專利名稱：：用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物及其制備和使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物及制備和使用所述組合物方法。具體而言，本發(fā)明涉及用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的不適的組合物及方法。
背景技術(shù)：
：干眼也被稱為干燥性角膜結(jié)膜炎或異常淚液(dyslacrima)，其是影響數(shù)百萬人的常見眼科疾病?；加懈裳鄣幕颊呖赡芙?jīng)受灼熱、干燥感和持續(xù)的剌激。在嚴(yán)重的情況下，干眼會(huì)嚴(yán)重?fù)p害人的視覺，并因此妨礙患者的活動(dòng)如駕駛。某些疾病如干燥癥(Sjogren'sdisease)表現(xiàn)出干眼癥狀。此外，隨著人的衰老，眼睛的淚腺產(chǎn)生的濕潤(rùn)減少，導(dǎo)致眼睛變干、紅腫、發(fā)癢以及沙礫感(gritty)。雖然似乎干眼可能由多種不相干的病因引起，但是該疾病的所有表現(xiàn)都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即角膜前淚液膜破裂，這種破裂通常導(dǎo)致裸露的外眼表脫水并因而導(dǎo)致上述癥狀。治療干眼的方法有多種。一種常用的方法是全天內(nèi)滴注人造淚液來補(bǔ)充眼部淚膜。淚液替代方法的實(shí)例包括使用緩沖的等滲鹽水溶液和含有水溶性聚合物的水溶液，所述水溶性聚合物使溶液更具粘性并因此使其在淚液的清洗作用下更不容易從眼睛流出。參見例如Gressel等的美國(guó)專利5，209，927;Glonek等的美國(guó)專利5，294，607;和Shively的美國(guó)專利4，409，205。雖然這些方法在某些情況下取得了一些成功，然而在干眼的治療方面仍然存在重大的挑戰(zhàn)。存在的問題包括使用淚液替代品雖然暫時(shí)有效，但在患者醒著的時(shí)候通常需要重復(fù)使用，一天中使用十次或更多次是很普遍的。對(duì)患者來說這種方法是不方便的。雖然增加干眼產(chǎn)品的粘度可以延長(zhǎng)該產(chǎn)品在眼睛中的持續(xù)時(shí)間，但是增加粘度僅僅在有限的程度內(nèi)對(duì)延長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間有效。由于他們會(huì)感覺眼睛里發(fā)粘，因此粘性滴眼劑有時(shí)不可取。此外，非常期望延長(zhǎng)產(chǎn)品的持續(xù)時(shí)間。為了這種應(yīng)用的目的的海藻酸鹽是一種多糖，其包含P-D-甘露糖醛酸和a-L-古羅糖醛酸的單體單元、或其鹽、或所述酸或鹽的衍生物。P-D-甘露糖醛酸("M")古羅糖醛酸("G")—些海藻酸鹽聚合物是古羅糖醛酸(或其鹽)單體單元嵌段與甘露糖醛酸(或其鹽)單體單元嵌段交替形成的嵌段共聚物。另一些海藻酸鹽分子具有交替的單個(gè)古羅糖醛酸(或其鹽)與單個(gè)甘露糖醛酸(或其鹽)的單體單元。M和G成分的比率和分布以及平均分子量影響共聚物的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)。參見A.Haug等，ActaChemScand，Vol.20，183-190(1996)。海藻酸鹽聚合物具有粘彈流變性質(zhì)和使其適用于某些醫(yī)學(xué)應(yīng)用的其他性質(zhì)。參見G.Klock等，"BiocompatibilityofMan皿ronicAcid-RichAlginates，，，Biomaterials，Vol.18，No.10,707-713(1997)。在美國(guó)專利6，528，465和美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0232089中公開了海藻酸鹽作為用于局部眼部應(yīng)用的增稠劑的應(yīng)用。美國(guó)專利5，776，445公開了海藻酸鹽作為局部施用至眼部的藥物遞送劑(drugdeliveryagent)的應(yīng)用。特別地，教導(dǎo)了在海藻酸鹽中古羅糖醛酸的含量超過50%。美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0232089教導(dǎo)了包含包括海藻酸鹽在內(nèi)的兩種聚合物成份的干眼制劑。眼科組合物通常包括提供附加性質(zhì)的其他成分。例如，已知多羥基化合物(如甘油)在眼科制劑(包括用于遞送活性藥物成分的制劑)中作為緩和劑和張力調(diào)節(jié)劑。參見例如美國(guó)專利5，075，104和5，209，927，其教導(dǎo)了將多羥基化合物與卡波姆聚合物一起使用。另外，藥物組合物(包括用于眼部應(yīng)用的那些藥物組合物)通常包括具有多重作用的抗微生物防腐劑。已在眼科制劑中使用的一些普通防腐劑包括苯扎氯銨、氯丁醇、阿來西定、氯己啶、六亞甲基雙胍、季銨化合物以及對(duì)羥基苯甲酸酯。參見例如美國(guó)專利6，833，358;6，852，311;6，960，575以及7，105，473。然而，對(duì)于敏感的患者，尤其是那些已經(jīng)患有干眼癥的患者，這些防腐劑可能會(huì)導(dǎo)致一些不適。因此，鑒于現(xiàn)有技術(shù)組合物的缺陷，還需要提供用于緩解、改善、治療或預(yù)防由干眼癥癥狀導(dǎo)致的不適的改進(jìn)的組合物。還期望提供對(duì)眼表溫和的這種組合物。
