專利名稱：包含喹諾酮的組合物及用于治療或控制感染的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或控制感染的組合物和方法。具體而言，本發(fā)明涉及包含喹諾酮羧酸或其衍生物的組合物，以及這種組合物的用法。

背景技術(shù)：
病原體對公眾健康持續(xù)造成嚴(yán)重威脅，以由細(xì)菌、真菌和/或病毒所引發(fā)的疾病的世界范圍的回潮為標(biāo)志。由致病微生物引起的感染每年感染大量患者。常見感染包括眼部、耳部及呼吸系統(tǒng)的感染。有經(jīng)驗的開業(yè)醫(yī)生通?？梢源_定感染的病因，并因此進行有效的治療。然而，感染通常是由可能無法立即查明的混合型微生物所引起的。因此，一種初步治療方案可能無法立即生效，并必須為其他方案所替換。在患者屬于特別易損患者，如免疫系統(tǒng)受損的患者的情況下，治療有益效果的延遲起效可能導(dǎo)致增加更嚴(yán)重的并發(fā)癥的風(fēng)險。
中耳炎是一種中耳的感染，是一種主要針對兒童的世界性感染。在2歲之前，百分之七十的兒童都經(jīng)歷過至少一次急性中耳炎(“AOM”)的發(fā)作。T.Heikkinen等，Clin.Microbiol.Rev，Vol.16，No.2，230(2003)。中耳炎還可以發(fā)生在成人身上。人們通常認(rèn)為AOM是一種可以用抗生素進行治療的細(xì)菌性感染。從中耳液(“MEF”)中分離的三種最常見的細(xì)菌是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和粘膜炎莫拉菌。見例如J.T.Kirchener，American FamilyPhysician，April 15，1999。就外耳炎而言，最常見的細(xì)菌是綠膿假單胞菌和金黃色葡萄球菌。在耳部感染中，也發(fā)現(xiàn)了較小數(shù)量的真菌。
上呼吸道系統(tǒng)的感染也是常見的。普通感冒大多是由病毒引起的。然而，細(xì)菌和真菌通常也會導(dǎo)致其它上呼吸道系統(tǒng)的感染。細(xì)菌是鼻竇炎最常見的傳染原。在大部分鼻竇炎病例中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和粘膜炎莫拉菌。其它可能的致病細(xì)菌包括其它鏈球菌菌株和金黃色葡萄球菌。
角膜炎和結(jié)膜炎是兩種常見的眼部感染，大多是由細(xì)菌、真菌和病毒引起的。在這些微生物之中，已經(jīng)從眼部感染的病例中分離出多種球菌(葡萄球菌、鏈球菌和奈瑟氏菌種類)和桿菌(棒狀桿菌、丙酸桿菌、梭狀芽孢桿菌、假單胞菌、克雷伯氏桿菌、嗜血桿菌、莫拉氏菌、變形桿菌、沙雷氏菌、埃希氏桿菌和腸桿菌屬)。
喹諾酮包括一種新的抗菌劑族，其中的一些已經(jīng)用于前述癥狀。然而，喹諾酮具有典型的低溶解度，并且因此已經(jīng)使用額外措施以增加它們在靶位的有效性。
在治療感染方面的另一個問題是對抗生素出現(xiàn)細(xì)菌耐藥性。這種耐藥性可能是由于之前普遍使用且基本有效的應(yīng)用抗生素進行治療和預(yù)防所造成的，令人遺憾的是，隨著時間的推移，這些抗生素也被不同細(xì)菌性病原體的抗性株所選擇。在公眾健康方面，特別令人關(guān)注的是在現(xiàn)有抗微生物劑種類中對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性的菌株的出現(xiàn)和增殖。因此，疾病癥狀可能不會對最初規(guī)定的治療起反應(yīng)，而在這種情況下必須提供其它藥物，導(dǎo)致病原體的延遲控制。
因此，需要持續(xù)開發(fā)用于對抗感染的改進的藥物組合物。提供可以克服現(xiàn)有技術(shù)中抗微生物劑的至少某些缺陷的藥物組合物也是非常令人期待的。


發(fā)明內(nèi)容
概括而言，本發(fā)明提供藥物組合物和使用這種組合物用于治療或控制感染的方法。
一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，以及使用這種組合物用于治療或控制眼部感染、耳部感染、部分呼吸系統(tǒng)感染或者其組合的方法。
另一方面，本發(fā)明提供包含可溶于藥學(xué)上可接受的載體的高濃度喹諾酮的藥物組合物。
另一方面，該藥物組合物包括水溶液。
另一方面，該藥物組合物可以有效對抗至少一種對至少一種現(xiàn)有技術(shù)中的抗菌劑有耐藥性的細(xì)菌。
另一方面，該喹諾酮包含至少一種式I所示的氟喹諾酮族的成員或其鹽，
其中R1選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、以及可以在活體中被水解的基團；R2選自氫、未取代的氨基、以及被一個或兩個低級烷基所取代的氨基；R3選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的低級烷氧基、取代的低級烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24雜芳氧基、取代的C5-C24雜芳氧基、以及可以在活體中被水解的基團；X選自鹵素原子；Y選自CH2、O、S、SO、SO2、和NR4，其中R4選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、和環(huán)烷基；且Z選自氧和兩個氫原子；并且其中該組合物能夠抑制導(dǎo)致所述感染的混合型微生物的生長或存活。
另一方面，所述喹諾酮包含至少一種式II所示的氟喹諾酮族的成員或其鹽，
其中R1、R3、X、Y和Z具有上述涵義；并且其中該組合物能夠抑制導(dǎo)致感染的混合型微生物的生長或存活。
另一方面，本發(fā)明提供用于治療或控制眼部感染、耳部感染、部分呼吸系統(tǒng)感染或者其組合的方法。該方法包括向感染部位給藥包含高濃度的式I或式II所示的可溶于其中的氟喹諾酮的組合物，以治療或控制所述感染。
在一個實施方案中，該方法包括局部給藥這種組合物。在另一個實施方案中，該方法包括口服給藥這種組合物。
另一方面，所述感染包括眼部感染、耳部感染、部分上呼吸道系統(tǒng)感染或者其組合。
從以下詳細(xì)說明和權(quán)利要求及附圖中可以清楚地看出本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點。



