的溶液中，且之后將三乙胺(590昭,4.24mmol)在二氯甲垸(2mL)的溶液加入，讓反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)。接著，將反應(yīng)混合物降溫到O'C，且加入中間體1(500mg,2.12mmol)在二氯甲垸(5mL)中的懸浮物，在室溫條件下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，出現(xiàn)一固體，所述固體被過(guò)濾來(lái)提供385mg的相應(yīng)的脲。這種中間體脲在不進(jìn)一步純化的情況下被用在下一步驟中，來(lái)形成一在氧氯化磷(5mL)中的懸浮液，且75X:條件下將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。當(dāng)反應(yīng)完成后，將其冷卻到室溫并將其仔細(xì)地倒入冰水中。用氫氧化鈉8M來(lái)中和這種混合物，并用乙酸乙酯(2X100mL)來(lái)萃取。有機(jī)相用鹽水來(lái)洗滌，干燥，并濃縮來(lái)提供300mg的殘留物，所述殘留物通過(guò)反相(C18Waters25+S)來(lái)純化。得到黃色的固體(106mg,16%)，相應(yīng)于標(biāo)題所示的中間體化合物。LRMS(m/z):315(M+1)+.iH-NMR5(CDC13):0.12-0.44(m,2H),0.45-0.77(m，2H),1.01畫(huà)1.40(m，1H),3.20-3.56(m,2H),3.94陽(yáng)4.19(m,1H),6.88(d,J=7.4Hz,1H),7.42(d,J=7.4Hz,1H),8.00(s,1H).中間體9o4-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲酸5020在施倫克(Schlenk)試管中被裝載3-溴-4-氯苯甲酸(2g,8.49mmol),4,4,5，5,4，，4，，5，，5，-八甲基-[2，2，]二[[1，3,2]二氧硼戊環(huán)基](3.23g，12.72mmol)，乙酸鉀(4.17g，42.49mmol)和二甲基甲酰胺(40mL)。將混合物呈送到三真空氬氣循環(huán)，接著加入[i，r-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(n)二氯甲烷絡(luò)合物(1:1)(700mg，0.87mmol)，且用相同的方式來(lái)清除混合物。在氬氣氣氛下，將反應(yīng)在8(TC下攪拌5小時(shí)。接著,在真空條件下，將二甲基甲酰胺去除，加入氫氧化鈉2N(50mL)，且將這個(gè)混合物用乙酸乙酯(2x100mL)來(lái)萃取。水相通過(guò)鹽酸來(lái)酸化直到pHN3在冰水浴中，出現(xiàn)一固體，所述固體被分離來(lái)提供1.3g(54M)標(biāo)題所示的化合物。LRMS(m/z):l"(M-l)+(相應(yīng)于硼酸，生成在HPLC柱內(nèi))。iH-畫(huà)R5(DMSO-d6):1.34(s,12H),7.58(d，J=8.3Hz,1H),8.00(d,J=8.3Hz，1H)，8.24(s,1H),12.28(brs,1H).中間體104國(guó)氯-]\-環(huán)丙基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-萄苯甲酰胺將環(huán)丙基胺(88pL，1.28mmol)，二異丙基乙胺(408pL，2.34mmol)和0-(7-偶氮苯并三氮唑-l-yl)-N,N,N，,N，-四甲基硝酸脲六氟磷酸鹽(388mg，1.02mmol)加入到中間體9(294mg,1.04mmol)在二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中。將清液在室溫條件下攪拌1天。接著，將二甲基甲酰胺蒸發(fā)干燥，且用乙酸乙酯(75mL)來(lái)處理殘留物。這種有機(jī)相被用碳酸氫鈉水溶液(4%)(100mL)，水和鹽水來(lái)洗滌，干燥，且濃縮來(lái)提供一油狀的殘留物。這種油狀物用己級(jí)垸-二乙醚的混合物來(lái)處理，來(lái)產(chǎn)出240mg(72。/。)標(biāo)題所示的化合物。LRMS(m/z):240(M+l)+(相應(yīng)于硼酸，生成在HPLC柱內(nèi))。'H陽(yáng)NMR5(DMSO-d6):0.58(m,2H),0.70(m，2H),1.33(s,12H),2.84(m,1H)，7.51(d,J=8.3Hz，1H)，7.88(d,J=8.3Hz，1H),8.06(s,1H),8.59(brs1H).中間體11N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲酰胺從3_碘_4-甲基苯甲酸中，依據(jù)描述在用于合成中間體9和10中的實(shí)驗(yàn)歩驟來(lái)獲得一種白色固體。L脂S(m/z):302(M+1)+.中間體12N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-(4,4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲酰a)N-環(huán)丙基-S-氟-S-碘-4-甲基苯甲酰胺N-碘琥珀酰亞胺(3.31g)被部分地加入3-氟-4-甲基苯甲酸(2.27g)在三氟甲基磺酸(15mL)中的溶液中，在0。C下超過(guò)3小時(shí)，且將混合物加熱到室溫過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入冰/水中，并將沉淀物通過(guò)分離來(lái)收集，并用水來(lái)清洗。將固體溶解于乙酸乙酯，用硫代硫酸鈉水溶液和鹽水來(lái)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，且在真空條件下去除溶劑。得到的殘留物用亞硫酰氯(20mL)來(lái)處理，并在IO(TC下加熱2.5小時(shí)。多余的亞硫酰氯在真空條件下被去除，且將殘留物溶解在二氯甲垸(20mL)中。將碳酸鈉(3.7g)和環(huán)丙基胺(1.9mL)加入溶液，并將混合物在室溫條件下攪拌72小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并將殘留物用二氯甲垸和乙酸乙酯清洗。結(jié)合的過(guò)濾液和洗液被在真空條件下濃縮。殘留物通過(guò)急驟層析來(lái)純化，用正乙烷:乙酸乙酯(10:1至l」5:l)來(lái)洗提來(lái)得到2.13g(45。/。)的N-環(huán)丙基-3-氟-5-碘-4-甲基苯甲酰胺。b)N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-(4.4,5.5-四甲基-l,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲酰胺在步驟a中獲的化合物(l.Og),4，4,5，5,4，，4，,5',5，-八甲基-[2,2，]二[1，3,2]二氧硼戊環(huán)基](1.2g),乙酸鉀(1.23g)和[u，-雙(二苯基膦)二茂銜二氯化鈀(n)二氯甲烷絡(luò)合物(1:1)(154mg)被混合在二甲基甲酰胺(38mL)中，且在ll(TC條件下加熱18小時(shí)。冷卻的反應(yīng)物被在真空中濃縮，且殘留物通過(guò)急驟層析來(lái)純化，用己級(jí)垸:乙酸乙酯(6:1)來(lái)洗提，來(lái)得到標(biāo)題所示的化合物(710mg，57%產(chǎn)率)。L固S(m/z):320(M+1)+.中間體13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>N-(環(huán)丙基甲基)-4-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)苯甲酰胺從3-碘-4-甲基苯甲酸中，依據(jù)描述在用于合成中間體9和10中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體。L腹S(m/z):316(M+1)+.中間體143-(2-氟苯基)-7-碘-[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶這一化合物(32%)從中間體1和2-氟苯(甲)酰氯中依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。L腹S(m/z):339(M+1)+.中間體153-(2，6-二氟苯基)-7-碘-[l，2，41三唑[4，3-al吡啶這一化合物(62%)從中間體1和二氟苯(甲)酰氯中依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):358(M+1)+.中間體163-(2，6-二氯苯基)-7-碘-[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶這一化合物(34%)從中間體1禾卩2,6-二氯苯(甲)酰氯中依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。L腹S(m/z):390(M+1)+.中間體177-碘-3-嗎啉-4-基-[l，2，41三唑[4,3-a吡啶這一化合物(51%)從中間體1和嗎啉-4-碳酰氯中依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):331(M+1)+.!H-麗RS(CDC13):3.24-3.36(m，4H)，3.83-4.02(m,4H),6.98(d，J=7.4Hz,1H),7.56(d，J=7.4Hz，IH)，8.10(d,J=0.8Hz,1H).中間體18<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>7-碘-3-卩比咯垸-l-yl-[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶這一化合物(15%)從中間體1和吡咯烷-l-碳酰氯中依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):315(M+l)十.中間體193-叔丁基-6-氟-7-碘-[l，2，4三唑[4，3-a吡啶a)2.5-二氟-4-碘吡啶將在己級(jí)垸(4.9ml,12.25mmol)中的正丁基鋰2.5M加入到二異丙基胺(1.7mL,12.20mmol)在四氫呋喃(22mL)中的溶液，在-2(TC在氮?dú)鈿夥諚l件下，超過(guò)十分鐘的期間。將溶液在-2(TC條件下攪拌30分鐘，且接著被冷卻到-78X:。將2,5-二氟吡啶(1.33g,11.5mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液加入，在超過(guò)30分鐘的期間，且將混合物在-78"C條件下攪拌4小時(shí)。在這個(gè)時(shí)間以后，將碘酒(3.20g，12.6mmol)在四氫呋喃(10mL)的溶液逐滴地加入，并將混合物在-78'C條件下攪拌1小時(shí)。將水(lmL)和四氫呋喃(3mL)加入，且容許溫度提升直到室溫，接著將水(25mL)和亞硫酸氫鈉水溶液40%p/v(3mL)加入。將有機(jī)層分離，且將有機(jī)水溶液用二乙醚(3X50mL)來(lái)萃取，將結(jié)合的有機(jī)層用鹽水來(lái)洗滌，在無(wú)水硫酸鎂上干燥，且在減壓條件下將溶劑去除。殘留物通過(guò)硅急驟層析(5%二乙醚在己級(jí)烷中)來(lái)純化，來(lái)得到標(biāo)題所示的作為白色結(jié)晶的固體化合物(1.35g，48%)。b)5-氟-2-肼基-4-碘吡啶將2,5-二氟-4-碘吡啶(1.35g,5.602mmol)在乙醇(7mL)中的溶液用來(lái)處理水合肼(2.75mL)，且將混合物在5(TC條件下攪拌19小時(shí)。將混合物在真空條件下濃縮來(lái)得到粉碎的固體和水，過(guò)濾，用更多的水清洗，并干燥來(lái)產(chǎn)出標(biāo)題所示的化合物(0.57g,35%),所述化合物在不進(jìn)一步純化的情況下被用在下一步驟中。c)N'-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼(新戊酰肼)這一作為褐色固體(91%)獲得的化合物從5-氟-2-肼基-4-碘吡啶和新戊酰氯中依據(jù)描述在用于合成中間體2，步驟a中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。d)3-叔丁基-6-氟-7-碘-「l,2,41三唑「4,3-al吡啶從N'-(5-氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼中，依據(jù)描述在用于合成中間體2，步驟b中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種呈褐色的固體(53%)。LRMS(m/z):338(M+1)+.畫(huà)RS(CDC13):1.59(s,9H)，8.09(s,1H),8.30(d,J=6.0Hz,1H).中間體203-叔丁基-6，8-二氟-7-石a)2,3,5-三氟-4-碘吡啶碘-[l，2,4三唑[4，3-a]吡啶依據(jù)描述在用于合成中間體19，步驟a中的實(shí)驗(yàn)步驟從2,3,5-三氟吡啶中來(lái)制備出此微黃色結(jié)晶體的固體(84%)化合物。b)3,5-二氟-2-肼基-4-碘吡啶這一作為橙色固體(67%)獲得的化合物從2，3,5-三氟-4-碘吡啶中依據(jù)描述在用于合成中間體1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。c)N'-a5-二氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼這一作為淺黃色固體(85%)獲得的化合物從2-肼基-3,5-二氟-4-碘吡啶和新戊酰氯中依據(jù)描述在用于合成中間體2，步驟a中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。