發(fā)明內(nèi)容總體而言，本發(fā)明提供能夠緩解、改善、治療或預(yù)防由干眼癥導(dǎo)致的不適的組合物。—方面，所述組合物引入不期望的外源性副作用如不期望的感覺的風(fēng)險(xiǎn)較低?；蛘哒f，該組合物對(duì)眼表是溫和的。另一方面，本發(fā)明的組合物包括(a)海藻酸鹽；和(b)至少一種多羥基化合物(polyol);其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)。另一方面，所述多羥基化合物具有2至18(或可選地，2至12、或2至10、或2至66、或2至4)個(gè)碳原子。另一方面，所述組合物不含防腐劑或基本上不含防腐劑。另一方面，本發(fā)明還提供了用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法。該方法包括向患有所述疾病的對(duì)象的眼睛給藥本文公開的組合物之一。另一方面，所述組合物包括溶液劑、分散體、乳劑(例如水包油乳劑)、可形成凝膠劑的組合物或凝膠劑。另一方面，本發(fā)明提供了用于制備藥物組合物的方法。所述方法包括將海藻酸鹽、多羥基化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體組合以形成pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)的混合物。從下面的詳細(xì)說明和權(quán)利要求書中將明確本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施例方式總體而言，本發(fā)明提供能夠緩解、改善、治療或預(yù)防由干眼癥導(dǎo)致的不適的組合物?！矫妫鼋M合物引入不期望的外源性副作用如不期望的剌激、灼熱或剌痛感的風(fēng)險(xiǎn)較低。或者說，該組合物對(duì)眼表是溫和的。另一方面，本發(fā)明的組合物包含(a)海藻酸鹽；和(b)多羥基化合物，其中所述組合物具有約5至約7.5范圍的pH。另一方面，本發(fā)明的組合物包括(a)海藻酸鹽；(b)至少一種多羥基化合物；和(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物的pH在約5.5至約7.5的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物的pH在約6至約7.5(或可選地，約6至約7、或約5.5至約7、或約5.5至約6.5、或約5至約6.8、或約5.5至約6.8)的范圍內(nèi)。另一方面，所述海藻酸鹽的量為全部組合物的約0.01至約2重量％。可選地，所述海藻酸鹽的量為全部組合物的約0.01至約1重量％(或約0.01至約0.5、或約0.1至約1、或約0.1至約0.5、或約0.1至約0.3重量％)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述海藻酸鹽包括交替的均聚物嵌段，每個(gè)嵌段包含甘露糖醛酸(或其鹽)("M")或古羅糖醛酸(或其鹽)("G")的單體單元或由甘露糖醛酸(或其鹽)("M")或古羅糖醛酸(或其鹽)("G")的單體單元組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述海藻酸鹽包括交替的單個(gè)M和G單元。在某些實(shí)施方案中，所述海藻酸鹽的分子量在約50kDa至約5000kDa的范圍內(nèi)。可選地，所述海藻酸鹽的分子量在約50kDa至約2000kDa(或約50kDa至約1000kDa、或約50kDa至約700kDa、約50kDa至約500kDa、或約50kDa至約100kDa、或約100kDa至約2000kDa、或約100kDa至約1000kDa、或約100kDa至約500kDa、或約500kDa至約2000kDa、或約500kDa至約1000kDa)的范圍內(nèi)。已知可獲自FMCBioPolymer，Philadelphia,Pennsylvania的商品名為Protanal的適合的海藻酸鹽。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述分子量為約200-300kDa。在適用于本發(fā)明的組合物的海藻酸鹽分子中G單體單元的比例可以為海藻酸鹽分子的單體單元總數(shù)的約10%至約90%?？蛇x地，所述比例可以為海藻酸鹽分子的單體單元總數(shù)的約20%至約75%(或30%至約60%、或約25%至約50%、或約20%至約50%、或約10%至約30%)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述比例為約35-45%。適合用于本發(fā)明的組合物中的多羥基化合物包括那些具有2至18(或可選地，2至12、或2至10、或2至6、或2至4)個(gè)碳原子的多羥基化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多羥基化合物包含2至6個(gè)碳原子。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述多羥基化合物包含2至6個(gè)碳原子。適合的多羥基化合物的非限定性實(shí)例包括甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、單糖、二糖、三糖及其組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述多羥基化合物選自甘油、乙二醇、丙二醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、單糖及其組合。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述多羥基化合物選自二糖。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述多羥基化合物為甘油與丙二醇的組合。本發(fā)明組合物中包括的多羥基化合物的濃度為全部組合物的約0.01至約5重量％?？