圖1表示式IV所示化合物在USP水中的溶解度。

具體實施例方式 如本文所用，術(shù)語“控制”包括減輕、降低、改善、和預(yù)防。
如本文所用，術(shù)語“低級烷基”或“低級烷基基團”意味著未取代的或取代的C1-C15直鏈或支鏈飽和脂肪烴單價基團。該基團可以部分或全部被鹵素原子(F、Cl、Br或I)取代。低級烷基的非限定性的實例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(或異丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(或叔丁基)等?？梢詫⑵淇s寫為“Alk”。
如本文所用，術(shù)語“低級烷氧基”或“低級烷氧基基團”意味著未取代的或取代的C1-C15直鏈或支鏈飽和脂肪族烷氧基單價基團。該基團可以部分或全部被鹵素原子(F、Cl、Br或I)取代。低級烷氧基的非限定性的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基基團”意味著一種僅僅由碳原子和氫原子組成的穩(wěn)定的脂肪族飽和3元至15元單環(huán)或多環(huán)單價基團，其可以包括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)，優(yōu)選3元至7元單環(huán)。環(huán)烷基的其它示例性方案包括7元至10元二環(huán)。除非另作說明，該環(huán)烷基環(huán)可以連接在導(dǎo)致結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的任意碳原子上，并且如果是被取代的，則可以在導(dǎo)致結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的任何適當(dāng)?shù)奶荚由线M行取代。典型的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片基(norbomyl)、金剛烷基、四氫化萘基(萘滿)、1-十氫化萘基(1-decalinyl)、雙環(huán)[2.2.2]辛基、甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等。
如本文所用，術(shù)語“芳基”或“芳基基團”意味著芳環(huán)單價或二價基團。在一些具體實施方案中，該芳基具有5至24個碳原子，并具有一個單環(huán)(例如苯基或亞苯基)、多個稠環(huán)(例如萘基或蒽基)、或多個橋環(huán)(例如聯(lián)苯基)。除非另作說明，該芳環(huán)可以連接在導(dǎo)致結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的任何適當(dāng)?shù)奶荚由?，并且如果是被取代的，則可以在導(dǎo)致結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的任何適當(dāng)?shù)奶荚由线M行取代。芳基的非限定性的實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基、聯(lián)苯基等?？梢詫⑵淇s寫為“Ar”。
術(shù)語“雜芳基”或“雜芳基基團”意味著一種穩(wěn)定的芳香單環(huán)或多環(huán)單價或二價基團，其可以包括一個或多個稠環(huán)或橋環(huán)。在一些具體實施方案中，該雜芳基具有5-24元，優(yōu)選5至7元單環(huán)基團或7至10元二環(huán)基團。該雜芳基可以在環(huán)中具有一至四個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可以任選地被氧化，且任何氮雜原子可以任選地被氧化或季銨化。除非另作說明，該雜芳環(huán)可以連接在導(dǎo)致結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的任何適當(dāng)?shù)碾s原子或碳原子上，并且如果是被取代的，則可以在導(dǎo)致結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的任何適當(dāng)?shù)碾s原子或碳原子上進行取代。雜芳基的非限定性的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、二氫吲哚基(indolizinyl)、氮雜二氫吲哚基(azaindolizinyl)、吲哚基、氮雜吲哚基(azaindolyl)、二氮雜吲哚基(diazaindolyl)、二氫吲哚基(dihydroindolyl)、二氫氮雜吲哚基(dihydroazaindoyl)、異吲哚基、氮雜異吲哚基(azaisoindolyl)、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基、二氫苯并呋喃基、二氫呋喃并吡啶基、二氫呋喃并嘧啶基、苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡嗪基、噻吩并噠嗪基、二氫苯并噻吩基、二氫噻吩并吡啶基、二氫噻吩并嘧啶基、吲唑基、氮雜吲唑基、二氮雜吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、噻唑并嘧啶基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基(benzoxazinonyl)、噁唑并吡啶基(oxazolopyridinyl)、噁唑并嘧啶基(oxazolopyrimidinyl)、苯并異噁唑基、嘌呤基、苯并二氫吡喃基、氮雜苯并二氫吡喃基(azachromanyl)、喹嗪基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、氮雜噌啉基(azacinnolinyl)、酞嗪基、氮雜酞嗪基、喹唑啉基、氮雜喹唑啉基、喹喔啉基、氮雜喹喔啉基、萘啶基、二氫萘啶基、四氫萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基，和吩噁嗪基等。
概括而言，本發(fā)明提供了藥物組合物和用于治療或控制感染的方法。
一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，以及使用這種組合物用于治療或控制眼部感染、耳部感染、部分呼吸系統(tǒng)感染或者其組合的方法。
另一方面，本發(fā)明的藥物組合物包含可溶于藥學(xué)上可接受的載體的高濃度喹諾酮。
另一方面，所述濃度大于全部組合物的約0.05重量％(或者大于約0.1或1重量％)。
另一方面，所述濃度在全部組合物的約0.05重量％至約2重量％(或者約0.05重量％至約1重量％)的范圍內(nèi)。
另一方面，該藥物組合物包括水溶液。
另一方面，該藥物組合物可以有效對抗至少一種對至少一種現(xiàn)有技術(shù)中的抗菌劑有耐藥性的細(xì)菌。
另一方面，該喹諾酮包含至少一種式I所示的氟喹諾酮族的成員或其鹽，
其中R1選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、以及可以在活體中被水解的基團；R2選自氫、未取代的氨基、以及被一個或兩個低級烷基所取代的氨基；R3選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的低級烷氧基、取代的低級烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24雜芳氧基、取代的C5-C24雜芳氧基、以及可以在活體中被水解的基團；X選自鹵素原子；Y選自CH2、O、S、SO、SO2、和NR4，其中R4選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、和環(huán)烷基；且Z選自氧和兩個氫原子；并且其中該組合物能夠抑制導(dǎo)致所述感染的混合型微生物的生長或存活。
另一方面，所述感染是由混合型細(xì)菌所引起的。
一方面，所述感染選自耳炎、鼻竇炎、鼻咽炎、口咽炎、會厭炎、喉氣管炎、支氣管炎、細(xì)支氣管炎、肺炎、角膜炎、結(jié)膜炎、眼瞼炎、瞼腺炎、小水皰病(phlyctenulosis)、眼內(nèi)炎、隔膜前(preseptal)蜂窩組織炎和眼眶蜂窩組織炎、淚囊炎、及其組合。
一方面，R1選自氫、C1-C5(或者C1-C3)取代的和未取代的烷基、C3-C10(或者C3-C5)環(huán)烷基、C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的芳基、C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的雜芳基、以及可以在活體中被水解的基團。在一個實施方案中，R1選自C1-C5(或者C1-C3)取代的和未取代的烷基。
另一方面，R2選自未取代的氨基和被一個或兩個C1-C5(或者C1-C3)烷基所取代的氨基。
另一方面，R3選自氫、C1-C5(或者C1-C3)取代的和未取代的烷基、C3-C10(或者C3-C5)環(huán)烷基、C1-C5(或者C1-C3)取代的和未取代的烷氧基、C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的芳基、C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的雜芳基、和C5-C14(或者C6-C14、或C5-C10、或C6-C10)取代的和未取代的芳氧基。在一個實施方案中，R3選自C3-C10(或者C3-C5)環(huán)烷基。
另一方面，X選自Cl、F、和Br。在一個實施方案中，X是Cl。在另一個實施方案中，X是F。
另一方面，Y是CH2，且Z包含兩個氫原子。
另一方面，Y是NH，Z是O，且X是Cl。
表1顯示了式I所示化合物的某些非限定性的成員。表1未列出的其它化合物也同樣適于所選情況。
表1 某些精選的氟喹諾酮 在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物中包含的氟喹諾酮羧酸如式III所示。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物中包含的氟喹諾酮羧酸如式IV、V、或VI所示。

