專利名稱：含吡諾克辛的二液性滴眼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成的用時(shí)混合型二液性滴眼劑。
背景技術(shù)：
吡諾克辛(Pirenoxine)作為老年性白內(nèi)障治療劑以滴眼劑的形式使用。吡諾克 辛在制成水溶液時(shí)的穩(wěn)定性低，所以考慮到從制造到流通、保管、直至最終在患者手上開封 為止的過程中的保存穩(wěn)定性的確保，這些滴眼劑以在使用時(shí)用溶解液將含吡諾克辛的片劑 或顆粒溶解而制成滴眼液的形態(tài)的滴眼劑的形式或者以懸濁滴眼劑的形式提供。為了將吡 諾克辛穩(wěn)定化，報(bào)道了 PH為3 5. 5且粒徑分布的中心為0. 1 75 μ m的吡諾克辛的懸濁 型滴眼劑(專利文獻(xiàn)1)，吡諾克辛的粒徑分布的中心為5 lOOnm、粒徑分布的90%中值粒 徑在220nm以下且pH為3 6的懸濁滴眼劑(專利文獻(xiàn)2)。對(duì)于在使用時(shí)用溶解液將含吡諾克辛的片劑或顆粒溶解而制成滴眼液的形態(tài)的 吡諾克辛滴眼劑，吡諾克辛的溶解需要時(shí)間。吡諾克辛懸濁型滴眼劑不僅在保存時(shí)需要將 容器向上擺放，而且在使用時(shí)需要振蕩。專利文獻(xiàn)1 日本專利特公平7-37386號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本專利特開2007-77061號(hào)公報(bào)發(fā)明的揭示本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供與以往的在使用時(shí)用溶解液將含吡諾克辛的片劑或 顆粒溶解而制成滴眼液的形態(tài)的滴眼劑相比能縮短吡諾克辛的溶解時(shí)間的滴眼劑。本發(fā)明的又一個(gè)目的在于提供一種含吡諾克辛的滴眼劑，其特征在于，該滴眼劑 是吡諾克辛的溶解后的PH為生理學(xué)上可接受的弱酸性到中性附近的澄清的滴眼液(溶 液)。本發(fā)明人為解決上述問題進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過制成由含吡諾克辛的懸濁 液和溶解液構(gòu)成的用時(shí)混合型二液性滴眼劑，與以往的在使用時(shí)用溶解液將含吡諾克辛的 片劑或顆粒溶解的形態(tài)的滴眼劑相比，吡諾克辛的溶解時(shí)間縮短，且能獲得可提供吡諾克 辛的溶解后的PH為生理學(xué)上可接受的弱酸性到中性附近的澄清的滴眼液的滴眼劑。本發(fā) 明是基于上述發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步進(jìn)行研究而完成的發(fā)明。S卩，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。(1) 一種用時(shí)混合型二液性滴眼劑，該滴眼劑由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu) 成。(2)如上述(1)所述的滴眼劑，該滴眼劑被調(diào)整為使得將含吡諾克辛的懸濁液和 溶解液混合而得的澄清的滴眼液的PH達(dá)到4. 5 6. 5。(3)如上述⑴或⑵所述的滴眼劑，其中，含吡諾克辛的懸濁液和溶解液的混合 比以容量比(ν/ν)計(jì)為1 9 9 1。(4)如上述(1) (3)中的任一項(xiàng)所述的滴眼劑，其中，含吡諾克辛的懸濁液的吡 諾克辛的濃度為0. 005 0. 05w/v%。