蛇x地，多羥基化合物的濃度為全部組合物的約0.01至約2重量％(或約0.01%至約1%、或約0.01%至約0.5%、或約0.05%至約1%、或約0.05%至約0.5%、或約0.1%至約1%、或約0.1%至約0.5%、或約0.1%至約0.3%、或約0.2%至約1%)。另一方面，海藻酸鹽與多羥基化合物的比例在約l:20至約20:l的范圍內(nèi)。可選地，所述比例在約i:io至約io:1、或約i:7至約7:1、或約i:5至約5:1、或約i:3至約3:i的范圍內(nèi)。再一方面，本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包含有機(jī)酸。這些有機(jī)酸的非限定性實(shí)例包括山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、n-過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、P-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、l，l-環(huán)戊烷二乙酸、l，2-反-環(huán)戊烷二羧酸、l，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)己烷二羧酸、1，4_順-環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對(duì)-n-丙氧基苯甲酸、對(duì)-n-丁氧基苯甲酸及其組合。它們的pKa值如表l所示。如果需要，可選擇所述有機(jī)酸以提供防腐劑功效。表1某些有機(jī)酸的pKa值酸的名稱pKa山梨酸4.8乙酸4.76脫氫乙酸5.40丙酸4.87丁酸4.858<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在某些實(shí)施方案中，所述有機(jī)酸選自山梨酸、乙酸、丙酸、過氧乙酸、過氧丙酸、過氧甲酸、環(huán)己烷羧酸及其組合。在某些其它實(shí)施方案中，所述有機(jī)酸選自山梨酸、乙酸、脫氫乙酸、丙酸、過氧乙酸、過氧丙酸及其組合。在另一些其他實(shí)施方案中，所述有機(jī)酸選自琥珀酸、戊二酸、|3-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-環(huán)戊烷二乙酸、1，2-反_環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反_環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反_環(huán)己烷二羧酸、1，4-順_環(huán)己烷二羧酸及其組合。另一方面，本發(fā)明組合物中所述有機(jī)酸的濃度為全部組合物的約0.01至約2重量％?？蛇x地，本發(fā)明組合物中所述有機(jī)酸的濃度為全部組合物的約0.01至約1重量％(或約0.01%至約0.5%、或約0.05%至約0.5%、或約0.05%至約0.3%、或約0.1%至約0.5%、或約0.1%至約0.3%)。另一方面，所述有機(jī)酸的pKa比所述組合物的pH低不多于約1.5個(gè)單位?？蛇x地，所述pKa比所述組合物的pH低不多于約1個(gè)單位。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述pKa比所述組合物的PH低不多于約0.5個(gè)單位。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)酸為一元羧酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包含海藻酸鹽的組合物的特征在于其Mark-Ho麗ink數(shù)最低為約0.6。通常，理想的Mark-Ho麗ink數(shù)在約0.6至約1.2的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述Mark-Houwink數(shù)約為1。利用具有三重檢波的體積排阻色譜(SEC)分析組合物。具體而言，進(jìn)行了光散射、粘度測(cè)定法痕量測(cè)定(viscometrytrace)以及折射率檢測(cè)分析。采用在"IntroductiontoPhysicalPolymerScience",ThirdEdition,LH.Sperling,Wiley_Interscience，JohnWiley&Sons，Inc.，NewYork,2001中公開的數(shù)學(xué)方法，由獲自三重檢波SEC方法的數(shù)據(jù)計(jì)算Mark-Ho麗ink數(shù)。所述組合物中海藻酸鹽顆粒的形狀可以從表2所示的Mark-Ho麗ink數(shù)推斷出。表2Mark-Houwink數(shù)的值<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>另一方面，本發(fā)明的組合物不含阿來西定、氯己啶、對(duì)羥基苯甲酸酯、苯扎氯銨、聚合季銨化合物及其衍生物。本發(fā)明中采用的水溶液可包含一種或多種通常存在于眼科溶液劑中的附加成分，例如張力調(diào)節(jié)齊u、緩沖齊u、抗氧化齊u、粘度調(diào)節(jié)齊u、表面活性齊u、穩(wěn)定齊u、螯合劑等等，其有助于使眼科組合物對(duì)使用者而言更為舒適。可以用張力調(diào)節(jié)劑將本發(fā)明的組合物調(diào)節(jié)到接近正常淚液的張力，其相當(dāng)于0.9重量％的氯化鈉溶液或2.8重量％的甘油溶液。本發(fā)明的組合物的理想的同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200m0sm/kg至約400m0sm/ka的范圍內(nèi)?？