在另一個實施方案中，本發(fā)明的組合物中包含的氟喹諾酮羧酸如式VII或VIII所示。

另一方面，本發(fā)明的組合物包含式I、II或III所示化合物之一的對映體。
另一方面，本發(fā)明的組合物包含式I、II或III所示化合物之一的對映體的混合物。
另一方面，本發(fā)明的組合物的pH在約3.5至約5.5(或者約3.5至5，或者約4至5，或者約4至5.5)，或者約10.5至約12(或者約10.5至11，或者約11到12)的范圍內(nèi)。
另一方面，本發(fā)明的組合物進一步包含選自除式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII所示的喹諾酮之外的抗菌劑的其他抗感染藥物；抗真菌劑；抗病毒劑；抗原蟲劑；及其組合。
另一方面，該除式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII所示的喹諾酮之外的其他抗菌劑包含其它喹諾酮。
另一方面，所述其它喹諾酮選自西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替馬氟沙星、三氟沙星、曲伐沙星、其混合物、及其組合。
另一方面，所述其它喹諾酮對革蘭氏陰性菌的MIC90值低于式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹諾酮對相同細(xì)菌的值，所述氟喹諾酮包含在該組合物中。MIC90是抑制百分之九十的特定病原體的生長需要的活性化合物的最小濃度，以μg/ml表示。
不同于具有除式I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII所示的喹諾酮之外的抗菌劑的喹諾酮的抗菌劑的非限定性的實例包括生物衍生抗菌劑如氨基糖苷類(例如氨基羥丁基卡那霉素A、安普霉素、阿貝卡星、班貝霉素、丁酰苷菌素、地貝卡星、雙氫鏈霉素、福提霉素、慶大霉素、異帕米星、卡那霉素、小諾米星、新霉素、十一烯酸新霉素、奈替米星、巴龍霉素、核糖霉素、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、托普霉素、丙大觀霉素)、酰胺醇類(例如疊氮氯霉素、氯霉素、氟苯尼考、甲砜氯霉素)、安沙霉素類(例如利福酰胺、利福平、利福霉素sv、利福噴丁、利福昔明)、β-內(nèi)酰胺類(例如碳頭孢烯類(例如氯碳頭孢)、碳青霉烯類(例如比阿培南、亞胺培南、美羅培南、帕尼培南)、頭孢菌素類(例如氯頭孢菌素、頭孢羥氨下、頭孢羥唑、頭孢三嗪、孢西酮、頭孢唑啉、頭孢卡品酯、頭孢立定、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢吡肟、頭孢他美、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢尼西、氧哌羥苯唑頭、頭孢雷特、氨噻肟頭孢菌素、噻乙胺唑頭孢菌素、頭孢唑蘭、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢匹羅、頭孢泊肟酯、頭孢羅齊、甲氧環(huán)烯頭孢菌素、頭孢磺啶、頭孢他定、頭孢特侖新戊酯、頭孢替唑、頭孢布坦、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢氨呋肟、頭孢唑南、頭孢乙腈鈉、頭孢氨芐、頭孢甘酸、頭孢利定、頭孢菌素、頭孢噻吩、頭孢噻吩鈉、環(huán)己烯胺頭孢菌素、特頭孢氨芐)、頭霉素類(例如頭孢拉宗、頭孢美唑、頭孢米諾鈉、頭孢替坦、頭孢噻吩)、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(例如氨曲南、卡蘆莫南、替吉莫南)、氧頭孢烯類、頭孢佛英、拉氧頭孢)、青霉素類(例如阿姆地諾西林、阿姆地諾西林雙酯、羥氨芐青霉素、氨芐青霉素、阿帕西林、阿撲西林、疊氮青霉素、阿洛西林、巴氨西林、芐基青霉酸、青霉素G鈉、羧芐青霉素、羧茚芐青霉素、雙氯甲氧芐青霉素、鄰氯青霉素、環(huán)青霉素、雙氯青霉素、依匹西林、芬貝西林、氟氯青霉素、海他西林、利南西林、美坦西林、2，6-二甲氧基苯基青霉素鈉、美洛西林、乙氧萘青霉素鈉、新青霉素、青霉素G雙酯、青霉素G二乙氨乙酯氫碘酸鹽、苯乙芐胺青霉素G、芐星青霉素G、青霉素G二苯甲胺鹽、青霉素G鈣、青霉素G哈胺青霉素G、青霉素G鉀、普魯卡因青霉素G、青霉素N、青霉素O、苯氧甲基青霉素、芐星青霉素V、哈胺青霉素V、青霉素V鉀哌四環(huán)素、苯氧乙基青霉素鉀、哌拉西林、氨芐青霉素戊酰氧基甲酯、苯氧丙基青霉素、羧喹青霉素、磺芐青霉素、舒他西林、酞氨西林、替莫西林、替卡西林)、利替培南、林可酰胺類(例如氯林可霉素、林肯霉素)、大環(huán)內(nèi)酯類(例如阿奇霉素、碳霉素、克拉仙霉素、地紅霉素、紅霉素、紅霉素阿西曲酯、無味紅霉素、紅霉素葡庚糖酸鹽、乳糖酸紅霉素、丙酸紅霉素、硬脂酸紅霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、麥迪霉素、米奧卡霉素、竹桃霉素、伯霉素、羅他霉素、薔薇霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、醋竹桃霉素)、多肽類(例如雙霉素、桿菌肽、纏霉素、粘菌素、持久殺菌素、恩維霉素、鐮孢真菌素、短桿菌肽s、短桿菌肽、蜜柑霉素、多粘菌素、原始霉素、瑞斯托菌素、替考拉寧、硫鏈絲菌肽、結(jié)核放線菌素、短桿菌酪肽、短桿菌素、萬古霉素、紫霉素、維及霉素、桿菌肽鋅)、四環(huán)素類(例如羥哌羧四環(huán)素、氯四環(huán)素、氯摩四環(huán)素、地美環(huán)素、強力霉素、胍甲環(huán)素、賴氨甲四環(huán)素、甲氯環(huán)素、甲烯土霉素、二甲胺四環(huán)素、土霉素、青霉素V鉀哌四環(huán)素、匹哌環(huán)素、吡咯烷甲基四環(huán)素、脫甲脫氧四環(huán)素、四環(huán)素)、環(huán)絲氨酸、莫匹羅星、和馬鈴薯球蛋白。