d)3-叔丁基-6,8-二氟-7-碘-「l,2,41三唑「4,3-al吡啶從N'-(3,5-二氟-4-碘吡啶-2-基)新戊酰肼中，依據(jù)描述在用于合成中間體2，步驟b中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種橙色固體(82y。)。L腿S(m/z):338(M+1)+.中間體213-(3-氯吡啶-4-基)-7-碘[l，2，41三唑[4，3-al吡啶a)3-氯-N，-(4-碘吡啶-2-基)異煙堿酰肼(isonicotino酰肼)將N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.05g，5.50mmol)和1H-l，2，3-苯并三氮唑-l-醇(0.84g,5.50mmol)加入到3-氯異煙酸(0.89g,5.48mmol)在乙腈(10mL)的混合物中，將它在室溫下攪拌30分鐘。加入中間體1(1.30g,5.30mmol)和三乙胺(0.78mL,5.6mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，在15分鐘期間內(nèi)，并得到的混合物被在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水(40mL)，并將沉淀物過(guò)濾，用水清洗，并干燥來(lái)產(chǎn)出標(biāo)題所示的作為微黃色固體(1.37g，68%)的化合物。LRMS(m/z):375(M+1)+.b)3-(3-氯吡啶-4-基)-7-碘fl,2,41三唑「4,3-al吡啶將迭氮三甲基硅烷(0.82mL,6.20mmol)和40%二乙基偶氮羰酸鹽在甲苯(3.40mL,7.42mmol)中的溶液加入到3-氯-N，-(4-碘吡啶-2-基)異煙堿酰肼(1.53g,4.08mmol)和聚合物負(fù)載的三苯基膦(2.83g,6.19mmol)在四氫呋喃(35mL)中的混合物中，且將它在軌道的攪拌器中在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將混合物過(guò)濾，并用乙酸乙酯清洗，在減壓下濃縮，且得到的加工的物質(zhì)通過(guò)急驟層析來(lái)純化，其用己級(jí)垸:異丙基乙醇(3:2)來(lái)洗提，來(lái)得到標(biāo)題所示作為微黃色固體的化合物(0.80g,55%)。L腿S(m/z):357(M+1)+.'H陽(yáng)畫(huà)RS(CDC13):7.17(dd,J=6.0,1.5Hz,1H),7.59(dd,J=6.0,1.5Hz，1H),7.66(d，J=3.0Hz,1H),8.36(s，1H),8.74(d,J=3.0Hz,1H),8.85(s,1H).中間體227-碘-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)[l，2，4三唑[4，3-a吡啶這一化合物(66%)從中間體1和四氫-2H-吡喃-4-羰酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):330(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):1.97-2.02(m,1H),2.15-2.28(m，2H),3.26-3.36(m,1H),3.58-3.66(m，2H)，4.12-4.18(m，1H),7.05(d,J=7.0Hz,1H),7.71(d,J=7.0Hz,1H),8.21(s，1H),59中間體23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>[1-(7-碘[1，2，4三唑[4，3-3吡啶-3-基)-1-甲基乙基胺這一化合物(32%)從中間體1禾QN-[(9H-氟-9-基甲氧基)羰基]-2-甲基丙氨酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):357(M+1)+.'H-麗RS(DMSO-d6):1.71(s,6H),4.05-4.16(m,1H)，4.16-4.25(m，2H)，7.16(d,J=7.1Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz，2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.57-7.69(m,2H),7.88(d，J=7.7Hz,2H),8.08(s,IH),8.23(d，J=7.4Hz,IH),8.30(s,IH).中間體24<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>7-碘-3-(l-甲氧基小甲基乙基)[i，2，4]三唑[4，3-a吡啶這一化合物(7%)從中間體1和2-甲氧基-2-甲基丙酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):318(M+1)+.'H-畫(huà)R5(CDC13):1.78(s,6H)'3.08(s,3H),7.06(dd,J=7.4,2.8Hz,1H),7.28(s,lH),8.12-8.38(m,1H).中間體253-環(huán)己基-7-碘[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶這一化合物(60%)從中間體1和環(huán)己級(jí)烷羰基-氯化物中依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):328(M+1)+.^-麗RS(CDCI3):1.31-1.66(m，4H),1.71-2.18(m,6H)，2.87-3.09(m,1H)7.01(d,J=7.1Hz,1H)，7.68(d,J=7AHz,1H),8.2(s,1H).中間體267-碘-3-[(lS)-l-甲氧基乙基][l，2，4三唑[4，3-a]吡啶這一化合物(50%)從中間體1和(S)-2-甲氧基丙酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。L腿S(m/z):304(M+1)+.1H-NMR6(CDCI3):1.70(d,J=9.0Hz,3H),3.28(s,3H),5.12(q,J=9.0Hz,1H),7.04(d,J=9.0Hz,IH)，8.12(d，J=9.0Hz,1H),8.22(s,1H).中間體27個(gè)N7-碘-3-(三氟甲基)[1，2，4三唑[4，3-a吡啶這一化合物(69%)從中間體1和三氟乙酸酐中依據(jù)描述在用于合成中間體21中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。L脂S(m/z):314(M+1)+.中間體287-碘-3-(吡咯烷-l-基羰基)[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶a)乙基「2-(4-碘吡啶-2-基)肼l(氧代)醋酸鹽在氬氣氣氛下，將二異丙基乙胺(7.50mL，43.10mmol)加入到2-肼基-4-碘吡啶(2.00g,8.51mmol)在二氯甲烷(30mL)的溶液中，將混合物冷卻到-78。C，并緩慢的加入乙基2-氯-2-氧代醋酸鹽(1.00mL，8.95mmol)。將得到的混合物在-78匸條件下攪拌2個(gè)小時(shí)，接著加入水，用二氯甲垸來(lái)萃取，結(jié)合的有機(jī)層用水，鹽水洗滌，并且在減壓條件下去除溶劑。得到的未經(jīng)加工的物質(zhì)通過(guò)急驟層析來(lái)純化，其用己級(jí)垸/乙酸乙酯(4:l)來(lái)洗提，來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為黃色固體的化合物(0.68g,24%)。L謹(jǐn)S(m/z):336(M+1)+.b)「2-(4-碘吡啶-2-基)肼l(氧代)醋酸將氫氧化鋰(0.030g,1.25mmol)在水(1.5mL)中的溶液逐滴地加入到乙基[2-(4-碘吡啶-2-yl)肼](氧代)醋酸鹽(0.15g,0.41mmol)在四氫呋喃(3.5mL)的溶液中。得到的化合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水，并將它通過(guò)使用鹽酸2N來(lái)酸化直到pH=3。將形成的沉淀物過(guò)濾，用水清洗，并在真空條件下干燥來(lái)產(chǎn)出標(biāo)題所示的作為白色固體的化合物(0.20g,94%)。LRMS(m/z):308(M+1)+.c)N，"4-碘吡啶-2-基)-2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙酰酰肼將二異丙基乙胺(1.65mL,9.47mmol),吡咯烷e(0.74mL，8.84mmol)和最后四甲基脲六氟磷酸酯(HATUX2.40g,6.31mmol)加入到[2-(4-碘吡啶-2-基)肼](氧代)醋酸(0.64g，2.10mmol)在二甲基甲酰胺(21mL)的溶液中。將得到的混合物，在氬氣氣氛條件下在室溫下攪拌18小時(shí)。在減壓下去除溶劑，加入水，并用乙酸乙酯來(lái)萃取它。將有機(jī)層用鹽水來(lái)洗滌，干燥，并濃縮。未經(jīng)加工的通過(guò)在硅C18筒上的反相層析法來(lái)純化，其用水/乙腈:甲醇(1:1)來(lái)洗提，使用一升降率從100%水到100%乙腈:甲醇(1:1)，來(lái)產(chǎn)出標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(0.26g,30%)。LRMS(m/z):361(M+1)+.d)7-碘-3-(吡咯烷-l-基羰基)「l,2,41三唑f4，3-al吡啶這一化合物(90%)從N，-(4-碘吡啶-2-基)-2-氧代-2-吡咯垸-l-基乙酰肼中依據(jù)描述在用于合成中間體21，步驟b中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):343(M+1)+.中間體29636，8-二氟-7-碘-3-(3-甲基吡啶-4-基)[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶這一化合物(38%)從中間體20b和2-甲基煙酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):373(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):2.50(s,3H),7.38(dd，J=7.7,4,9Hz,1H)，7.59(dd,J=I.9,1.4Hz,1H),7.79(dd,J=7.7,1.9Hz,1H)，8.77(dd，J=4.9，1.9Hz，1H).中間體303-(3-氯吡啶-4-基)-6，8-二氟-7-碘l，2，41三唑[4，3-a吡啶這一化合物(22%)從中間體20b和3-氯異煙酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。L謹(jǐn)S(m/z):393(M+1)+.中間體316，8-二氟-7-碘-3-異丙基[l，2，4)三唑[4，3-al吡啶這一化合物(76%)從中間體20b和異丁酰氯酸中依據(jù)描述在用于合成中間體2中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。L固S(m/z):324(M+1)+.iH-麗RS(CDC13):1.59(dd，J=6.9，2.2Hz,6H),3.27-3.5l(m，1H),7.83(s:m).中間體323-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-碘[l，2，4三唑[4，3-a吡啶a)N'-(3，5-二氟-4-碘吡啶-2-基)環(huán)丙烷碳酰肼這一作為米黃色固體(59%)獲得的化合物從中間體20b和環(huán)丙烷碳酰氯中依據(jù)描述在用于合成中間體2，步驟a中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。b)3-環(huán)丙基-6,8-二氟-7-碘[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶從N'-(3，5-二氟-4-碘吡啶-2-萄新戊酰肼中，依據(jù)描述在用于合成中間體21，步驟b中的實(shí)驗(yàn)歩驟來(lái)獲得一種白色固體(82。/。)。(三苯基膦用來(lái)替代聚合物負(fù)載的三苯基膦)。L腿S(m/z):322(M+1)+.H陽(yáng)醒RS(CDC13):1.01-1.10(m,2H),1.10-1.21(m,2H),2.26-2.49(m,1H),8.88(s,1H).中間體337-碘-3-[l-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)乙基l[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>a)乙荃2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧倆酸酯將吡啶4-甲基苯磺酸酯(1.0g,3.80mmol)和3,4-二氫-2H-吡喃(5.20ml,57.0mmol)順序地加入到乙基2-羥基-2-甲基丙酸酯(5.20mL,38.06mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。將得到的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將乙醚(600mL)加入，且得到的有機(jī)層用鹽水(3X100ml)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，且在減壓條件下去除溶劑，來(lái)得到如標(biāo)題所示的化合物(7.85g,95。/。)。b)2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙酸將氫氧化鋰(0.277g，11.56mmol)在水(6mL)中的溶液加入到乙基2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙酸酯(0.5g,2.31mmol)在四氫呋喃(2mL)和甲醇(6mL)的溶液中。