蛇x地，所述同滲質(zhì)量摩爾濃度在約220至約360m0sm/kg(或約220至約320m0sm/kg，或約240至約300m0sm/kg，或約240至約280m0sm/kg，或約220至約280m0sm/kg，或約220至約260m0sm/kg、或約200m0sm/kg至約300m0sm/kg)的范圍內(nèi)。另一方面，本發(fā)明的組合物可包括緩沖劑或緩沖體系。適用于本發(fā)明組合物中的緩沖劑包括Good's緩沖劑。緩沖劑的非限定性實(shí)例包括在25t:下pKa為6.l且pH在約5.5-6.7的范圍內(nèi)的MES(2-(N-嗎啉代)乙磺酸半鈉鹽)；在25"下pKa為7.5且pH在約6.8-8.2的范圍內(nèi)的HEPES(N-(2-羥基乙基l哌嗪-N'-{2_乙磺酸});在25。C下pKa為7.l且pH在約6.4-7.8的范圍內(nèi)的BES(N，N-雙{2_羥基乙基}2-氨基乙磺酸)；在25°C下pKa為7.2且pH在約6.5-7.9的范圍內(nèi)的MOPS(3-{N-嗎啉代}丙磺酸)；在25。C下pKa為6.5且pH在約5.8-7.2的范圍內(nèi)的BIS-TRIS(雙(2-羥基乙基)氨基_三(羥基甲基)甲烷)；檸檬酸鹽緩沖劑(pH在約5.5-7.2的范圍內(nèi))；馬來酸鹽緩沖劑(pH在約5.5-7.2的范圍內(nèi))；琥珀酸鹽緩沖劑(pH在約5.5-6.5的范圍內(nèi))；蘋果酸鹽緩沖劑(pH在約4_6的范圍內(nèi))；和硼酸/硼酸鈉緩沖劑(pH在約7-9的范圍內(nèi))。也可以使用其他可提供在約5-7.5的范圍內(nèi)的pH的藥學(xué)上可接受的緩沖劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該緩沖體系包含硼酸和硼酸鈉。本發(fā)明的組合物的粘度可以在約5至約100，000厘泊("cP")或mPa.s(或可選地，約10至約50，000、或約10至約20，000、或約10至約10，000、或約10至約1，000、或約100至約10，000、或約100至約20，000、或約100至約50，000、或約500至約10，000、或約500至約20，OOOcP或mPa.s)的范圍內(nèi)?？梢云谕褂檬贡景l(fā)明組合物的粘度大于單純水溶液的粘度的增粘劑以延長(zhǎng)在眼中的停留時(shí)間。所述增粘劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他試劑。這些試劑通常以O(shè).01至10重量％(可選地，O.1至5重量％、或0.1至2重量％)的水平使用。適宜的表面活性劑包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、乙二醇及丙二醇。其他表面活性劑為聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯)、聚山梨醇酯60(聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯)，它們通常以其商品名Tween②80、Tween60、Tween20為人所知)、泊洛沙姆(環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如以其商品名？111]01^@為人所知的那些；如PluronicF127或piuronic0Fl08))、或泊洛沙胺(與乙二胺連接的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段聚合物，例如通常以其商品名Tetronic^為人所知的那些；如Tetronk^1508或Tetnmie908等、其他非離子表面活性劑如Brij、MyIj、以及具有包含約12個(gè)或更多個(gè)碳原子(如約12至約24個(gè)碳原子)的碳鏈的長(zhǎng)鏈脂肪醇(即油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯醇(docosohexanoylalcohol)等)。表面活性劑有助于局部制劑在眼表擴(kuò)散。適宜的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁羥甲苯、丁羥茴醚、生育酚及其組合?？寡趸瘎┰诒景l(fā)明組合物中的用量可以在約0.005至約0.05重量％(或可選地，約O.005至約0.02重量％、或約0.005至約0.01重量％)的范圍內(nèi)。合適的螯合劑包括但不限于羥基烷基膦酸和聚氨基羧酸(例如乙二胺四乙酸("EDTA")、二亞乙基三胺五乙酸("DTPA")、次氨基三乙酸("NTA")、六亞甲基二胺四乙酸("HMDTA")、N-(2-羥基乙基)乙二胺-N，N'，N'-三乙酸("HEEDTA"或"HEDTA")、羥基甲基乙二胺三乙酸("HMEDTA")、l，3-二氨基-2-丙醇-N，N，N'，N'-四乙酸、l，3-二氨基-2-丙烷-N，N，N'，N'-四乙酸、乙二醇-雙(2-氨基乙基醚)-N，N，N'，N'-四乙酸、乙二胺-N，N-二乙酸("EDDA")、煙酸、脫氧麥根酸("DMA")、3，6，9-三氮雜-12-氧雜-3，6，9-三羧基亞甲基-10-羧基-13-苯基-十三烷酸("B-19036")及其組合)。