(5)如上述(1) (4)中的任一項(xiàng)所述的滴眼劑，其中，含吡諾克辛的懸濁液的pH 為2 4. 5。(6)如上述(1) (5)中的任一項(xiàng)所述的滴眼劑，其中，溶解液的pH為5 8。(7) 一種用時(shí)混合型二液性滴眼劑，由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成，其特 征 在于，含吡諾克辛的懸濁液和溶解液被分別收容于具有2個(gè)以上的收容部的容器的各收容 部，所述2個(gè)以上的收容部在使用時(shí)可以連通，將各自的內(nèi)容物混合。根據(jù)本發(fā)明，通過制成由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成的用時(shí)混合型二液性 滴眼劑的形態(tài)，與以往的在使用時(shí)用溶解液將含吡諾克辛的片劑或顆粒溶解的形態(tài)的滴眼 劑相比，在使用時(shí)進(jìn)行溶解時(shí)可縮短吡諾克辛的溶解時(shí)間。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明的含吡諾克辛的懸濁液的吡諾克辛的含量約為0.005 0.05w/v%。本 發(fā)明的含吡諾克辛的懸濁液的吡諾克辛的粒徑分布的中心為0. 005 75 4!11，優(yōu)選0. 1 20 μ m0本發(fā)明的含吡諾克辛的懸濁液和溶解液的混合比以容量比(ν/ν)計(jì)較好是 1 9 9 1。例如，以容量比(ν/ν)1 9將含吡諾克辛的懸濁液和溶解液混合時(shí)，相對(duì) 于1容量份的吡諾克辛含量為0. 05w/v%的含吡諾克辛的懸濁液，可將溶解液定為9容量 份。采用pH調(diào)整劑將本發(fā)明的含吡諾克辛的懸濁液和溶解液的pH調(diào)整為使得將含吡 諾克辛的懸濁液和溶解液混合而得的滴眼液的PH達(dá)到4. 5 6. 5。優(yōu)選5. 6 6. 4的范 圍。此時(shí)，含吡諾克辛的懸濁液的PH通常在5. 5以下，例如較好是在2 4. 5的范圍內(nèi)，更 好是在3 4的范圍內(nèi)。溶解液的pH較好是在5 8的范圍內(nèi)，更好是在5. 5 6. 5的范 圍內(nèi)。要調(diào)整混合前的各組成物(本發(fā)明中為含吡諾克辛的懸濁液和溶解液)的PH以使 混合后溶液的PH在目標(biāo)范圍內(nèi)，例如可通過如下方法容易地進(jìn)行根據(jù)混合前的各組成物 各自設(shè)定好的PH，將適量的使混合后的溶液成為上述具有合適的pH的溶液的各種成分(特 別是緩沖劑、PH調(diào)整劑等)適當(dāng)?shù)胤珠_添加(例如使緩沖劑包含于溶解液等)。本發(fā)明的含吡諾克辛的懸濁液和溶解液中可摻入滴眼劑中常用的添加劑，例如緩 沖劑、懸浮劑、等滲劑、穩(wěn)定劑、保存劑、PH調(diào)整劑等。作為緩沖劑，可例舉例如磷酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、硼酸緩沖液、碳酸緩沖液、 ε-氨基己酸、氨基乙磺酸、谷氨酸、硼砂等。優(yōu)選磷酸緩沖液、檸檬酸緩沖液、硼酸緩沖液和
氨基乙磺酸。作為懸浮劑，可例舉例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素、丙基纖維素、羧甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性高分子，聚山梨醇酯 80、四丁酚醛、聚氧乙烯固化蓖麻油、單硬脂酸聚乙二醇酯、蔗糖脂肪酸酯等表面活性劑等。作為等滲劑，可例舉例如氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露糖醇、山梨糖醇、丙二醇、硼 酸、葡萄糖等。作為穩(wěn)定劑，可例舉例如乙二胺四乙酸二鈉、檸檬酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫 代硫酸鈉、抗壞血酸等。作為保存劑，可例舉例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙 酯、氯代丁醇、苯扎氯銨、芐索氯銨、芐醇、脫氫乙酸鈉、硼酸、硼砂等。