將得到的化合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓條件下去除有機(jī)溶劑，且將得到的水相用鹽酸2N來(lái)酸化直到pH=4。形成的沉淀物用乙醚(3X25mL)來(lái)萃取。結(jié)合的有機(jī)層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉來(lái)千燥，和濃縮，來(lái)產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種無(wú)色的油狀物的化合物(0.42g，96%)。L腿S(m/z):187(M-I)+.c)N'-(4-碘吡啶-2-基V2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙酰肼將二異丙基乙胺(2.7mL，15.33mmol)和HATU(2.52g,6.63mmol)加入到2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙酸(1.3g，6.91mmol)and2-肼基-4-碘吡啶(1.95g,8.30mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)zho中的溶液。將得到的混合物在室溫下在氬氣氣氛下，攪拌18小時(shí)。在減壓條件下將溶劑濃縮，加入乙酸乙酯，且得到的有機(jī)層用水，碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并在減壓下濃縮。未經(jīng)加工的物質(zhì)通過(guò)硅急驟層析來(lái)純化，其用己級(jí)烷/乙酸乙酯來(lái)洗提，用升降率從40%到80%的乙酸乙酯，來(lái)產(chǎn)出標(biāo)題所示的作為固體的化合物(0.317g,12%)。L腹S(m/z)..405(M+1)+.'H-蘭RS(CDC13):1.41-1.64(m，IOH)，1.70-1.98(m,2H),3.37-3.63(m，1H),3.99陽(yáng)4.22(m，1H),4,70-4.88(m,1H),6.55(s,1H),7.06-7.19(m，2H),7.82(d,J=5.2Hz,1H),8.74(s,1H).d)7-碘-3-H-甲基-l-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)乙基l「l、2,41三唑「4,3-al吡啶這一化合物(23。/。)從N，-(4-碘吡啶-2-基)-2-甲基-2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)丙酰肼中依據(jù)描述在用于合成中間體21，步驟b中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。L腿S(m/z):388(M+l)十.化薩RS(CDC13):1.35-1.5l(m,6H),1.83(s,3H),1.88(s,3H),3.22-3.38(m,1H),3.65-3.87(m,1H),4.43-4.60(m,1H),7.01(d,J=UHz，1H)，8.21(s,1H),8.3l(d，J=7.4Hz,1H).中間體34叔丁基[l-(6，8-二氟-7-碘[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-l-甲基乙基-氨基甲酸酯a)3,5-二氟-2-肼吡啶這一作為白色固體(85%)獲得的化合物從2,3，5-三氟吡啶中依據(jù)描述在用于合成中間體19，步驟b中的實(shí)驗(yàn)歩驟來(lái)制備。b)叔丁基1-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)肼基〗-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基氨基甲這一化合物(66%)從3，5-二氟-2-肼吡啶和N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21，步驟a中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。c)叔丁基fl-(6,8-二氟-7-碘『l,2,41三唑[4,3-al吡啶-3-基Vl-甲基乙基l氨基甲酸酯200880006748.5這一化合物(53%)從叔丁基l-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)肼基)-2-甲基-l-氧代丙烷-2-基氨基甲酸酯中依據(jù)描述在用于合成中間體21，歩驟b中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。d)叔丁基「l-(6,8-二氟-7-碘n,2,41三唑「4,3-al吡啶-3-基)-l-甲基乙基l氨基甲酸酯在氬氣氣氛下在-78X:下，將六甲基二硅氮烷(LiHMDS)(1M在己級(jí)烷中9.3mL,9.311111101)緩慢地加入叔丁基[1-(6,8-二氟[1,2,4]三唑[4,3-&]吡啶-3-基)-l-甲基乙基]氨基甲酸酯(1.32g，4.23mmol)在四氫呋喃(20mL)的溶液中。將它在-78。C條件下攪拌45分鐘，之后將碘酒(1.13g,4.44mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液逐滴地加入。將得到的混合物在-78。C條件下攪拌2小時(shí)，加熱到0'C，且用亞硫酸氫鈉水溶液(IOmL)和飽和氯化氨(10mL)來(lái)稀釋。將它加熱到室溫，用乙酸乙酯萃取，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并在減壓下濃縮。未經(jīng)加工的物質(zhì)通過(guò)硅急驟層析來(lái)純化，其用己級(jí)烷/乙酸乙酯來(lái)洗提，使用的升降率從50%到83%的乙酸乙酯，來(lái)產(chǎn)出標(biāo)題所示的作為黃色固體的化合物(0.979g,53%)。L固S(m/z):439(M+1)+.!H隱NMRS(CDC13):1.32(brs，9H),1.91(s,6H)，4.03隱4.51(m,1H),8.36(s,1H).中間體357-碘-3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶a)3丄3-三氟-N，-(4-碘吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰肼這一化合物(81。/。)從中間體1和3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21，步驟a中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。b)7-碘-3-(2，2,2-三氟-l,l-二甲基乙基)「l,2,41三唑「4,3-al吡啶這一化合物(80%)從3,3,3-三氟-N，-(4-碘吡啶-2-基)-2,2-二甲基丙酰肼中依據(jù)描述在用于合成中間體21，歩驟b中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):356(M+1)+.中間體367-碘-3-嘧啶-5-基[l，2，4]三唑[4,3-al吡啶a)N'-(4-碘吡啶-2-基)嘧啶-5-碳酰肼這一化合物(61%)從中間體1和嘧啶-5-羰酸中依據(jù)描述在用于合成中間體21，步驟a中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。b)7-碘-3-嘧啶-5-基「l,2,41三唑「4,3-al吡啶這一化合物(61%)從N，-(4-碘吡啶-2-基)嘧啶-5-碳酰肼中依據(jù)描述在用于合成中間體21，步驟b中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):324(M+1)+.!H隱NMR6(CDC13):7.89(d,J=8.2Hz,1H)，7.96-8.03(m,1H)，8.05-8.20(m,3H),8.28(s,1H).中間體37697-碘-3-(l，2，4-氧雜二唑-3-基)[l，2，4三唑[4，3-a吡啶a)乙基1,2,4-氧雜二唑-3-羰酸鹽將氟化硼二乙醚合物(0.144mL,1.14mmol)加入到乙基2-(羥基氨基)-2-乙酰亞胺(iminoacetate)(3g,22.71mmol)在原甲酸三乙酯(14mL，84.08mmol)的懸浮液中。將它加熱攪拌90分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓條件下濃縮，并將殘留物溶解于氯仿中。將得到的有機(jī)層用鹽酸2N(2X80mL)水溶液，碳酸氫鈉水溶液4%(1X80mL)和水(2X80mL)洗滌，將它在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并將溶劑在減壓條件下去除，來(lái)產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為黃色油狀物的化合物(2.70g,79%)。b)N'-(4-碘吡啶-2-基Vl,2,4-氧雜二唑-3-碳酰肼在氬氣氣氛下，將乙基1,2，4-氧雜二唑-3-羰酸鹽(2.66g,17.78mmol)在乙醇(10mL)的溶液逐滴地加入到中間體1(4.30g，17.75mmol)在乙醇(65mL)中的溶液中。在室溫下攪拌8天。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，并將獲得的固體(1.05g,13%)干燥，并在不進(jìn)一步純化的情況下被用在下一步驟中。c)7-碘-3-(l,2,4-氧雜二唑-3-基)「l,2,41三唑「4，3-al吡啶這一化合物(24%)從N，-(4-碘吡啶-2-基)-l，2,4-氧雜二唑-3-碳酰肼中依據(jù)描述在用于合成中間體21，步驟b中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):314(M+1)+.實(shí)施例70實(shí)施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>3-(3-叔丁基-[l，2，4I三唑[4，3-a吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺在施倫克(Schlenk)試管中裝載中間體2(1.07g,3.56mmol)，中間體11(1.26g,4.18mmol)，碳酸銫(2M水溶液，5mL，10.0mmol)和二氧己環(huán)(60mL)。將混合物呈送到三真空-氬氣循環(huán)，接著將[l,r-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡(luò)合物(l:l)(168mg，0.206mmol)加入，且用相同的方式清除。將反應(yīng)在95'C條件下氬氣氣氛下攪拌17小時(shí)。接著，將反應(yīng)未經(jīng)加工的物質(zhì)通過(guò)賽洛@((^1^@)來(lái)過(guò)濾，用乙酸乙酯洗滌。這種有機(jī)相用水和鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，且濃縮，來(lái)產(chǎn)出淺綠色的油狀物。這種油狀物被放入乙酸乙酯，且用鹽酸2N(3X200mL)來(lái)萃取。酸性的水相被用氫氧化鈉2N(620mL)來(lái)堿化，且用二氯甲垸(2X250mL)來(lái)萃取。將有機(jī)相在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并濃縮，來(lái)得到殘留物，將所述殘留物用在硅急驟上的柱型色層分離法來(lái)純化，用乙酸乙酯/甲醇(10/0.5)作為洗提液，來(lái)產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為白色固體的化合物(922mg，74%)。LRMS(m/z):349(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):0.64(m,2H)，0.89(m，2H),1.64(s，9H),2.37(s，3H),2.93(m,1H),6.39(brs，1H),6.80(d,J=7.5Hz,1H)，7.37(d,J=7.3Hz，1H),7.64-7.7l(m,3H),8.22(d,J=1.2Hz,1H).實(shí)施例2N-環(huán)丙基-3-(3-異丙基-[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺從中間體3和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(47%)。LRMS(m/z):335(M+1)+.^-固RS(CDC13):0.65(m,2H)，0.88(m,2H),1.57(d,J=7.1Hz,6H)，2.35(s,3H),2.93(m,1H),3.42(m,1H)，6.51(brs，1H),6.83(d,J=7.1Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,IH)，7.59(s,IH),7.70(m,2H),7.96(d,J=7.6Hz,IH).實(shí)施例3N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基-[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺從中間體4和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(57%)。