其他螯合劑的非限定性實(shí)例包括但不限于環(huán)狀氨基羧酸，例如1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-N，N'，N"，N，"-四乙酸("D0TA")、對(duì)-異硫氰基芐基-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷_1，4，7，10-四乙酸("p-SCN-Bz-D0TA")、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-N，N，，N"-三乙酸("D03A")、1，4，7,10-四氮雜環(huán)十二烷_1，4，7，10-四(2-丙酸)("D0TMA")、l，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-N，N'，N"-三乙酸("N0TA")、1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷-N，N'，N"，N，"-四乙酸("TETA")、三亞乙基四胺六乙酸("TTHA")、反-l，2-二氨基己烷四乙酸("CYDTA")、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l-(2-羥基丙基)-4，7，10-三乙酸("HP-D03A")、反-環(huán)己烷二胺四乙酸("CDTA")、反(1，2)-環(huán)己烷二亞乙基三胺五乙酸("CDTPA")、l-氧雜-4，7，10-三氮雜環(huán)十二烷-N，N'，N"-三乙酸("0TTA")、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷_1，4，7，10-四{3_(4_羧基)-丁酸}、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四(乙酸-甲基酰胺)和l，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7，10-四(亞甲基膦酸)。本發(fā)明組合物中包含的螯合劑的量可以在約0.005重量％至約0.2重量％(或可選地，約0.005重量％至約0.1重量％、約0.005重量％至約0.05重量％、或約0.005重量％至約0.02重量％)的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供了用于改善、緩解、治療或預(yù)防干眼癥的方法。該方法包括向受影響的眼睛給藥包括以下成分的組合物(a)海藻酸鹽；(b)多羥基化合物；和(c)藥學(xué)上可接受的載體；其中所述組合物的PH在約5至約7.5的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物的pH在約5.5至約7.5的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物的pH在約6至約7.5(或可選地，約6至約7、或約5.5至約7、或約5.5至約6.5、或約6.5至約7.5)的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物進(jìn)一步包含有機(jī)酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述有機(jī)物為所述組合物提供防腐劑功效?！矫?，所述組合物的不同成分以本文公開的量存在。另一方面，根據(jù)需要，所述組合物可每天一次、每天二次或每天三次或更多次施用一滴或多滴到眼表。另一方面，所述方法緩解了由干眼癥導(dǎo)致的眼部不適。另一方面，本發(fā)明提供了制備用于改善、緩解、治療或預(yù)防干眼癥的組合物的方法。該方法包括將(l)海藻酸鹽；(2)至少一種多羥基化合物；和(3)藥學(xué)上可接受的載體組合以形成混合物；其中所述混合物的pH在約5至約7.5(或可選地，約5至約7、約5.5至約7、約5至約6、約5.5至約6.5)的范圍內(nèi)，且所述混合物包含所述組合物。另一方面，所述混合步驟進(jìn)一步包括在所述混合物中加入螯合劑。合適的螯合劑及它們的濃度已在上文公開。另一方面，所述方法進(jìn)一步包括(b)調(diào)節(jié)所述混合物的pH值至所述pH范圍。另一方面，所述方法進(jìn)一步包括(C)對(duì)所述混合物進(jìn)行滅菌過程。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述滅菌過程可包括將所述混合物暴露于a、|3或Y輻射；將所述混合物高壓滅菌；或?qū)⑺龌旌衔锛訜嶂良sIO(TC至約125°C的溫度范圍內(nèi)，持續(xù)10分鐘或更長(zhǎng)時(shí)間，但不超過會(huì)導(dǎo)致海藻酸鹽降解的時(shí)間。本發(fā)明的組合物可被包裝于單位劑量(用于單次使用)或多劑量(用于多次使用)容器中。表3顯示本發(fā)明的示例性的組合物。已制備實(shí)施例1中的組合物并且發(fā)現(xiàn)其能夠減輕干眼癥。表3用于干眼癥的某些組合物13<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注(l)ProtanalLF200M，海藻酸鈉(2)羥基烷基膦酸表4顯示處于本發(fā)明的范圍內(nèi)但未經(jīng)實(shí)驗(yàn)制備的示例性組合物。預(yù)期這些組合物可用于減輕干眼癥。表4用于干眼癥的一些其它組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>注(3)獲自FMCBioPolymer的海藻酸鈉，G/M比值為30-35/65-70，粘度為7-150mPa.s。表4(續(xù))用于干眼癥的一些其它組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>注(4)見上。表4(續(xù))用于干眼癥的一些其它組合物<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>注:(4)見上。另一方面，本發(fā)明提供制備眼科組合物的方法。