合成抗菌劑的非限定性的實例包括2，4-二氨基嘧啶類(例如溴莫普林、四氧普林、三甲氧芐二氨嘧啶)、硝基呋喃類(例如呋喃他酮、呋唑氯銨、硝呋唑烯、硝呋拉太、硝呋復(fù)林、硝呋吡醇、硝呋噠嗪、硝呋妥醇、呋喃妥英)、喹諾酮類及類似物(例如西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酮酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬氟沙星、三氟沙星、曲伐沙星、磺胺類(例如磺胺乙酰甲氧吡嗪、芐磺胺、氯胺B、氯胺T、二氯胺T、n2-甲酰磺胺異二甲嘧啶、n4-β-D-葡糖基磺胺、磺胺米隆、4′-(甲基氨基磺?；?氨苯磺胺、苯丙磺胺二磺酸鈉、鄰苯二甲?；且阴０?、酞磺胺噻唑、水楊基偶氮磺胺二甲嘧啶、琥珀酰磺胺噻唑、苯酰磺胺、乙酰磺胺、磺胺氯、磺胺柯衣酸、磺胺乙胞嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺戊烯、磺胺二甲氧啶、磺胺多辛、磺胺乙基噻二唑、磺胺胍、磺胺二甲惡唑瞇、磺胺甲、磺胺洛西酸、磺胺甲基嘧啶、磺胺對甲氧嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲噻二唑、磺胺甲氧甲嘧啶、磺胺甲基異惡唑、磺胺甲氧嗪、磺胺甲氧噻二唑、磺胺柯衣定、磺胺惡唑、磺胺、磺胺水楊酸、n4-磺胺酰磺胺、磺胺酰脲、N-磺胺酰-3，4-丙谷酰胺、磺胺硝苯、磺胺培林、磺胺苯吡唑、磺胺丙氧苯酰、磺胺吡嗪、磺胺嘧啶、磺胺甲基異噻唑、磺胺二乙三嗪、磺胺噻唑、磺胺硫脲、磺胺托拉米、磺胺異二甲嘧啶、磺胺異惡唑)、砜類(例如二乙酰氨苯砜、醋地砜、磺胺苯砜鈉、氨苯砜、麝酚砜、葡萄糖砜鈉、苯丙砜、琥珀氨苯砜、磺胺酸、對磺胺?；S胺、阿地砜鈉、噻唑砜)、氯?？朔?、?？宋鞫?、烏洛托品、脫水亞甲枸櫞酸烏洛托品、馬尿酸烏洛托品、杏仁酸烏洛托品、磺基水楊酸環(huán)六亞甲基四胺、硝羥喹啉、?；橇_定、和異冰片二甲酚(xibomol)。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物包含選自西諾沙星、環(huán)丙沙星、克林沙星、二氟沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、加替沙星、格雷沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、米洛沙星、莫西沙星、那氟沙星、萘啶酮酸、諾氟沙星、氧氟沙星、奧索利酸、帕珠沙星、培氟沙星、吡哌酸、吡咯米酸、羅索沙星、蘆氟沙星、司帕沙星、替馬氟沙星、三氟沙星和曲伐沙星的抗感染劑。
抗病毒劑的非限定性的實例包括利福平、病毒唑、普來可那立(pleconaryl)、西多福韋、阿昔洛韋、噴昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋、泛西洛維、膦甲酸(foscamet)、阿糖腺苷、金剛烷胺、扎那米韋、奧塞米韋、瑞喹莫德、阿糖腺苷、阿糖胞苷、抗蛋白酶、聚乙二醇干擾素(PegasysTM)、抗HIV蛋白酶(例如洛匹那韋(lopinivir)、服妥美、安潑那韋、HIV融合抑制劑、核苷酸HIV逆轉(zhuǎn)錄抑制劑(例如AZT、拉米夫定、阿巴卡韋)、非核苷酸HIV逆轉(zhuǎn)錄抑制劑、多康唑(doconosol)、干擾素、丁基羥基甲苯(BHT)、和金絲桃素。
生物衍生抗真菌劑的非限定性的實例包括聚烯(例如兩性霉素B、殺假絲菌素、制皮菌素、菲律賓菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、游霉素、制霉菌素、擬青霉素、表霉素)、重氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、硝吡咯菌素、干蠕孢菌素、殺結(jié)核菌素、和綠膠霉素。
合成抗真菌劑的非限定性的實例包括烯丙胺(例如布替那非、萘替芳、特比萘芬)、咪唑(例如聯(lián)苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米達唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟三唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、霉康唑、雙醚康唑、硝酸奧昔康唑、絲他康唑、硫康唑、噻康唑)、硫代氨基甲酸酯(例如環(huán)托西拉酯、托林達酯、托萘酯)、三唑(例如氟康唑、伊曲康唑、沙泊那唑、特康唑)、吖啶瑣辛、阿莫羅芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘油醚、環(huán)匹羅司、氯羥喹、艾索帕爾、鹽酸雙氨噻唑、依沙酰胺、5-氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、?？颂驵?、氯氟卡班、硝呋拉太、碘化鉀、丙酸、羥基吡啶硫酮、水楊酰替苯胺、丙酸鈉、舒苯汀、替諾尼唑、乙酸甘油酯、芐硫噻二嗪乙酸、十一碳烯酸、和丙酸鋅。
抗原蟲劑的非限定性的實例包括硫酸多鏈絲霉素B、桿菌肽鋅、硫酸新霉素(例如neosporin