L腿S(m/z):333(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):0.60-0.70(m,2H),0.82-0.95(m,2H),1.16-1.32(m,4H)，2.02-2.17(m，IH),2.39(s,3H)，2.85-3.02(m,IH)，6.49(s，IH),6.87(d,J=8.5Hz,1H),736(d，J=8.5Hz,IH),7,61(s,IH)，7.66-7.74(m，2H),8.15(d,J=8,5HzIH).N畫(huà)環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-(l-甲基環(huán)丙基)-[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺從中間體5和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種微黃色固體(26%)。L腿S(m/z):347(M+1)+.^-NMR5(CDC13):0.59-0.69(m,2H),0.83-0.91(m，2H),l.OO(m,2H),1.19-1.24m,2H),1.53(s,3H),2.36(s,3H),2.88-2.97(m,1H),6.38(brs,1H)，6.86(dd,J=7.0，1.5Hz,1H),7.37(d,J二8.0Hz，1H)，7.60-7.62(m,1H),7.68(s，1H)7.71(dd，J=7.0,1.1Hz，IH),8.21(dd，J=7.0，1.1Hz,IH).3-(3-環(huán)丁基-[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺實(shí)施例4實(shí)施例573從中間體6和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(75%)。LRMS(m/z):347(M+1)+.H-NMRS(CDC13):0.56-0.73(m,2H),0.84-0.93(m,2H),2.08-2.29(m,2H),2.33(s,3H),2.53-2.75(m,4H),2.87-2.98(m,1H)，3.81-4.00(m,1H),6.60(s,1H),6.80(d,J=6.3Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,IH),7.58(s,IH),7'68(s，IH),7.71(d,J=7.7Hz,IH),7.83(d,J=6.3Hz,IH).實(shí)施例63陽(yáng)(3-(2-氯苯基Hl，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺從中間體7和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種微黃色固體(15%)。LRMS(m/z》403(M+1)+.^-NMRS(CDC13):0.56-0.70(m,2H)，0.82-0.93(m,2H)，2.38(s,3H),2.85-2.97(m,IH)，6.45(S,IH),6.87(d,J=7.1Hz，IH),7.38(d，J=7.7Hz,IH)，7.47-7.66(m,3H)，7.68-7.77(m，4H)，7.85(d，J=7.1Hz,IH).實(shí)施例774》N-環(huán)丙基-3-(3-(環(huán)丙基甲基甲基Hl，2,4三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺從中間體8和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種黃色固體(38%)。L腿S(m/z):362(M+1)+.JH-薩RS(CDC13):0.21-0.37(m,2H),0.45-0.6l(m，4H)，0.66-0.74(m,2H)，1.14-1.33(m,1H),2.34(s,3H),2.79-2.93(m,1H),3.28(m，2H)，6.79-6.89(m,1H),7.40-7.44(m，2H),7.76(s，1H)，7.79(d，J=4.1Hz，1H),8.20(d，J=7.4Hz,IH),8.47(d，J=4.1Hz,IH).3-(3-叔丁基-[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-(環(huán)丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺從中間體2和中間體13中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例l中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(52%)。L腹S(m/z):363(M+1)+.實(shí)施例8'H-NMRS(CDC13):0.25-0.30(m,2H),0.53-0.59(m,2H),1.00-1.14(m,1H):1.64(s,9H)，2.38(s，3H)，3.32(dd,J=5.5Hz,7.0Hz,2H),6.41(brs,IH),6.81(ddJ=3.0Hz,9.0Hz,IH),7.38(d,J=9.0Hz，1H)，7.66(dd,J=1.1Hz,2,1,1H):7.72(d，J=3.0Hz,IH),7.75(dd，J=3.0Hz,9Hz,IH),8.22(dd,J二3.0Hz，9Hz:IH).實(shí)施例93-(3-叔丁基-[l，2，4三唑[4，3-al吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體2和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(49%)。L腹S(m/z):367(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):0.63-0.67(m,2H),0.82-0.87(m，2H),1.59(s,9H),2.23(s,3H)，2.91-2.97(m，IH),6.76(d，J二4.0Hz,1H)，7.35(brs,IH),7.48(s,IH)，7.55(s,IH),7.57(d,J=6.0Hz，IH),8.20(d,J=6.0Hz,IH).實(shí)施例10763-(3-叔丁基-[l,2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基)-4-氯-N-環(huán)丙基苯甲酰胺從中間體2和中間體10中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例l中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(72%)。LRMS(m/z):369(M+1)+.^-應(yīng)RS(CDC13):0.65-0.70(m,2H),0.83-0,87(m,2H)，1.57(s,9H),2.92-2.97(m,1H),6.89(d,J=4.0Hz,1H),7.50(brs，1H)，7.54(d,J=4.0Hz，1H)，7.61(s，1H),7.84(d,J=6.0Hz,1H)，7.87(s，1H),8.15(d，J=6.0Hz，1H).實(shí)施例11N-環(huán)丙基-3-[3-(2-氟苯基Hl，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基卜4-甲基-苯甲酰胺這一化合物(22%)從中間體14和中間體11中依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。LRMS(m/z):387(M+1)+.iH-醒RS(CDC13):0.59陽(yáng)0.69(m,2H),0.84-0.91(m,2H),2.38(s,3H),2.86-2.97(m，1H),6.48(S,IH),6.89(d，J=8.0Hz,1H)，7.31(d,J=8.0Hz，1H),7.34-7.46(m,2H),7.56-7.65(m,IH)，7.69-7.75(m,3H),7.88(dd，J=8.0,8.0Hz，IH)，7.96-8.03(m，IH).實(shí)施例12N-環(huán)丙基-3-[3-(2，6-二氟苯基Hl，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基-4-甲基苯甲酰胺這一化合物(29%)從中間體15和中間體ll中依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)制備。L謹(jǐn)S(m/z):405(M+1)+.^-NMRS(CDC13):0.55-0.69(m,2H),0.82-0.94(m,2H),2.38(s,3H)，2.84-2.97(m，1H),6.49(brs，1H),6.91(dd,風(fēng)l,1.4Hz,1H),7.18(t,J=7.8Hz,2H)，7.38(d,J二8.5Hz,1H)，7.53畫(huà)7.65(m，1H),7.69-7.77(m,3H),7.87(d,J=8.0Hz,1H).實(shí)施例13N-環(huán)丙基-3-[3-(2，6-二氯苯基)-[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基-4-甲基苯甲酰胺從中間體16和中間體1中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種微黃色固體(67%)。LRMS(m/z):437(M+1)+.力-NMRS(CDC13):0.53-0.67(m，2H),0.75-0.90(m，2H),2.30-2.42(m,3H):2.80-2.94(m,1H)，6.66隱6.77(m，IH),6.82-6.93(m，IH),7.33-7.41(m，IH)7.46-7.59(m,3H),7.61-7.82(m,4H).實(shí)施例14N國(guó)環(huán)丙基-3-[3-(2，6-二氯苯基Hl，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體16和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種微黃色固體(52%)。L腿S(m/z):455(M+1)+.^-畫(huà)RS(CDC13):0.56-0.65(m,2H),0.77-0.88(m,2H),2.23-2.34(m,3H),2.78-2.93(m，1H),6.86(dd,J=7.0,1.6Hz,2H),6.89-6.95(m,1H)，7.52誦7.56(m，2H),7.56隱7.59(m，1H),7.59-7.64(m,1H),7.66-7.69(m,1H),7.69-7.73(m,1H).實(shí)施例15N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-[l，2，4]三唑[4，3-al吡啶-7-基)-苯甲酰胺79從中間體17和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(62%)。LRMS(m/z):378(M+1)+.麗RS(CDC13):0.60-0.69(m,2H)，0.83-0.94(m，2H),2.34(s，3H),2.89-2.96(m，1H),3.33-3.41(m,4H),3.91-4.01(m,4H)，6.42(s,IH),6.77(dd，J=7.0,1.5Hz,IH)，7.35(d，J=9.0Hz，IH)，7.52(s,IH),7.66(d，J=7.0Hz,IH),7.69(s,IH),7.86(d，J=7.0Hz,IH).實(shí)施例16N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-吡咯烷-l-基-[l,2，4]三唑[4,3-a吡啶-7-基)-苯甲酰胺從中間體18和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種黃色固體(35%)。LRMS(m/z):362(M+1)+.iH-NMRS(CDC13):0.64(m,2H),0.84-0.93(m，2H),2.03-2.12(m,4H)，2.35(s,3H),2.87-2.96(m,1H),3.60隱3.69(m,4H)，6.41(s，IH),6.64(d,J=7.0Hz,IH),7.35(d,J=7.5Hz,IH)，7.42-7.43(m，IH),7.66(s,IH),7.66(d,J=7.5Hz,IH)7.94(d,J=7.5Hz，IH).實(shí)施例17HN-環(huán)丙基-3-[3-(環(huán)丙基甲基氨基)-[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基I-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體8和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例l中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種黃色固體(38%)。L腿S(m/z):380(M+1)+.ifi-NMRS(CDC13):0.27-0.35(m,2H),0.54-0.63(m,2H),0.64-0.71(m，2H),0.85-0.91(m,2H)，1.18-1.3l(m,1H),2.21(s,3H)，2.87-2.98(m，1H),3.41(d,J=7.0Hz,2H)，4.37-4.56(m,1H),6.58(d,J=7.0Hz,IH),6.76(s，IH),7.30(s,IH),7.42(s,IH),7.49(d,J=8.0Hz,IH)，7.73(d,J=7.0Hz,IH).實(shí)施例183-(3-叔丁基-6-氟-[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺從中間體16和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種黃色固體(59%)。LRMS(m/z):367(M+1)+.81^-雇R5(CDC13):0.58-0.68(m,2H),0.84醫(yī)0.91(m,2H),1.64(s,9H)，2.30(s，3H)，2.86-2.96(m,1H),6.36(s，1H),7.38(d，J=8.0Hz,1H)，7.64(d，J=7.0Hz，IH)，7.67(d,J=2.0Hz,IH),7.75(dd，J=8.0，2.0Hz，IH)，8.18(d,JK7.0Hz,IH).