所述方法包括(a)在第一無菌容器中將適量的海藻酸鹽和緩沖體系物質(zhì)混合；(b)在第二無菌容器中提供占所期望的批次最終重量約85-90%的量的純化水；(c)將第二容器的內(nèi)容物加熱至約45-50°C;(d)將第二容器的內(nèi)容物攪拌約10-30分鐘，同時(shí)保持溫度；(e)在第二容器中加入適量的多羥基化合物和其它期望的成分；(f)將第一容器的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至第二容器；(g)在第二容器中加入足量的純化水，使該批次達(dá)到期望的總重量；(h)將第二容器的內(nèi)容物混合約0.5至3小時(shí)，同時(shí)保持溫度；(i)將第二容器的內(nèi)容物冷卻至室溫；(j)通過0.2m的過濾器過濾第二容器的內(nèi)容物以制備所述眼科組合物。該組合物可隨即被包裝、保存和使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約2重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)螯合劑；和(f)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述螯合劑基本上由羥基烷基膦酸、或DTPA、或EDTA或其鹽組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述螯合劑以全部組合物的約0.01重量％至約0.2重量％的量存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑基本上由硼酸/硼酸鹽緩沖劑組成。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；和(e)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物約0.1重量％至約1重量％的甘油；(C)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約1重量％的山梨酸；和(f)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約O.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約O.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約1重量％的山梨酸；(f)濃度為全部組合物的約O.05重量％至約0.2重量％的螯合劑；和(g)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約O.01重量％至約2重量％的有機(jī)酸，所述有機(jī)酸選自乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、正-過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、e-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-環(huán)戊烷二乙酸、1，2-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3_反_環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)己烷二羧酸、1，4_順_環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對(duì)-正丙氧基苯甲酸、對(duì)-正丁氧基苯甲酸及其組合；和(f)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度為約200至約240m0sm/kg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約O.01重量％至約2重量％的有機(jī)酸，所述有機(jī)酸選自乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、正-過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、e-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-環(huán)戊烷二乙酸、1，2-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反_環(huán)己烷二羧酸、1，4-順-環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對(duì)_正丙氧基苯甲酸、對(duì)_正丁氧基苯甲酸及其組合；(f)基本上由羥基烷基膦酸組成的濃度為全部組合物的約O.005重量％至約0.2重量％的螯合劑；和(g)水，其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度為約200至約240m0sm/kg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑為硼酸/硼酸鹽緩沖劑。另一方面，本發(fā)明的組合物之一可以形成溶液劑、乳劑(如水包油乳劑)、分散體、17可形成凝膠劑的組合物或凝膠劑。雖然前面己經(jīng)描述了本發(fā)明的特定實(shí)施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解可以在其上進(jìn)行許多等價(jià)、修改、替代及變化而不脫離所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍。權(quán)利要求組合物，其包含(a)海藻酸鹽；和(b)至少一種多羥基化合物；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約400mOsm/kg的范圍內(nèi)。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物基本上不含防腐劑。