作為pH調(diào)整劑，可例舉例如鹽酸、乙酸、檸檬酸、磷酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸 鈉等。這些添加劑的添加量根據(jù)所添加的添加劑的種類、用途等而不同，以能實(shí)現(xiàn)添加 劑的目的的濃度添加即可。等滲劑通常添加于含吡諾克辛的懸濁液或溶解液或者同時(shí)添加 于含吡諾克辛的懸濁液和溶解液，以使將含吡諾克辛的懸濁液和溶解液混合而得的滴眼液 的滲透壓比達(dá)到約0. 8 1. 2。緩沖劑以約0. 01 5 八％左右的量添加于含吡諾克辛的 懸濁液或溶解液或者同時(shí)添加于含吡諾克辛的懸濁液和溶解液。懸浮劑以約0. 0001 Iw/
左右的量添加于含吡諾克辛的懸濁液。穩(wěn)定劑以約0. 001 左右的量添加于含 吡諾克辛的懸濁液或溶解液或者同時(shí)添加于含吡諾克辛的懸濁液和溶解液。保存劑以約 0. 0005 0. 5w/v%左右的量添加于含吡諾克辛的懸濁液或溶解液或者同時(shí)添加于含吡諾 克辛的懸濁液和溶解液。構(gòu)成本發(fā)明的用時(shí)混合型二液性滴眼劑的含吡諾克辛的懸濁液和溶解液分別用 本領(lǐng)域技術(shù)人員所周知的方法制造即可，例如可通過日本藥典第15次修訂、制劑總則中的 滴眼劑、混懸劑或液體制劑中記載的方法適當(dāng)?shù)刂圃?。本發(fā)明的由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成的用時(shí)混合型二液性滴眼劑可制 成將含吡諾克辛的懸濁液和溶解液分別收容于具有在使用時(shí)能夠混合的2個(gè)收容部的容 器的各收容部的形態(tài)。作為上述容器，可例舉例如日本專利特開平11-292154號(hào)公報(bào)中記 載的通過密封部連結(jié)的2個(gè)或2個(gè)以上的收容部成形為一體的形式的容器等，其中所述密 封部被制成通過從外部按壓可容易地發(fā)生層間剝離而開啟，從而形成連通路。將本發(fā)明的 由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成的用時(shí)混合型二液性滴眼劑收容于上述形式的容器 來提供時(shí)，具有能防止混合時(shí)的異物混入、滴眼液的灑出或忘記混合等事故的優(yōu)點(diǎn)。但是， 本發(fā)明的用時(shí)混合型二液性滴眼劑也能以將含吡諾克辛的懸濁液和溶解液分別收容于不 同的容器的形式提供。下面揭示實(shí)施例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明的 進(jìn)行具體說明，但并不意味著本發(fā)明被限定 于此。
實(shí)施例試驗(yàn)例1.溶解性試驗(yàn)(試驗(yàn)滴眼劑的制備)按照表1的配方制備各滴眼劑。[表 1]
溶解液混合，用圓柱形攪拌子(長(zhǎng)約2cmX直徑約0. 5cm)在約25 °C下以攪拌速度 600 (VARIOMAG,POLY)進(jìn)行攪拌。測(cè)定了吡諾克辛在各混合液中溶解所需的時(shí)間。還測(cè)定了 混合10分鐘后的滴眼液的pH?；旌虾蟮母鞯窝垡褐械倪林Z克辛的濃度均為0. 005w/v%。試驗(yàn)結(jié)果示于表2。[表 2] 如表2所示，實(shí)施例1的滴眼劑中，將懸濁液和溶解液混合后，吡諾克辛在5秒以 內(nèi)溶解?；旌?0分鐘后的滴眼液的PH為5. 75。另一方面，比較例1 (顆粒)的滴眼劑的吡諾克辛的溶解時(shí)間為15秒。比較例2(片 劑)的滴眼劑中，吡諾克辛的溶解需要60秒以上的時(shí)間。這些結(jié)果表示，通過制成由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成的用時(shí)混合型二液 性滴眼劑，與由含吡諾克辛的顆粒或含吡諾克辛的片劑和溶解液構(gòu)成的滴眼劑相比，可縮 短混合后的吡諾克辛的溶解時(shí)間。試驗(yàn)例2.溶解性試驗(yàn)(試驗(yàn)滴眼劑的制備)按照表3、表4及表5所述的配方制備用時(shí)混合型二液性滴眼劑。[表 3] [表 4] [表 5] 試驗(yàn)方法與試驗(yàn)例1相同。試驗(yàn)結(jié)果示于表6和表7。[表 6] [表 7] 如表6所示，溶解液為磷酸緩沖液的實(shí)施例2 4的滴眼劑以及溶解液為檸檬酸