實(shí)施例193-(3-叔丁基-6-氟-[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體19和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)歩驟來(lái)獲得一種白色固體(48%)。L謹(jǐn)S(m/z):385(M+1)+.iH-固RS(CDC13):0.59-0.68(m,2H),0.82-0.93(m，2H)，1.63(s,9H),2.21(s，3H),2.87-2.97(m,1H),6.49(s,IH),7.48(s,IH),7.57(d，J=8.0Hz,IH)，7.65(d,J=8.0Hz,IH),8.18(d,J=8.0Hz,IH).實(shí)施例203-(3-叔丁基-6,8-二氟-[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺82從中間體20和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(22%)。LRMS(m/z):385(M+1)+.'H陽(yáng)麗R5(CDC13):0.51-0.6l(m,2H),0.65-0.75(m,2H),1.56(s，9H),2.26(s,3H),2.78-2.90(m，1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H)，7.85(d,J=2.0Hz，1H)，7.90(dd，J=8.0，2.0Hz,1H),8.46(d,J=4.0Hz,1H),9.05(d,J=4.0Hz,1H).實(shí)施例213-(3畫(huà)叔丁基-6，8-二氟-[l，2，41三唑[4，3-al吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4國(guó)甲基苯甲酰胺從中間體20和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(23%)。L腹S(m/z):403(M+1)+.^-麗RS(CDC13):0.54-0.59(m，2H)，0.67-0.74(m,2H),1.56(s,9H),2.18(s,3H),2.79-2.91(m，1H),7.76(s,1H),7.79(s,IH)，8.55(d,J=4.5Hz,IH),9.07(d,J=4.5Hz,IH).實(shí)施例22N-環(huán)丙基-3-(6，8-二氟-3-異丙基[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體31和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)歩驟來(lái)獲得一種淺粉紅色固體(54%)。LRMS(m/z):389(M+l)十.^隱薩RS(CDC13):0.54-0.60(m,2H),0.68-0.74(m，2H),1.41-1.44(m,6H),2.17(s,3H),2.79畫(huà)2.89(m,1H),3.52-3.63(m,1H),7.75(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H)，8.56(d，J=4.5Hz,1H),8.95(d,J=4.5Hz,1H).實(shí)施例23N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基-6，8-二氟[l，2，4]三唑[4,3-al吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體32和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(59%)。L函S(m/z):387(M+1)+.iH隱畫(huà)RS(CDC13):0.54-0.59(m,2H),0.67陽(yáng)0.74(m,2H)，1.05-1.12(m,2H),1.21-1.30(m,2H),2.17(s,3H),2.40-2.55(m,2H),2.80-2.90(m,1H),7'75(s，IH)，7.79(d,J=8.0Hz,1H)，8.57(s,IH)，9.02(s,1H).實(shí)施例243-(3-(2-氯苯基)-[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體7和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(46%)。LRMS(m/z):421(M+1)+.化畫(huà)RS(CDC13):0.61-0.65(m,2H)，0.84-0.94(m,2H)，2.29(s,3H),2.87-2.94(m,1H),6.55(brs,1H),7.50-7.65(m,6H),7.71-7.73(m,2H),7.85(d,J=9.0Hz，1H).實(shí)施例253-[3-(3-氯吡啶-4-基)-6，8-二氟[1，2，4三唑[4，3-^吡啶-7-基]-1^-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體30和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(32%)。LRMS(m/z):458(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):0.55-0.64(m,2H),0.77-0.89(m,2H)，2.21(s,3H),2.82-2.90(m,1H),6.93(brs，1H),7.62-7.66(m,3H),7.83(d，J=3.0Hz,IH)，8.77(dJ=6.0Hz,IH),8.90(s，IH).實(shí)施例26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>N-環(huán)丙基-3-[6，8-二氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)[l，2,4]三唑[4，3-a]吡旋-7-基_5_氟_4-甲基苯甲酰胺從中間體29和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(27%:>。LRMS(m/z):437(M+1)+.^-雨RS(CDC13):0.59-0.64(m，2H),0.84-0.9l(m,2H),2.23(s,3H)，2.56(s,3H),2.85-2.94(m,1H)，6.46-6.5l(brs,1H),7.40(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.61(S,IH),7.73(dd,J=G.O,3.0Hz,IH),7.83(dd,J=6.0，3.0Hz,IH)，8.79(dd,J=6.0，3.0Hz，IH).實(shí)施例27<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基[l,2，4]三唑[4，3-al吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體4和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(84%)。L腿S(m/z):351(M+1)+.^-恵RS(CDC13):0.60-0,69(m，2H),0.84-0.93(m,2H),1.17-1.29(m,4H),2.02-2.16(m,1H),2.25(s,3H)，2.87-2.97(m,1H)，6.50(brs,1H)，6.83(d，J=7.0Hz1H),7.49-7.53(m,2H)，7.58(s,1H),8.16(d，J=7.0Hz,1H).實(shí)施例28N-環(huán)丙基-3-氟-5-(3-異丙基[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺從中間體3和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例l中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(75%)。LRMS(m/z):353(M+1)+.NMRS(CDC13):0.62-0.67(m,2H),0.86隱0.92(m，2H),1.57(d,J=6.0Hz,6H),2.25(S,3H)，2.88-2.97(m，1H),3.38-3.52(m,1H)，6.48(brs,1H),6.81(dd,J=9.0，1.5Hz,1H),7.48匿7.52(m,2H),7.61(s，1H),7.97(d,J=9.0Hz，1H).實(shí)施例293-(3-環(huán)丁基[l，^4三唑[4，3-a吡啶々-基)-N-環(huán)丙基-5-氟4甲基苯甲酰胺87從中間體6和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例l中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(73%)。LRMS(m/z):365(M+1)+.H-NMR5(CDC13):0.60-0.70(m,2H),0.84-0.94(m,2H),1.19-1.26(m,1H),2.25(s,3H),2.52-2.75(m,6H),3.84-3.96(m，1H),6.48(brs,1H),6.78(d,J=6.0Hz，1H),7.48-7.52(m，2H),7.60(s，1H),7.84(d,J=9.0Hz,1H).實(shí)施例30<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>3-[3-(3-氯吡啶-4-基)[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺從中間體30和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(83%)。LRMS(m/z):404(M+1)+.lH-NMR5(CDC13):0.61-0.67(m,2H),0.86-0.92(m,2H),2.39(s，3H),2.88-2.97(m,1H)，6.36(brs，IH)，6.97(d,J=7.0Hz，IH)，7.39(d,J=7.0Hz,IH),7.69隱7,76(m,3H)，7.81(s,IH)，7.90(d,J=8.0Hz，IH),8.76(d,J=7.0Hz,IH).實(shí)施例31<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>3陽(yáng)[3-(3-氯吡啶-4-基)[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基卜N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體30和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(57%)。LRMS(m/z):422(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):0.62-0.67(m,2H),0.87-0.93(m,2H),2.30(s,3H),2.86-2.97(m,1H),6.34(brs,1H),6.95(dd,J=7.0,1.5Hz,1H),7.50-7.53(m,2H),7.72(d，J=6.0Hz,IH),7.82(t,J=l,5Hz,IH)，7.92(dd,J=7,0,1.5Hz,IH),8.77(d,J=6.0Hz，IH),8.89(s,IH).實(shí)施例32N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基苯甲酰胺從中間體22和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(94%)。LRMS(m/z):377(M+1)+.^-應(yīng)RS(CDC13):0.61-0.66(m,2H),0.77-0.84(m,2H),2.02-2.15(m,4H),2.81-2.90(m,1H),3.57-3T7(m,3H),4.1l(d,J=12Hz,2H),7.08(d,J=6.0Hz,2H)7.44(d,J=6.0Hz,IH)，7.66(s,IH),7.77(s,IH)，7.78(d,J=9.0Hz,IH),8.52(d,J=9.0Hz,IH).實(shí)施例33<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基]苯甲酰胺從中間體22和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種米黃色固體(87%)。L謹(jǐn)S(m/z):395(M+1)+.!H-NMR5(CDC13):0.62-0.68(m，2H),0.78-0.87(m,2H),2.03-2.16(m，4H)，2.30(s，3H),2.82-2.93(m,1H),3.56-3.79(m，3H),4.10-4.14(m,2H),7.07-7.13(m,1H),7.59-7.74(m，3H),8.54-8.59(m,1H).實(shí)施例34<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>3-[3-(l-氨基-l-甲基乙基)[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺從中間體23和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(45%)。L脂S(m/z):350(M+1)+.'H-麗RS(CDC13):0.61-0.67(m,2H),0.85陽(yáng)0.92(m，2H),1.80(s，6H):2.36(s,3H)，2.87畫(huà)2.98(m,1H),6.44(brs,1H),6.75(d,J=9.0Hz,1H)，7.36(dJ=6.0Hz,IH),7.59(s,IH),7.68(s,IH),7.69(d,J=9.0Hz,IH),9.05(d,J=9.0Hz:IH).