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其進(jìn)一步包含緩沖體系或緩沖劑。4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其進(jìn)一步包含螯合劑。5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述海藻酸鹽、多羥基化合物和螯合劑分別以全部組合物的約0.01重量％至約2重量％、約0.1重量％至約1重量％和約0.005重量％至約0.2重量％的濃度存在。6.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約2重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約O.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約O.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。7.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約2重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約O.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約O.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)基本上由羥基烷基膦酸、或DTPA、或EDTA或其鹽組成的螯合劑；和(f)水；其中所述組合物的PH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中所述緩沖體系或緩沖劑基本上由硼酸和硼酸鈉緩沖劑組成。9.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)硼酸和硼酸鈉緩沖體系；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約1重量％的山梨酸；和(f)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5范圍，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。10.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約O.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約O.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約1重量％的山梨酸；(f)濃度為全部組合物的約O.05重量％至約0.2重量％的螯合劑；和(g)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。11.如權(quán)利要求io所述的組合物，其中所述緩沖體系或緩沖劑基本上由硼酸和硼酸鹽緩沖劑組成。12.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下成分組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約2重量％的有機(jī)酸，所述有機(jī)酸選自乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、正過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、P-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-環(huán)戊烷二乙酸、1，2_反_環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反_環(huán)己烷二羧酸、1，4-順_環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對(duì)-正丙氧基苯甲酸、對(duì)-正丁氧基苯甲酸、及其組合；和(f)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度為約200至約240m0sm/kg。13.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的組合物，所述組合物基本上由以下物質(zhì)組成(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約2重量％的有機(jī)酸，所述有機(jī)酸選自乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、正過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、P-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、1，1-環(huán)戊烷二乙酸、1，2-反_環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、l，3-反-環(huán)己烷二羧酸、l，4-順-環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對(duì)-正丙氧基苯甲酸、對(duì)-正丁氧基苯甲酸、及其組合；(f)基本上由羥基烷基膦酸組成的濃度為全部組合物的約O.005重量％至約0.2重量％的螯合劑；和(g)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度為約200至約240m0sm/kg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑是硼酸/硼酸鹽緩沖劑。