)、咪唑(例如克霉唑、霉康唑、酮康唑)、芳香聯(lián)脒(例如羥乙磺酸普羅帕脒、羥乙磺酸雙溴丙脒)、聚六亞甲基雙胍(“PHMB”)、雙氯苯、乙胺嘧啶(Daraprim

)、磺胺嘧啶、亞葉酸(甲酰四氫葉酸leucovorin)、氯林可霉素和甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑。
本發(fā)明的組合物所含的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹諾酮化合物的量在以下范圍之內(nèi)，其足以將該組合物以能夠?qū)㈩A(yù)期量的化合物給藥到預(yù)期治療部位的量施用到受感染的組織區(qū)域，并提供預(yù)期的治療效果。在本發(fā)明的某些具體實施方案中，該組合物包含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹諾酮，其濃度在約0.0001重量％至10重量％(或者約0.001重量％至約5重量％，或約0.01重量％至約5重量％、或約0.01重量％至約2重量％，或約0.01重量％至約1重量％、或約0.01重量％至約0.7重量％、或約0.01重量％至約0.5重量％)的范圍內(nèi)。
另一方面，所述濃度大于全部組合物的約0.05重量％(或者大于約0.1或1重量％)。
另一方面，所述濃度在全部組合物的約0.05重量％至約2重量％(或者約0.05重量％至約1重量％)的范圍內(nèi)。
另一方面，所述其他抗感染藥物在本發(fā)明的組合物中的濃度在約0.0001重量％至10重量％(或者約0.001重量％至約5重量％，或約0.01重量％至約5重量％、或約0.01重量％至約2重量％，或約0.01重量％至約1重量％、或約0.01重量％至約0.7重量％、或約0.01重量％至約0.5重量％、或約0.05重量％至約0.5重量％、或約0.05重量％至約1重量％)的范圍內(nèi)。
另一方面，本發(fā)明的組合物進一步包含藥學(xué)上可接受的載體。
可以將本文公開的氟喹諾酮化合物和任選的其他抗感染藥物配制成為用于治療或控制感染的局部給藥、口服給藥或全身給藥的藥物組合物。在一個實施方案中，所述感染包括眼部感染、耳部感染、部分呼吸系統(tǒng)感染或者其組合。所述組合物包含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹諾酮化合物、任選的其他抗感染藥物、和用于給藥的藥學(xué)上可接受的載體，所述用于上述應(yīng)用的載體可以由藥劑領(lǐng)域的技術(shù)人員進行確定。例如，本領(lǐng)域公知的各種藥學(xué)上可接受的載體可用于配制溶液、混懸劑、分散體、軟膏、凝膠、膠囊劑、或片劑。在一個實施方案中，該氟喹諾酮化合物溶于這些劑型的載體。本文公開的式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII所示的氟喹諾酮化合物特別適于治療或控制眼部感染、耳部感染、部分呼吸系統(tǒng)感染、或者其組合。在一種優(yōu)選實施方案中，該組合物是水溶液。
在一個實施方案中，這種感染是由至少一種細(xì)菌所引起的。當(dāng)所述其他抗感染劑是抗真菌劑、抗病毒劑、或抗原蟲劑時，本發(fā)明的組合物可用于治療或控制分別包括至少細(xì)菌和真菌、至少細(xì)菌和病毒、或至少細(xì)菌和原蟲的混合型微生物。在另一個實施方案中，將這種氟喹諾酮和其他抗感染藥物或抗感染劑配制成為溶液、軟膏、混懸劑、分散體，或凝膠。
在一個實施方案中，本發(fā)明的局部組合物包括水溶液或混懸劑。典型地使用純凈水或去離子水。通過加入任何生理學(xué)可接受的pH調(diào)節(jié)酸、堿或緩沖劑將該組合物的pH調(diào)節(jié)到在約3.5至約5.5(或者約3.5至5，或約4至5，或約4至5.5)，或者約10.5至約12(或者約10.5至11，或約11到12)的范圍內(nèi)。
酸的非限定性的實例包括乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸等，而堿的實例包括氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉、氨丁三醇、THAM(三羥甲基氨基甲烷)等。鹽和緩沖劑包括檸檬酸鹽/葡萄糖、碳酸氫鈉、氯化銨和上述酸和堿的混合物。使用者向該組合物中加入pH緩沖劑以維持穩(wěn)定的pH或改進產(chǎn)品耐受性。用于不同pH的生物學(xué)緩沖劑是從例如Sigma-Aldrich獲得的。本發(fā)明的組合物的粘度在約1至約100,000厘泊(“cp”)或mPa.s(或者約5至約50,000、或者約10至約20,000、或者約10至約10,000、或者約10至約1,000、或者約100至約10,000、或者約100至約20,000、或者約100至約50,000、或者約500至約10,000、或者約500至約20,000cp)的范圍內(nèi)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的局部組合物包括軟膏、乳劑或乳膏劑(比如水包油型乳劑)、或凝膠。
制備軟膏通常使用(1)油脂性基質(zhì)；即由不揮發(fā)性油或碳?xì)浠衔锝M成的基質(zhì)，如白礦脂或礦物油，或(2)吸收性基質(zhì)；即由無水物或可吸水物組成的基質(zhì)，如無水羊毛脂。通常地，無論所述基質(zhì)是油脂性的還是吸收性的，在形成基質(zhì)之后，向其中加入一定量的活性組分(化合物)以達到預(yù)期濃度。
乳膏劑是油/水乳劑。它們由油相(內(nèi)相)和水相(連續(xù)相)組成，所述油相代表性地包括不揮發(fā)性油、碳?xì)浠衔锏?，如蠟、礦脂、礦物油等，所述水相包括水和任意水溶性物質(zhì)，如外加鹽。通過使用乳化劑使兩相穩(wěn)定，所述乳化劑例如表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、親水膠體如刺槐膠質(zhì)粘土、硅酸鎂鋁等。在乳劑的形成中，通常加入一定量的活性組分(化合物)以達到預(yù)期濃度。
凝膠劑包括選自油脂性基質(zhì)、水、或乳劑-混懸劑基質(zhì)的基質(zhì)。向該基質(zhì)中加入在基質(zhì)中形成基體(matrix)的膠凝劑，以增加其粘度。膠凝劑的實例是羥丙基纖維素、丙烯酸聚合物等。通常在加入膠凝劑之前，以預(yù)期濃度向該制劑中加入活性組分(化合物)。
此外，本發(fā)明的局部組合物可以包含一種或多種以下成分防腐劑、表面活性劑、包括其他藥物在內(nèi)的助劑、抗氧化劑、緊張度調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑等。
當(dāng)產(chǎn)品分配到單劑量或多劑量包裝時，可以使用防腐劑抑制微生物污染，所述防腐劑可以包括季銨衍生物(苯扎氯銨、芐基氯化銨、十六烷基甲基溴化銨、氯化十六烷基吡啶)、芐索氯銨、有機汞化合物(硫柳汞、醋酸苯汞、硝酸苯汞)、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、β-苯乙醇、苯甲醇、苯乙醇、苯氧乙醇、及其混合物。這些化合物以有效濃度使用，所述有效濃度代表性地為約0.005重量％到約5重量％，取決于所選擇的防腐劑。所用防腐劑的量應(yīng)當(dāng)足以保證溶液的物理穩(wěn)定性和抗菌有效性，所述物理穩(wěn)定性即不形成沉淀。
可以通過表面活性劑或該組合物中的其他適當(dāng)?shù)墓踩軇┗蛉芙舛仍鰪妱﹣硖岣咴摻M合物中的包括式I、II、HI、IV、V、VI、VII或VIII所示的組分的溶解度，所述溶解度增強劑如環(huán)糊精，如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精的羥丙基、羥乙基、葡糖基、麥芽糖基和麥芽三糖基衍生物。在一個實施方案中，該組合物包含0.1％至20％的羥丙基-β-環(huán)糊精；或者1％至15％(或者2％至10％)的羥丙基-β-環(huán)糊精。共溶劑包括聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯20、60，和80)、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性劑(例如PluronicF68、F84、F127，和P103)、環(huán)糊精、脂肪酸甘油三酯、甘油、聚乙二醇、其它溶劑如辛苯聚醇40和泰洛沙泊、或其它為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的試劑及其混合物。所用溶解度增強劑的量取決于該組合物中氟喹諾酮的量，對于更大量的氟喹諾酮使用更多的溶解度增強劑。典型地，所用溶解度增強劑的水平為該成分的0.01重量％至約20重量％(或者約0.1重量％至約10重量％、約0.1重量％至約5重量％、或約0.1重量％至約2重量％)。
使用使本發(fā)明的組合物的粘度大于簡單水溶液的粘度的粘度增強劑可以理想地增強靶組織對活性化合物的吸收或延長在耳朵中的保留時間。這種粘度增強劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素或其它為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的試劑。這種試劑的典型用量為約0.01重量％至約10重量％(或者約0.1重量％至約5重量％、或者約0.1重量％至約2重量％)。
適當(dāng)?shù)谋砻婊钚詣┌ň垡蚁┻量┩橥⒕垡蚁┐?、聚乙二醇、乙二醇、和丙二醇。其它表面活性劑是聚山梨酸?如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯單油酸脫水山梨醇酯)、聚山梨酸酯60(聚氧乙烯單硬脂酸脫水山梨醇酯)、聚山梨酸酯20(聚氧乙烯單月桂酸脫水山梨醇酯)，通常以它們的商標(biāo)名Tween

80、Tween

60、Tween

20而知名)，泊洛沙姆(環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段共聚物，如通常以它們的商標(biāo)名Pluronic

而聞名的聚合物，如Pluronic

F127或Pluronic

F108))，或泊洛沙胺(與乙二胺相連的環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的合成嵌段共聚物，如通常以它們的商標(biāo)名Tetronic