實(shí)施例353-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)[1，2，4三唑[4,3-3吡啶-7-基卜^環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體23和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種米黃色固體(45%)。LRMS(m/z):367(M+1)+.iH-麗RS(CDC13):0.62-0.67(m,2H),0.86-0.92(m,2H)，1.80(s，3H)，2.26(s,3H),2.87-2.96(m,1H),6.40(brs，1H),6.73(d,J=9.0Hz，1H),7.46(s,1H),7.50(d,J=9.0Hz,1H),7.61(s，1H)，9.03(d,J=9.0Hz,1H).實(shí)施例3691N-環(huán)丙基-3-[3-(l-甲氧基-l-甲基乙基)[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶-7-基卜5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體24和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(40%)。L腿S(m/z):383(M+1)+.iH-NMRS(CDC13):0.61-0.67(m,2H)，0.86-0.92(m,2H),1.84(s,6H),2.28(s,3H)，2.87隱2.95(m,1H),3.14(s,3H),6.34(bs,1H)，6.82(d,J=6.0Hz,IH),7.47(s,IH),7.51(d,J=9.0Hz,IH),7.70(s,IH),8.57(d,J=9.0Hz,IH).實(shí)施例373-(3-環(huán)己基[l，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基)N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺從中間體25和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(76%)。LRMS(m/z):393(M+1)+.iH-NMRS(CDC13):0.61-0.68(m,2H),0.86畫(huà)0.92(m,2H),1.40-1.54(m,2H),1.79-2.03(m,6H),2.11-2.16(m，2H),2.25(s，3H)，2.88-2.96(m,1H),2.99-3.15(m,1H),6.48(S,1H),6.78(d,J=9.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.50(d，J=9.0Hz,IH)，7.60(s,IH),7.99(d，J=9.0Hz，IH).實(shí)施例38N-環(huán)丙基-3-P-[(lS)-l-甲氧基乙基][l，2，4]三唑[4，3-a吡啶-7-基卜4-甲基苯甲酰胺從中間體26和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(34%)。LRMS(m/z):351(M+1)+.iH-麗RS(CDC13):0.61-0.66(m,2H),0.86-0.92(m,2H),1.65(s，3H),1.77(d,J=6.0Hz，3H),2.37(s,3H),2.88-2.98(m,1H),3.34(s,3H),5.18(q，J=6.0Hz,1H)，6.37(S，1H),6.83(d,J=6,0Hz,IH)，7.37(d，J=9.0Hz,IH)，7.65(s,IH),7.70(d,J=6.0Hz，IH)，8.40(d,J=6.0Hz,IH).實(shí)施例39N-環(huán)丙基-3-氟-5-(3-[(lS)-l-甲氧基乙基[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基卜4-甲基苯甲酰胺從中間體26和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(38%)。L腹S(m/z):351(M+1)+.畫(huà)R5(CDC13):0.62-0.67(m,2H)，0.85-0.92(m,2H),1.68(s,3H)，1.77(d,J=6.0Hz,3H),2.27(s,3H),2.88-2.97(m,IH),3,34(s,3H),5.17(q,J=6.0Hz,IH),6.53(s,IH)，6.80(d，J=9.0Hz,IH),7.50(s,IH)，7.52(d,J=9.0Hz,IH),7.63(s，IH),8.41(d,J=9.0Hz,IH).實(shí)施例40N-環(huán)丙基-S-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)[l，2，4]三唑4，3-al吡啶-7-基]苯甲酰胺從中間體27和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種米黃色固體(50%)。L謹(jǐn)S(m/z):421(M+1)+.iH-NMRS(CDC13):0.61陽(yáng)0.69(m，2H),0.84-0.95(m，2H),1.93(s,6H)，2.28(s，3H),2.88-2.98(m,1H)，6.33(s,1H)，6.85(d,J=9.0Hz,1H)，7.48(s,1H)，7.52(d,J=9.0Hz,1H)，7.73(s,IH)，8.32(d,J=6.0Hz,IH).實(shí)施例41943-{3-[1-(乙?；被?-1-甲基ethyl[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基_5_氟_4_甲基苯甲酰胺在氬氣氣氛條件下，將三乙胺(0.15mL,0.73mmol)和乙酸酐(0.078mL，0.82mmol)加入到實(shí)施例35(0.20g,0.55mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)，用水和飽和的氯化銨水溶液洗滌，用二氯甲烷洗滌，并在減壓下去除溶劑。得到的未經(jīng)加工的物質(zhì)通過(guò)在C18筒上的反相層析來(lái)純化，其用水/乙腈:甲醇(1:1)來(lái)洗提，用升降率從100%水到100%乙腈:甲醇(l:1)，來(lái)產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為白色固體的化合物(47%)。L腿S(m/z):410(M+1)\iH隱NMR5(CDC13):0.61隱0.66(m,2H)，0.78-0.84(m,2H),1.87(s，6H),1.96(s,3H),2.29(S,3H)，2.82-2.89(m，1H)，7.05(d,J=6.0Hz,1H)，7.61(d，J=9.0Hz，1H),7.63(s,1H),7.71(S，IH)，8.51(d,J=9.0Hz，1H).實(shí)施例42]\-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(吡咯垸-1-基羰基)[1，2，4三唑[4，3-3吡啶-7-基]苯甲酰胺從中間體28和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>驟來(lái)獲得一種白色固體(30%)。L腿S(m/z):408(M+1)+.'H-NMR5(CDC13):0.62-0.68(m，2H),0.86-0.93(m,2H),1.97-2,14(m,4H),2.26(s，3H),2.89-2.96(m,1H),3.79(t,J=7.0Hz,2H),4.31(t,J=7.0Hz，2H),6.30-6.36(brs,1H),6.96(d,J=6.0Hz,IH),7.48(s,IH),7.52(d,J=9.0Hz,IH)7.77(s,IH)，9.44(d,J=9.0Hz,IH).實(shí)施例43>[-環(huán)丙基-3-{3-[1-(二甲基氨基)-1-甲基乙基[1，2，4]三唑[4,3-3]吡啶-7-對(duì)_5-氟-4-甲基苯甲酰胺在氬氣氣氛下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(0.28g，1.28mmol)接著甲醛(0.067mL,0.89mmol)加入實(shí)施例35(027g,0.73mmol)在二氯乙烷(3mL)中的溶液中，且將得到的化合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入，并將它用乙酸乙酯萃取。將結(jié)合的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并在減壓條件下將溶劑去除。得到的未經(jīng)加工的物質(zhì)用在C18筒上的反相層析來(lái)純化來(lái)純化，其用水/乙腈:甲醇(1:1)來(lái)洗提，，用升降率從100%水到100%乙腈:甲醇(l:1)，來(lái)產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為白色固體的化合物(39%)。L腿S(m/z):396(M+1)+.iH-麗RS(CDC13):0.60-0.67(m,2H),0.85陽(yáng)0.92(m,2H)，1.63(s,6H)，2.22(s,6H),2.27(s，3H),2.88-2.97(m,1H),6.59(brs,1H),6.72(d，J=9.0Hz，1H),7.48(s,1H),7.53(d，J二9.0Hz，1H),7.63(s,1H),8.96(d,J=9.0Hz,1H).實(shí)施例4496N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5(3-fl-甲基-l-(甲基磺酰基)氨基乙基Hl，2，4三唑[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺在氬氣氣氛條件下，將三乙胺(0.152mL,1.09mmol)和甲磺?；?0.063mL,0.82mmol)加入到實(shí)施例35(0.20g,0.54mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。將得到的混合物在室溫條件下攪拌過(guò)夜。將更多的三乙胺(0.152mL,1.09mmol)和甲磺?；?0.063mL，0.82mmol)加入，并在室溫條件下將混合物再多攪拌一個(gè)晚上。將混合物用飽和的氯化銨(lmL)和水(2mL)的水溶液將結(jié)合的有機(jī)層分離，并將水溶液層濃縮并用在C18筒上的反相層析來(lái)純化來(lái)純化，其用水/乙腈:甲醇(1:1)來(lái)洗提，用升降率從100%水到100%乙腈:甲醇(l:1)，來(lái)產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為白色固體的化合物(17%)。L腿S(m/z):446(M+1)+.iH隱NMRS(CDC13):0.54-0.71(m,2H),0.72-0.86(m,J=5.8Hz,2H),1.96(s,6H)，2.30(s，3H)，2.85(brs,1H),3.06(s,3H)，7.04-7.17(m，1H),7.54-7.82(m，3H),8.85(brs,1H).N-環(huán)丙基-3-氟-5-[3-(l-羥基-l-甲基乙基)[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺a)N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-「1-甲基四氫-2H-吡喃-2-基氧)乙基l『l,2,41三唑「4,3-al吡啶-7-基l苯甲酰胺從中間體33和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種固體(42%)。L腿S(m/z):453(M+1)+.iH-NMRS(CDC13):0.57-0.75(m，2H),0.79-0.96(m,2H)，1.38-1.66(m,6H),L84(s,3H),1.91(s,3H),2.26(s,3H),2.79-3.04(m,1H)，3.22-3.45(m,1H),3.74-3.93(m,1H),4.46-4.61(m,1H)，6.68-6.88(m,2H),7.43-7.57(m，2H),7.60(s,1H),8.59(d,J=7.4Hz,1H).1))>1-環(huán)丙基-3-氟-5-「3-(1-羥基-1-甲基乙基)「1,2,41三唑「4,3力1吡啶-7-基l-4-甲基苯甲酰胺將4-甲基苯磺酸水合物(O.OIOmg，0.06mmol)加入N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-{3-[1-甲基-1-(四氫-2&吡喃-2-基氧)乙基][1,2,4]三唑[4，3-3]吡啶-7-基}苯甲酰胺(0.065g,0.14mmol)在甲醇(lmL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，在減壓條件下將溶劑濃縮，并將得到的油狀物質(zhì)溶解于乙酸乙酯。將有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水來(lái)洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥，并濃縮。將未經(jīng)加工的物質(zhì)用二乙醚來(lái)處理，來(lái)獲得標(biāo)題所示的作為固體的化合物(78%)。L腹S(m/z):369(M+1)+.力-畫(huà)RS(CDC13):0.51-0.66(m，2H),0.69-0.85(m,2H),1.76(s，6H):2.30(s,3H)，2.81-2.99(m,1H),5.96(s，1H),7.09(d,J=9.1Hz，1H)，7.66-7.77(m:2H)，7.85(s，1H),8.59(d,J二3.9Hz,1H)，8.84(d,J=7.1Hz,1H).