14.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥包含以下成分的組合物(a)海藻酸鹽；和(b)至少一種多羥基化合物；其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述組合物基本上不含防腐劑，并且進(jìn)一步包含緩沖體系或緩沖劑及螯合劑，其中所述海藻酸鹽、多羥基化合物和螯合劑分別以全部組合物的約0.01重量％至約2重量％、約0.1重量％至約1重量％和約0.005重量％至約0.2重量％的濃度存在。16.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥基本上由以下成分組成的組合物(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)硼酸和硼酸鈉緩沖體系；(e)濃度為全部組合物的約O.01重量％至約1重量％的山梨酸；和(f)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。17.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥基本上由以下成分組成的組合物(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約1重量％的山梨酸；(f)濃度為全部組合物的約O.05重量％至約O.2重量％的螯合劑；和(g)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度在約200至約240m0sm/kg的范圍內(nèi)。18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述緩沖體系或緩沖劑基本上由硼酸和硼酸鹽緩沖劑組成。19.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥基本上由以下成分組成的組合物(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約2重量％的有機(jī)酸，所述有機(jī)酸選自乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、正過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、P-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、l，l-環(huán)戊烷二乙酸、1，2-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)己烷二羧酸、1，4-順-環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對(duì)-正丙氧基苯甲酸、對(duì)-正丁氧基苯甲酸及其組合；和(f)水；其中所述組合物的PH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度為約200至約240m0sm/kg。20.用于緩解、改善、治療或預(yù)防干眼癥的方法，所述方法包括向患有所述疾病的眼睛給藥基本上由以下成分組成的組合物(a)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的海藻酸鹽；(b)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的甘油；(c)濃度為全部組合物的約0.1重量％至約1重量％的丙二醇；(d)緩沖體系或緩沖劑；(e)濃度為全部組合物的約0.01重量％至約2重量％的有機(jī)酸，所述有機(jī)酸選自乙酸、脫氫乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、己酸(羊油酸)、庚酸(葡萄花酸)、辛酸(羊脂酸)、壬酸(天竺葵酸)、癸酸(羊蠟酸)、(+)樟腦酸、過氧乙酸、正過氧丁酸、過氧甲酸、過氧丙酸、丙二酸、二甲基丙二酸、琥珀酸、戊二酸、P-甲基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、l，l-環(huán)戊烷二乙酸、1，2-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)戊烷二羧酸、1，3-反-環(huán)己烷二羧酸、1，4-順-環(huán)己烷二羧酸、環(huán)己烷羧酸、苯甲酸、甲氧基苯甲酸、對(duì)_正丙氧基苯甲酸、對(duì)_正丁氧基苯甲酸及其組合；(f)基本上由羥基烷基膦酸組成的濃度為全部組合物的約0.005重量％至約[0.2重量％的螯合劑；和(g)水；其中所述組合物的pH為約6.5至約7.5，且同滲質(zhì)量摩爾濃度為約200至約240m0sm/kg。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述緩沖體系或緩沖劑是硼酸/硼酸鹽緩沖劑。全文摘要本發(fā)明涉及用于緩解、治療或預(yù)防干眼病的組合物，其包含海藻酸鹽、至少一種多羥基化合物、以及藥學(xué)上可接受的載體，其中所述組合物的pH在約5至約7.5的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，所述組合物可進(jìn)一步包含鰲合劑、緩沖體系或緩沖劑、有機(jī)酸、或其組合。文檔編號(hào)A61K9/00GK101754745SQ200880015059公開日2010年6月23日申請(qǐng)日期2008年5月5日優(yōu)先權(quán)日2007年5月7日發(fā)明者D·M·亞尼,夏爾寧申請(qǐng)人:博士倫公司