緩沖液的實(shí)施例5 7的滴眼劑中，將懸濁液和溶解液混合后，吡諾克辛均在5秒以內(nèi)溶解。
另一方面，如表7所示，溶解液為乙酸緩沖液的比較例3 5的滴眼液中，吡諾克
辛的溶解需要60秒以上的時(shí)間。試驗(yàn)例3.溶解性試驗(yàn)(試驗(yàn)滴眼液的制備)按照表8所示的配方制備用時(shí)混合型二液性滴眼液。[表 8] (試驗(yàn)方法)試驗(yàn)方法與試驗(yàn)例1相同。試驗(yàn)結(jié)果示于表9。[表 9] 如表9所示，實(shí)施例8和實(shí)施例9的滴眼劑中，將懸濁液和溶解液混合后，吡諾克 辛均在5秒以內(nèi)溶解。產(chǎn)業(yè)上利用的可能性根據(jù)本發(fā)明，通過制成由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成的用時(shí)混合型二液性 滴眼劑，可提供與以往的在使用時(shí)用溶解液將含吡諾克辛的片劑或顆粒溶解的形態(tài)的滴眼 劑相比吡諾克辛的溶解時(shí)間縮短的滴眼劑，且能制成吡諾克辛溶解后的滴眼液的PH為生 理學(xué)上可接受的弱酸性到中性附近的澄清的滴眼液。
權(quán)利要求
一種用時(shí)混合型二液性滴眼劑，其特征在于，由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成。
2.如權(quán)利要求1所述的滴眼劑，其特征在于，被調(diào)整為使得將含吡諾克辛的懸濁液和 溶解液混合而得的滴眼液的PH達(dá)到4. 5 6. 5。
3.如權(quán)利要求1或2所述的滴眼劑，其特征在于，含吡諾克辛的懸濁液和溶解液的混合 比以容量比(ν/ν)計(jì)為1 9 9 1。
4.如權(quán)利要求1 3中的任一項(xiàng)所述的滴眼劑，其特征在于，含吡諾克辛的懸濁液的吡 諾克辛的濃度為0. 005 0. 05w/v%。
5.如權(quán)利要求1 4中的任一項(xiàng)所述的滴眼劑，其特征在于，含吡諾克辛的懸濁液的 pH 為 2 4. 5。
6.如權(quán)利要求1 5中的任一項(xiàng)所述的滴眼劑，其特征在于，溶解液的pH為5 8。
7.一種用時(shí)混合型二液性滴眼劑，由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成，其特征在于， 含吡諾克辛的懸濁液和溶解液被分別收容于具有2個(gè)以上的收容部的容器的各收容部，所 述2個(gè)以上的收容部在使用時(shí)可以連通，將各自的內(nèi)容物混合。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種由含吡諾克辛的懸濁液和溶解液構(gòu)成的用時(shí)混合型二液性滴眼劑。該滴眼劑的特征在于，與以往的在使用時(shí)用溶解液將片劑或顆粒的吡諾克辛溶解的形態(tài)的滴眼液相比，吡諾克辛的溶解時(shí)間縮短，該滴眼劑的特征還在于，能獲得吡諾克辛的溶解后的pH為生理學(xué)上可接受的弱酸性到中性附近的澄清的滴眼液。
文檔編號(hào)A61P27/02GK101848715SQ20088010202
公開日2010年9月29日 申請(qǐng)日期2008年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月9日
發(fā)明者中嶋朋子 申請(qǐng)人:千壽制藥株式會(huì)社