而聞名的聚合物，如Tetronic

1508或Tetronic

908等)，其它非離子型表面活性劑如Brij

、Myrj

，和具有12個或多于12個碳原子(如約12至約24個碳原子)的碳鏈的長鏈脂肪醇(即油醇、十八醇、十四烷醇、二十二碳六烯醇(docosohexanoyl alcohol)等)。該表面活性劑能夠幫助局部制劑分散到狹窄通道的表面。
感染之后通常會發(fā)炎。因此另一方面，本發(fā)明的組合物進一步包含抗炎劑?？寡讋┌ū娝苤奶瞧べ|(zhì)類固醇和非甾體抗炎藥(“NSAIDs”)。
糖皮質(zhì)類固醇的非限定性的實例是醋酸基娠烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西縮松、倍氯米松、倍他米松、布地縮松、氯潑尼松、氯倍他索、氯氟美松酮、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)甾酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羥米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟二氯松、氟米松、氟尼縮松、膚輕松、氟輕松醋酸酯、氟考丁酯、氟考龍、氟甲脫氧潑尼松龍、醋酸氟培龍、醋酸氟潑尼定、氟潑尼松龍、氟氫縮松、氟替卡松丙酸酯、福莫可他、哈西縮松、丙酸鹵倍他索、氯二氟美松、醋酸鹵潑尼松、氫可松氨酯、氫化可的松、依碳氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥孕酮、甲潑尼松、甲基強的松龍、莫美他松糠酸酯、對氟米松、潑尼卡酯、氫化潑尼松、氫化潑尼松25-二乙氨基-乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、強的松、潑尼松龍戊酸酯、潑尼立定、雙甲丙酰龍、替可的松、去炎松、丙酮去炎松、苯曲安縮松、羥氟烯索、它們的生理學(xué)可接受的鹽、其組合、及其混合物。
用于眼部使用的優(yōu)選糖皮質(zhì)激素包括地塞米松、潑尼松龍、倍他米松、氟甲脫氧潑尼松龍、氯替潑諾、甲羥孕酮、和利美索龍。用于耳部使用的優(yōu)選糖皮質(zhì)激素包括地塞米松、氯替潑諾、雙甲丙酰龍、潑尼松龍、氟甲脫氧潑尼松龍、氫化可的松、和它們的衍生物。用于鼻腔使用的優(yōu)選糖皮質(zhì)激素包括莫美他松、氟替卡松、倍氯米松、氟尼縮松、去炎松、布地縮松、和它們的衍生物。
NSAID的非限定性的實例是氨基芳基羧酸衍生物(例如苯乙氨茴酸、依托芬那酯、氟滅酸、異尼辛、甲氯滅酸、甲滅酸、氮氟滅酸、他尼氟酯、特羅氨酯、托滅酸)、芳基乙酸衍生物(例如醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨基苯酰基苯乙酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羥酸、桂美辛、氯苯吡咯酸、二氯苯胺苯乙酸鈉、依托度酸、聯(lián)苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、對異丁基苯乙酸、抗炎痛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲吩噻嗪乙酸、莫苯唑酸、吲肟酸(oxametacine)、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒林酸、噻拉米特、甲苯酰吡啶乙酸、tropesin、氯苯酰二甲基吡咯乙酸)、芳基丁酸衍生物(例如丁丙二苯肼、異丁苯丁酸、聯(lián)苯丁酮酸、聯(lián)苯丁酸)、芳基羧酸(例如環(huán)氯茚酸、酮咯酸、替諾立定)、芳基丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡布洛芬、非諾洛芬、氟諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、異丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、氯索洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、肟環(huán)苯丙酸、扎托洛芬)、吡唑(例如雙苯米唑、甲嘧啶唑)、吡唑啉酮(例如阿扎丙宗、芐哌吡酮、非潑拉酮、布他酮、嗎拉宗、羥保泰松、苯基保泰松、哌布宗、異丙安替比林、雷米那酮、琥保松、噻唑丁炎酮)、水楊酸衍生物(例如醋氨沙羅、乙酰水楊酸、撲炎痛、溴水楊醇、乙酰水楊酸鈣、二氟苯水楊酸、依特柳酯、芬度柳、龍膽酸、水楊酸乙二醇酯、水楊酸咪唑、賴氨酸乙酰水楊酸、馬沙拉嗪、水楊酸嗎啉、水楊酸1-萘酯、偶氮水楊酸、帕沙米特、乙酰水楊酸苯酯、水楊酸苯酯、醋水楊胺、鄰氨甲?；窖跻宜帷⑺畻罨蛩?、水楊酰水楊酸、水楊酸偶氮磺胺吡啶)、噻嗪酰胺(例如安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯諾昔康、吡羅昔康、滕諾息卡)、ε-乙酰氨基己酸、S-(5’-腺苷基)-L-蛋胺酸、3-氨基-4-羥丁酸、阿米曲林、芐達酸、芐達明、α-沒藥醇、布可隆、吡啶基聯(lián)苯基乙酰胺、雙苯唑醇、依莫法宗、非普地醇、愈創(chuàng)奧、萘普酮、尼美舒利、奧沙西羅、瑞尼托林、哌立索唑、普羅喹宗、超氧化物歧化酶、替尼達普、齊留通、它們的生理學(xué)可接受的鹽、其組合及其混合物。在一個實施方案中，NSAID是雙氯芬酸、氟比洛芬、或酮咯酸。
其它非甾體抗炎劑包括選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑，如塞來考昔和依托度酸；血小板活化因子(“PAF”)拮抗劑，如阿帕泛、貝帕泛、米諾帕泛、紐帕泛、和莫地帕泛；磷酸二酯酶(“PDE”)IV抑制劑，如ariflo、托巴茶堿、咯利普蘭、非明司特、吡拉米司特、西潘茶堿、和羅氟司特；細(xì)胞因子生成抑制劑，如NF-κB轉(zhuǎn)錄因子抑制劑；或其它為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的抗炎劑。
本發(fā)明的組合物所含的抗炎劑的濃度根據(jù)所選的一種或多種藥物和待治炎癥的種類而不同。在將該組合物局部施用到靶組織后，該濃度將足以在那些組織中減輕炎癥。該濃度典型地在約0.0001重量％至約3重量％(或者約0.01重量％至約2重量％、或約0.05重量％至約1重量％)的范圍內(nèi)。
已經(jīng)從眼部感染病例中分離的細(xì)菌性病原體包括革蘭氏陰性菌(如奈瑟氏菌屬、莫拉氏菌屬、布魯氏菌屬、腸桿菌屬、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎桿菌、和綠膿假單胞菌)、革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、釀膿鏈球菌、輕型鏈球菌、糞鏈球菌、枯草桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉棒桿菌、痤瘡丙酸桿菌、和衣氏放線菌。
已經(jīng)從耳部感染的病例中分離的細(xì)菌性病原體包括綠膿假單胞菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、膿鏈球菌、糞鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、大腸桿菌、變形桿菌屬、克雷伯氏桿菌屬、和腸球菌屬。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)部分這些分離株種對許多抗菌藥物有耐藥性。例如，一項已公布的關(guān)于患有急性中耳炎的兒童的中耳液中的抗菌劑耐藥病原體的研究結(jié)果表明，百分之三十的肺炎鏈球菌分離株是中級耐藥或完全耐藥，且百分之八是完全耐藥；百分之十的該分離株對阿莫西林或阿莫西林克拉維酸鉀完全耐藥。M.R.Jacobs等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Vol.42，No.3,589(1998)。相同的研究結(jié)果表明百分之三十的流感嗜血桿菌分離株產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，并且因此可預(yù)期對青霉素耐藥。
從上呼吸道感染的病例中分離的細(xì)菌性病原體包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、膿鏈球菌、流感嗜血桿菌、消化鏈球菌屬、和擬桿菌屬。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些菌株中的一些對如上所述的常用抗生素有耐藥性。
測試式IV所示化合物對若干革蘭氏陰性標(biāo)準(zhǔn)菌株的抗菌活性，并與三種市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和司帕沙星)的抗菌活性相比較。該結(jié)果在表2中以MIC90值表示(抑制百分之九十的特定病原體的生長需要的活性化合物的最低濃度，以μg/ml表示)。
表2 式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星 對一些革蘭氏陰性菌的體外抗菌活性的比較
測試式IV所示的化合物對若干格蘭氏陽性標(biāo)準(zhǔn)菌株的抗菌活性，并與三種市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和司帕沙星)的抗菌活性相比。該結(jié)果在表3中以MIC90值表示。
表3 式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星 對一些革蘭氏陽性菌的體外抗菌活性的比較
測試式IV所示的化合物對一些耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株的抗菌活性，并與三種市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和司帕沙星)的抗菌活性相比較。該結(jié)果在表4中以MIC90值表示。
表4 式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星對一些耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分離株的體外抗菌活性的比較
測試式IV所示的化合物對所選的厭氧標(biāo)準(zhǔn)菌株的抗菌活性，并與三種市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和司帕沙星)的抗菌活性相比較。該結(jié)果在表5中以MIC90值表示。
表5 式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星對一些常見厭氧菌的體外抗菌活性的比較
測試式IV所示的化合物對一些眼科臨床細(xì)菌分離株的抗菌活性，并與三種市售抗生素(那氟沙星、氧氟沙星、和環(huán)丙沙星)的抗菌活性相比較。如上所述，這些菌株大部分也與耳部感染和上呼吸道感染有關(guān)。該結(jié)果在表6中以MIC90值表示。
表6 式IV所示化合物、那氟沙星、氧氟沙星和環(huán)丙沙星對一些臨床細(xì)菌分離株的體外抗菌活性的比較。