實(shí)施例463-[3-(l-氨基-l-甲基乙基)-6，8-二氟[l，2，4三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基_5_氟_4-甲基苯甲酰胺a)叔丁基[l-(7-(5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基卜6,8-二氟[1,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)-l-甲基乙基]氨基甲酸酯從中間體34和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(40%:>。LRMS(m/z):468(M+1)+.iH-層RS(CDC13):0.52陽(yáng)0.60(m,2H),0.65-0.75(m,2H),1.21(brs,9H)，1.73(d,J=3.6Hz,6H),2.13(s,3H),2.74-2.91(m,1H),7.76(s,1H),7.80(d，J=10.4Hz,1H),8.57(d,J=3.9Hz，IH),8.76(d,J=4.1Hz,IH).13)3-[3-(1-氨基-1-甲基乙基)-6，8-二氟[1，2，4]三唑[4,3力]吡啶-7-基]-!^環(huán)-丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺將濃鹽酸(2.51^)加入叔丁基[1-(7-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基-苯基Kl,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)-l-甲基乙基]氨基甲酸酯(0,160g,0.28mmol)在四氫呋喃(2.5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫條件下攪拌90分鐘，將它用碳酸鉀水溶液來(lái)中和直到堿性pH值，且用二氯甲烷來(lái)萃取。將有機(jī)層用相分離器來(lái)干燥，并濃縮，在減壓條件下。得到的未經(jīng)加工的物質(zhì)通過(guò)在C18筒上的反相層析來(lái)純化，其用水/乙腈來(lái)洗提，用升降率從5%到70%的乙腈，來(lái)產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為黃色固體的化合物(0.114g,41。/。)。L腹S(m/z):404(M+1)+.'H-畫(huà)RS(CDC13):0.69(brs,2H)，0.91(brs,2H),1.83(s，6H),2.23(s,3H),2.96(brs，1H),7.09(brs，1H),7.62(s,1H),7.68(d,J=9.6Hz，1H)，9.13(s,1H).實(shí)施例47N-環(huán)丙基-3-0-[l-(二甲基氨基)-l-甲基乙基]-6，8-二氟[l，2，4三唑-[4，3-a吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺將多聚甲醛(0.052mL，0.69mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.170g,0.8mmol)加入到實(shí)施例46(0.129g，0.32mmol)在二氯乙垸(3mL)中的懸浮物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將飽和的碳酸氫鈉水溶液加入，且將它用乙酸乙酯來(lái)萃取。結(jié)合的有機(jī)層在無(wú)水硫酸鈉上干燥，在減壓下濃縮。得到的未經(jīng)加工的物質(zhì)用C18層析來(lái)純化來(lái)純化，其用乙腈:甲醇(l:iy水來(lái)洗提，用升降率從0%到100%的乙腈:甲醇(1:1)，來(lái)產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為白色固體的化合物(0.134g,54%)。L腹S(m/z):432(M+1)+.!H-雨RS(CDC13):0.52-0.70(m,2H),0.79-0.97(m,2H),1.63(d,J=4.9Hz,6H)，2.11-2.29(m,9H)，2.77-3.02(m,1H),6.61(brs，1H),7.53(s,1H),7.61(d，J=9.9Hz,1H),8.88-8.99(m,1H).實(shí)施例48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(l-甲基環(huán)丙基)[l,2，4三唑[4,3-a吡啶-7-基苯甲酰胺從中間體5和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例l中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種米黃色固體(70%)。L脂S(m/z):401(M+1)+.H-顧RS(CDC13):0.55隱0.71(m,2H),0.80隱0.95(m，2H)，0.96-1.07(m,2H)，1.14陽(yáng)1.31(m,2H)，1.55(s,3H),2.26(s，3H),2.84-3.00(m，1H),6.46(brs,1H),6.84(d,J=6.9Hz,1H)，7唇7.56(m，2H),7.60(s，1H),8.22(d,J=7.1Hz,1H).N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基乙基)[1，2,4]三唑[4，3-al吡啶-7-基]苯甲酰胺從中間體35和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種米黃色固體(50%)。LRMS(m/z):421(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):0.63(brs,2H),0.80-0.96(m,2H),1.93(s,6H),2.27(s3H),2.81-2.99(m,1H)，6.33(brs,1H),6.85(d,J=7.1Hz,1H),7.41-7.56(m,2H)7.72(s,1H),8.32(d,J=7.4Hz,IH).實(shí)施例50N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-嘧啶-5-基[l，2，4]三唑4，3-a吡啶-7-基)苯甲酰胺從中間體36和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種固體(22%)。L腹S(m/z):371(M+1)+.'H-NMRS(CDC13):0.54-0.73(m,2H),0.80匿0.99(m，2H),2.37(s,3H),2.80-3.05(m,1H),6.66(s,1H),7.03(d，J=8.5Hz,1H),7.37(d，J=8.0Hz,IH),7.65-7.85(m，3H),8.33(cl,J=7.1Hz，IH),9.31(s,2H),9.40(s，IH).實(shí)施例51N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[3-(三氟甲基)[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺從中間體27和中間體11中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種米黃色固體(22%)。L腹S(m/z):361(M+l)十.'H-層RS(CDC13):0.64(brs,2H),0.86(brs,2H),2.36(s，3H),2.91(brs,1H)6.74(brs,2H),7.11(d,J=6.9Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,IH),7.68-7.88(m,2H),8.27(d,J=6.6Hz,IH).實(shí)施例52N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-嘧啶-5-基[l，2，4三唑[4，3-a吡啶-7-基)苯甲酰胺從中間體36和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種固體(34%)。L腿S(m/z):389(M+1)+.iH-顧RS(CDC13):0.57-0.76(m,2H),0.81-1.00(m,2H),2.29(s,3H)，2.81-3.05(m,IH),6.39(S,IH),7.00(d,J=7.1Hz,IH),7.44-7.63(m,2H),7.80(s，IH),8.33(d，J=7.4Hz,IH),9.32(s,2H),9.42(s,IH).實(shí)施例53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>7-(5-[(環(huán)丙基氨基)羰萄-3-氟-2-甲基苯基Hl,2，4I三唑[4，3-a吡啶-3-甲酰胺從中間體37和中間體12中，依據(jù)描述在用于合成實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟來(lái)獲得一種白色固體(20%)。LRMS(m/z):354(M+1)+.iH-NMR5(CDC13):0.46-0.62(m,2H),0.64-0.79(m,2H),2.25(s,3H),2.86(brs,1H),7.28(d,J=7.1Hz,1H),7.61-7.82(m，2H),8.03(s,2H),8.55(brs,2H)，9.27(d，J=7.1Hz,1H).權(quán)利要求1、一種分子式(I)的化合物，其中R1選自由C1-4烷基基團(tuán)，C3-7環(huán)烷基和-(CH2)(1-3)-C3-7環(huán)烷基組成的組中；R2選自由氫原子和鹵族原子組成的組中；R3選自由甲基基團(tuán)和鹵族原子組成的組中；L是選自由直連鍵，-(CRaRb)(1-2)-，-CO-，-S-，-O-，-(CRaRb)(0-1)-NH-CO-，-CO-NH-(CRaRb)(0-1)-，-(CRaRb)(0-1)-NH-SO2-，-(CRaRb)(0-1)-N(R5)-和-N(R5)--(CRaRb)(0-1)-組成的組中；其中，Ra，Rb和R5獨(dú)立地選自由氫原子和C1-4烷基基團(tuán)組成的組中；R4是選自由氫原子，羥基，C1-4烷氧基基團(tuán)，任意地被氟原子所取代的C1-4烷基基團(tuán)，任意地被氟原子或C1-4烷基基團(tuán)所取代的C3-6環(huán)烷基，任意地被鹵族原子或被選自C1-4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基團(tuán)所取代的C5-14芳基基團(tuán)，或5-14元環(huán)的雜芳基基團(tuán)，或3-7元環(huán)的雜芳基基團(tuán)組成的組中；所述5-14元環(huán)的雜芳基基團(tuán)包含至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子，所述所述5-14元環(huán)的雜芳基的雜芳基基團(tuán)任意地被鹵族原子或選自C1-4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基團(tuán)所取代；所述3-7元環(huán)的雜芳基基團(tuán)包含至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子，所述所述3-7元環(huán)的雜芳基的雜芳基基團(tuán)任意地被C1-4烷基基團(tuán)所取代；Y1和Y2獨(dú)立地選自由氫原子，氟和氯原子組成的組中；和藥物可接受鹽和其中的氮氧化物。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于-L-R4表示飽和的含氮的3-7元雜環(huán)，所述環(huán)通過(guò)一氮原子連接到三唑的碳原子，所述3-7元雜環(huán)包含1或2個(gè)氮原子和0或1個(gè)氧原子，且所述3-7元雜環(huán)是任意地被d-4垸基基團(tuán)所取代的。3、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于W選自由CM垸基基團(tuán)，C3.7環(huán)烷基和-(CH2)d.3)-C3.7環(huán)垸基組成的組中；R2選自由氫原子和鹵族原子組成的組中，RS選自由甲基基團(tuán)和鹵族原子組成的組中；L選自由-(CH2)(o-2)-，-S-，-O-，和-NR5-(CH2)o-廣組成的組中；其中，R5選自由氫原子和CL4垸基基團(tuán)組成的組中；W是選自由氫原子，任意地被氟原子所取代的CL4垸基基團(tuán)，任意地被氟原子或d-4烷基基團(tuán)所取代的CV6環(huán)垸基，任意地被鹵族原子或被選自d.4烷基，三氟甲基和二氟甲基的基團(tuán)所取代的Cs.m芳基基團(tuán)，或5-14元環(huán)的雜芳基基團(tuán)組成的組中，所述5-14元環(huán)的雜芳基基團(tuán)包含至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子，所述5-14元環(huán)的雜芳基的雜芳基基團(tuán)任意地被鹵族原子或迭自Cl4院基，三氟甲基和二氟甲基的基團(tuán)所取代；或-L-R4表示飽和的含氮的3-7元雜環(huán)，所述環(huán)通過(guò)一氮原子連接到三唑的碳原子，所述3-7元雜環(huán)包含l或2個(gè)氮原子和0或l個(gè)氧原子，且所述3-7元雜環(huán)是任意地被CM垸基基團(tuán)所取代的；V和Y^蟲(chóng)立地選自由氫原子，氟和氯原子組成的組中。4、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于R'是選自由C3—6環(huán)垸基和-(CH》d.3)-C3.6環(huán)垸基組成的組中。5、如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于Ri表示C3-4環(huán)垸基。