該結(jié)果表明式IV所示化合物能夠有效對抗在眼部、耳部或上呼吸道感染的病例中已發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌是有效的，所述細(xì)菌包括某些耐抗生素菌株。盡管申請人不欲受到任何具體理論所限，但是他們相信本文所公開的氟喹諾酮的獨特部分為其提供有益的抗菌性質(zhì)，并能夠有效用于治療、減輕、改善或預(yù)防包括外耳炎和中耳炎在內(nèi)的耳部感染，及包括鼻竇炎、鼻咽炎和口咽炎在內(nèi)的上呼吸道感染。
包含式IV所示化合物的溶液的溶解度和穩(wěn)定性。
圖1表示式IV所示化合物在USP水中的溶解度。本發(fā)明的組合物的pH在約3.5至約5.5或約10.5至約12的范圍內(nèi)可包含高濃度的該化合物，并因此可以將有效量的藥物給藥到患病部位。
表7表示式IV所示化合物在溶液中的穩(wěn)定性，以選定時間之后的該化合物的余量(以初始量的百分比表示)表示。該化合物在本發(fā)明最優(yōu)選的pH范圍內(nèi)是穩(wěn)定的。
表7 式IV所示化合物的穩(wěn)定性(初始濃度為100μg/ml)
實施例 下列實施例對非限定性的本發(fā)明的組合物，和這種用于治療、減輕、改善、或預(yù)防感染的組合物的制備方法進行進一步的說明。
實施例1抗菌溶液
在50至60℃的溫度范圍內(nèi)，將適當(dāng)量的琥珀酸鹽緩沖劑置于配備有攪拌機構(gòu)的滅菌不銹鋼夾套式容器中。將所得緩沖溶液加熱到61至75℃。在約66℃的溫度下，將適當(dāng)量的BAK加入到該緩沖溶液中，并混合三至十分鐘。在75℃的溫度下，在三至十五分鐘內(nèi)將適當(dāng)量的式IV所示化合物加入到該容器內(nèi)的成分中并持續(xù)混合。然后將EDTA和NaCl加入到混合物中，并在75℃下持續(xù)混合五至十五分鐘以上。然后將所得混合物滅菌，例如通過在約121℃的溫度下高壓滅菌約30分鐘。將滅菌后的混合物冷卻至25至30℃。將最終得到的組合物包裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 實施例2抗菌溶液 使用類似于實施例1的步驟制備該溶液。

實施例3抗菌和抗炎溶液 使用類似于實施例1的步驟制備具有下列組分的溶液。

實施例4抗菌、抗真菌及抗炎溶液 使用類似于實施例1的步驟制備具有下列組分的溶液。
實施例5抗菌、抗病毒及抗炎混懸劑 使用類似于實施例1的步驟制備具有下列組分的溶液。
實施例6抗菌及抗炎乳劑 使用改變的實施例1的步驟制備具有下表所示的組分的乳劑。
在50℃至60℃的溫度下，以下表所示的相應(yīng)量將聚山梨酸酯60(Tween 60)加入配備有攪拌機構(gòu)的第一滅菌不銹鋼夾套式容器內(nèi)的水中。將所得水溶液加熱到61℃至75℃。在66℃的溫度下，向該水溶液中加入苯甲醇(防腐劑)，并混合三至十分鐘。在75℃的溫度下，向第一個容器中加入適當(dāng)量的式IV所示化合物和依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)。在三至五分鐘內(nèi)向同樣配備有攪拌機構(gòu)的第二滅菌容器中加入適當(dāng)量的Mygliol油，并持續(xù)攪拌。向該油中加入單硬脂酸脫水山梨醇酯和十六烷基硬脂醇。將該所得油混合物加熱到62℃至75℃的溫度范圍。然后在66℃的溫度下，在三至五分鐘內(nèi)將該油混合物在劇烈混合下加入第一容器內(nèi)的水溶液中。向該混合物中加入硫酸鈉和硫酸和/或氫氧化鈉，以調(diào)節(jié)pH至5.5。將所得組合物冷卻到35℃至45℃，并通過與高剪切乳化劑混合或通過均質(zhì)器進行均質(zhì)。然后將該組合物滅菌，例如通過在約120℃的溫度下進行高壓滅菌。將滅菌后的組合物進一步冷卻至25℃至30℃。將最終得到的組合物包裝在適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 典型地，用于乳劑的油是無刺激性的潤膚油(emollient oil)。其說明性但非限定性的實例包括已知組合物的礦物油、植物油、和重整植物油。該油的更為具體但非限定性的實例可以選自花生油、芝麻油、棉籽油、和中鏈(C6至C12)甘油三酯(例如從Huls America Inc.得到的Miglyol中性油810、812、818、829、840等)。所用的典型乳化劑可以選自單硬脂酸脫水山梨醇酯和Tween 60(又名聚山梨酸酯60)。該乳化劑優(yōu)選非離子乳化劑。乳化劑的用量可以為該組合物的1.5至6.5重量％，優(yōu)選該組合物的3至5重量％。該乳化劑的疏水相的含量可以為該組合物的15至25重量％，優(yōu)選該組合物的18至22重量％。
實施例7抗菌、抗真菌及抗炎乳劑 使用類似于實施例6的步驟制備具有下列組分的乳劑。
實施例8抗菌軟膏 使用類似于實施例1的步驟制備具有下列組分的溶液。

實施例9抗菌和抗炎軟膏 使用類似于實施例1的步驟制備具有下列組分的溶液。

實施例10抗菌和抗病毒溶液 使用類似于實施例1的步驟制備該溶液。
實施例11抗菌和抗真菌溶液 使用類似于實施例1的步驟制備該溶液。
實施例12抗菌乳劑 使用實施例6的步驟制備具有下表所示的組合物的乳劑。
實施例13包含式IV所示化合物的抗菌溶液 使用類似于實施例1的步驟制備該溶液。

實施例14包含式IV所示化合物的抗菌溶液 使用類似于實施例1的步驟制備該溶液。
實施例15包含式IV所示化合物的抗菌溶液 使用類似于實施例1的步驟制備該溶液。

實施例16包含式IV所示化合物和抗炎藥的抗菌溶液 使用類似于實施例1的步驟制備該溶液。

實施例17包含式IV所示化合物和環(huán)丙沙星的抗菌組合物 系統(tǒng)性地測試具有不同濃度組合的式IV所示化合物和環(huán)丙沙星的組合物對抗金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、和大腸桿菌。表8表示每種藥物單獨使用和聯(lián)合使用的MIC(以μg/ml表示)。
表8 單獨使用和聯(lián)合使用式IV所示化合物及環(huán)丙沙星的MIC
表8的數(shù)據(jù)表明，盡管單獨使用環(huán)丙沙星可以有效對抗金黃色葡萄球菌，但從該組合中的至少一種藥物的MIC小于單獨使用的相同藥物的二分之一可以得出，式IV所示化合物和環(huán)丙沙星的組合比單獨使用其中任一種藥物可以更有效地對抗銅綠假單胞菌和大腸桿菌。
本發(fā)明也提供一種用于治療或控制眼部感染、耳部感染或上呼吸道感染的方法。一方面，這種感染是由包括至少細(xì)菌的混合型微生物所引起的。另一方面，所述至少細(xì)菌對至少一種常用抗生素具有耐藥性。另一方面，所述方法包括向具有感染跡象或表明感染風(fēng)險的患者的耳道、鼻腔、或咽喉后部給藥一滴或多滴本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的組合物還可以配制為可以向患者的耳腔或鼻腔給藥的噴霧劑。
盡管上文中已經(jīng)記載了本發(fā)明的具體實施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可對其進行多種等同、變形、替代和變化而不脫離所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.用于治療或控制患者感染的組合物，所述組合物包含式I所示的氟喹諾酮或其鹽，其中所述組合物的pH在約3.5至約5.5或約10.5至約12的范圍內(nèi)，且所述氟喹諾酮的量能夠有效治療或控制感染，
其中R1選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、以及可以在活體中被水解的基團；R2選自氫、未取代的氨基、以及被一個或兩個低級烷基所取代的氨基；R3選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的低級烷氧基、取代的低級烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24雜芳氧基、取代的C5-C24雜芳氧基、以及可以在活體中被水解的基團；X選自鹵素原子；Y選自CH2、O、S、SO、SO2、和NR4，其中R4選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、和環(huán)烷基；且Z選自氧和兩個氫原子；并且其中該組合物能夠抑制導(dǎo)致所述感染的混合型微生物的生長或存活。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1選自氫、C1-C5取代的和未取代的烷基、C3-C10環(huán)烷基、C6-C14取代的和未取代的芳基、C5-C14取代的和未取代的雜芳基、以及可以在活體中被水解的基團；R2選自未取代的氨基和被一個或兩個C1-C5烷基所取代的氨基；R3選自氫、C1-C5取代的和未取代的烷基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C5取代的和未取代的烷氧基、C5-C14取代的和未取代的芳基、C5-C14取代的和未取代的雜芳基、和C5-C14取代的和未取代的芳氧基；且X選自Cl、F、和Br。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R1選自氫、C1-C5取代的和未取代的烷基、以及可以在活體中被水解的基團；R2選自未取代的氨基和被一個或兩個C1-C5烷基所取代的氨基；R3選自C3-C10環(huán)烷基；X選自Cl和F；Y包括氫；且Z包括兩個氫原子。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述氟喹諾酮的濃度為約0.01重量％至約1重量％。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進一步包含選自以下組中的其他抗感染劑抗病毒劑、抗真菌劑、抗原蟲劑、除式I所示的氟喹諾酮之外的抗菌劑、及其混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其進一步包含抗炎劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述抗炎劑選自糖皮質(zhì)類固醇、非甾體抗炎藥、細(xì)胞因子生成抑制劑、及其混合物。
8.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述氟喹諾酮具有式IV。
9.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述氟喹諾酮具有式IV。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其包含式I所示氟喹諾酮的單一對映體。
11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述氟喹諾酮具有式VI。
12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述氟喹諾酮包括式III所示化合物的外消旋混合物。
13.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述組合物以溶液、乳膏劑、乳劑、混懸劑、軟膏、或凝膠的形式存在。
14.如權(quán)利要求5所述的組合物，其進一步包含除式I所示的氟喹諾酮之外的喹諾酮，且其中所述其他抗感染劑選自抗病毒劑、抗真菌劑、抗原蟲劑、及其混合物。
15.用于治療或控制患者感染的組合物，所述組合物包含式I所示的氟喹諾酮或其鹽，其中所述組合物的pH在約3.5至約5.5或約10.5至約12的范圍內(nèi)，且所述氟喹諾酮的濃度為全部組合物的約0.01重量％至約1重量％。
16.用于治療或控制患者感染的方法，所述方法包括向需要該治療的患者給藥包含式I所示的氟喹諾酮或其鹽的組合物，其中所述組合物的pH在約3.5至約5.5或約10.5至約12的范圍內(nèi)，且所述氟喹諾酮的量能夠有效治療或控制所述感染，
其中R1選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、以及可以在活體中被水解的基團；R2選自氫、未取代的氨基、以及被一個或兩個低級烷基所取代的氨基；R3選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、環(huán)烷基、未取代的低級烷氧基、取代的低級烷氧基、未取代的C5-C24芳基、取代的C5-C24芳基、未取代的C5-C24雜芳基、取代的C5-C24雜芳基、未取代的C5-C24芳氧基、取代的C5-C24芳氧基、未取代的C5-C24雜芳氧基、取代的C5-C24雜芳氧基、以及可以在活體中被水解的基團；X選自鹵素原子；Y選自CH2、O、S、SO、SO2、和NR4，其中R4選自氫、未取代的低級烷基、取代的低級烷基、和環(huán)烷基；且Z選自氧和兩個氫原子；并且其中該組合物能夠抑制導(dǎo)致所述感染的至少細(xì)菌的生長或存活。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物是局部給藥、口服給藥或全身給藥。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述組合物是局部給藥。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述感染是眼部感染、耳部感染、部分呼吸系統(tǒng)感染、或者其組合。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其中導(dǎo)致所述感染的微生物是對抗菌劑具有耐藥性的細(xì)菌。
21.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物進一步包含除式I所示的氟喹諾酮之外的喹諾酮，且其中所述其他抗感染劑選自抗病毒劑、抗真菌劑、抗原蟲劑、及其混合物。
22.用于治療或控制患者感染的方法，所述方法包括向需要該治療的患者給藥包含(a)式III所示的氟喹諾酮或其鹽；和(b)其他抗感染劑的組合物，其中所述組合物的pH在約3.5至約5.5或約10.5至約12的范圍內(nèi)，且所述氟喹諾酮的濃度為約0.01重量％至約1重量％。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述氟喹諾酮是式III所示氟喹諾酮的單一對映體。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述組合物是局部給藥、口服給藥或全身給藥。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述感染是眼部感染、耳部感染、部分呼吸道感染、或者其組合。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療或控制感染的組合物，其包含式I-VIII所示的氟喹諾酮，且pH在約3.5至約5.5或約10.5至約12的范圍內(nèi)。本發(fā)明還涉及使用這種組合物用于治療或控制所述感染的方法。所述組合物和方法可以向病患部位給藥較高量的氟喹諾酮。
文檔編號A61P11/00GK101801387SQ200880107873
公開日2010年8月11日 申請日期2008年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年9月21日
發(fā)明者S·文卡特斯, 王宏鈉, 夏爾寧, M·S·約納斯 申請人:博士倫公司