6、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于W表示一氫原子或一氟原子。7、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于W表示一甲基基團(tuán)。8、如權(quán)利要求1和3-7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于L是直連鍵，且W是選自由Cm垸基基團(tuán)，任意地被甲基基團(tuán)所取代的C3—6環(huán)烷基和任意地被鹵族原子所取代的C5.6芳基基團(tuán)組成的組中。9、如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于W選自由支鏈C3-4烷基基團(tuán)和苯基基團(tuán)組成的組中，所述苯基基團(tuán)任意地被氯或氟原子所取代。10、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于V和Y^蟲(chóng)立地選自由氫原子和氟原子組成的組中。11、如權(quán)利要求1和3-10中的任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1表示一環(huán)丙基基團(tuán)，Rs選自由氫原子和鹵族原子組成的組中，W表示一甲基基團(tuán)，L是一直連鍵，W選自由支鏈C3-4垸基基團(tuán)或一苯基基團(tuán)組成的組中，所述苯基基團(tuán)任意地被氯或氟原子所取代，且V和Y^蟲(chóng)立地選自氫原子和氟原子。12、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述化合物是下列化合物之一3-(3-叔丁基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-異丙基-[1，2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-(l-甲基環(huán)丙基)-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺3-(3-環(huán)丁基-[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-(2-氯苯基)-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-(環(huán)丙基甲基氨基)-[l，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-[1,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-(環(huán)丙基甲基)-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-氯-N-環(huán)丙基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(2-氟苯基)-[l,2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基-苯甲酰胺N陽(yáng)環(huán)丙基-3-[3-(2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(2，6-二氯苯基)-[1,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(2,6-二氯苯基)-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-嗎啉-4-基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-吡咯垸-l-基-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(環(huán)丙基甲基氨基)-[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6-氟-[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6-氟-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6,8-二氟-[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-(3-叔丁基-6,8-二氟-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(6,8-二氟-3-異丙基[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基-6,8-二氟[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-(3-(2-氯苯基)-[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(3-氯吡啶-4-基)-6,8-二氟[1，2,4]三哇[4，3力]吡啶-7-基]^-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[6,8-二氟-3-(2-甲基吡啶-3-基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]_5_氟_4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-環(huán)丙基[l,2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-5-(3-異丙基[1,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺3-(3-環(huán)丁基[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(3-氯吡啶-4-基)[1,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(3_氯吡啶-4-基)[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)[l,2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺3-[3-(1-氨基-l-甲基乙基)[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(l-氨基-l-甲基乙基)[l,2，4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-[3-(l-甲氧基-l-甲基乙基)[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-5-氟—4-甲基苯甲酰胺3-(3-環(huán)己基[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-{3-[(1S)-l-甲氧基乙基][l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-5-{3-[(18)-1-甲氧基乙基][1,2，4]三唑[4,3力]吡啶-7-基}-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(三氟甲基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺3-P-[l-(乙?；被?-l-甲基乙基][l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基卜N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺^[-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(吡咯垸-1-基羰基)[1,2,4]三唑[4，3力]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-(3-[l-(二甲基氨基)-l-甲基乙基][l，2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基—3-氟-4-甲基-5-(3-U-甲基-l-[(甲基磺?；?氨基]乙基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-5-[3-(l-羥基-l-甲基乙基)[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-4-甲基苯甲酰胺3-[3-(l-氨基-l-甲基乙基)-6,8-二氟[l,2，4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]-N-環(huán)丙基-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-{3-[1-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-6,8-二氟[1,2,4]三唑-[4，3-3]吡啶-7-基}-5-氟-4-甲基苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5[3-(l-甲基環(huán)丙基)[l，2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-l，l-二甲基乙基)[l,2,4]三唑-[4,3-3]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-(3-嘧啶-5-基[l，2,4]三唑[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺N-環(huán)丙基-4-甲基-3-[3-(三氟甲基)[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基]苯甲酰胺N-環(huán)丙基-3-氟-4-甲基-5-(3-嘧啶-5-基[l,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酰胺7-{5-[(環(huán)丙基氨基)羰基]-3-氟-2-甲基苯基}[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-甲酰胺。13、如任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于所述化合物被用于動(dòng)物體中的人體的治療中。14、如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于所述化合物被用于病理學(xué)的健康情況或疾病的治療中，所述病理學(xué)的健康情況或疾病是容易通過(guò)p38絲裂原活化蛋白的抑制來(lái)改善的。15、如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于所述病理學(xué)的健康情況或疾病是指類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，心肌缺血再灌注損傷，局灶性腦缺血，急性冠脈綜合征，慢性阻塞性肺病，克羅恩氏病，過(guò)敏性腸綜合癥，成人呼吸窘迫綜合征，骨質(zhì)疏松癥，阿爾茨海默氏病，類風(fēng)濕性脊椎炎，牛皮癬，動(dòng)脈硬化，骨關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性骨髓瘤。16、一藥物組分，其特征在于所述藥物組分包含如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物和與所述化合物相混合的藥物可接受稀釋液或載體。17、如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物用于生產(chǎn)治療如權(quán)利要求14或15中所述的病理學(xué)的健康情況或疾病的藥物中的應(yīng)用。18、一種治療患上如權(quán)利要求14或15中所述的病理學(xué)的健康情況或疾病的主體的方法，其特征在于包含給予所述主體治療有效量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物。'19、一種組合物產(chǎn)品包含(i)一如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物；和(ii)其他的化合物，所述的化合物選自(1)M3毒蕈堿性受體的對(duì)抗劑，(2)卩2-激動(dòng)劑，(3)PDE4抑制劑，(4)皮質(zhì)類固醇，(》白細(xì)胞三烯D々對(duì)抗劑，(6)表皮生長(zhǎng)因子受體-激酶(egfr-kinase)的抑制劑，(7)A2B腺苷受體的對(duì)抗齊IJ，(8)NK1受體激動(dòng)劑，(9)CRTh2對(duì)抗劑，(10)酪氨酸激酶(sykkinase)抑制齊U，(11)CCR3對(duì)抗齊J，(12)VLA-4對(duì)抗劑和(13)DMARD(病情緩解藥)，用于在人體或動(dòng)物體的治療中的同步的，各自的或連續(xù)的使用。全文摘要本發(fā)明涉及具有通式(I)的新的p38絲裂原活化蛋白抑制劑，涉及它們的制備過(guò)程；涉及包含它們的藥物組分以及涉及在它們治療中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P29/00GK101679413SQ200880006748公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年2月29日優(yōu)先權(quán)日2007年3月2日發(fā)明者伯納特·維達(dá)爾胡安,保羅羅伯特·伊斯特伍德,克里斯蒂娜·伊斯特埃特里亞斯,雅各布·岡薩雷斯羅德里格斯申請(qǐng)人:奧米羅有限公司