專利名稱：：治療或預(yù)防良性前列腺增生和下尿路癥狀的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及良性前列腺增生癥(BPH)和下尿路癥狀(LUTS)的聯(lián)合治療。更具體地，本發(fā)明涉及通過松弛前列腺和膀胱中的平滑肌來治療或預(yù)防良性前列腺增生和下尿路癥狀且不表現(xiàn)出副作用的組合物和方法。
背景技術(shù)：
：良性前列腺增生(BPH)是一種由前列腺細(xì)胞異常生長(zhǎng)引起的具有前列腺肥大癥狀的疾病。BPH經(jīng)常發(fā)生在五十來歲或更大年紀(jì)的男性中。隨著年齡的增加，BPH的患病率急劇升高，從而高度影響生活質(zhì)量。一般來講，BPH伴隨有下尿路癥狀，這由前列腺的解剖性梗阻和α1受體導(dǎo)致前列腺平滑肌收縮造成的功能性梗阻所引起(TheKoreanJournalofUrology,vol.483,2007)。這種梗阻引起的主要癥狀包括尿線變細(xì)、排尿無力、尿等待、尿間歇、尿后滴浙或尿殘留。治療方法分為前列腺切除術(shù)和藥物治療。在癥狀沒有嚴(yán)重到需要前列腺切除術(shù)的程度，或是患者愿意非手術(shù)治療，或是患者不適合手術(shù)治療的情況下，藥物治療被廣泛應(yīng)用。根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)不同，藥物被分成兩種，一種是通過直接減小前列腺的尺寸而減輕機(jī)械性梗阻的藥物，另一種是通過松弛前列腺和膀胱頸中的平滑肌而改善動(dòng)力性梗阻的藥物。前者包括5α-還原酶抑制劑系列藥物，其中以非那雄胺和度他雄胺為典型藥物。后者包括α-腎上腺素受體拮抗劑，其中以坦洛新、阿呋唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、特拉唑嗪、西羅多辛等為典型藥物。需要服用5α-還原酶抑制劑3個(gè)月或是更長(zhǎng)時(shí)間以通過藥物作用減小前列腺的大小，且需要服用大約1年才能顯示最大作用。另外，它能引起性功能障礙如勃起障礙。α-腎上腺素受體拮抗劑通過作用于α-受體和松弛平滑肌可以快速改善癥狀。但是，它可非特異性地作用于前列腺平滑肌之外部位，從而引起暈厥、疲乏和困倦等副作用。而且，據(jù)報(bào)道α-腎上腺素受體拮抗劑可以引起包括逆行性射精等性功能障礙。隨著年齡增長(zhǎng)，ΒΡΗ、下尿路癥狀和勃起障礙發(fā)生率增高。進(jìn)一步地，很多近來的臨床研究報(bào)道5型磷酸二酯酶抑制劑對(duì)BPH和下尿路癥狀均有治療效果，其作為該病的治療藥物引起了注意(UrolClinNAm200532:511_525；BJUInt200290:836_839；ExpertOpinDrugMetabToxicol20062:609_617)。特別是，作為BPH和下尿路癥狀的治療藥物，5型磷酸二酯酶抑制劑因在降低現(xiàn)有藥物的副作用和增加治療效果方面而聞名，人們對(duì)它的期望不斷增加。一方面，發(fā)明人合成了化學(xué)式(I)所示新型吡唑并嘧啶酮(pyrazolopyrimidinone)化合物，而且在WO00/027848中揭示了該化合物作為5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE5抑制劑)的作用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>另外，當(dāng)發(fā)明人不斷研究要用作PDE5抑制劑的所述化合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物顯示出很好的BPH和下尿路癥狀治療或預(yù)防效果，并申請(qǐng)了PCT和韓國(guó)專利申請(qǐng)(W007/114534和KR10-0792126B1)。同時(shí)，與α-腎上腺素受體拮抗劑聯(lián)用時(shí)，作為PDE5抑制劑的一些吡唑并嘧啶酮化合物引起由全身血壓快速下降導(dǎo)致的暈厥，因此與α“腎上腺素受體拮抗劑聯(lián)用時(shí)應(yīng)該非常小心。例如，當(dāng)將伐地那非這種已知的PDE5抑制劑和α-腎上腺素受體拮抗劑聯(lián)用時(shí)，一些患者出現(xiàn)低血壓，而且伐地那非不能在施用α-腎上腺素受體拮抗劑后6小時(shí)內(nèi)施用。根據(jù)藥物相互作用方面近期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，當(dāng)在施用IOmg特拉唑嗪和0.4mg坦洛新后施用伐地那非時(shí)，其顯示出在最大收縮壓5-8mmHg和最大舒張壓4-6mmHg之間范圍的平均最大降低。據(jù)報(bào)道當(dāng)聯(lián)合施用特拉唑嗪或坦洛新與PDE5抑制劑時(shí)，顯示出體位性低血壓的副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式提供了BPH和LUTS的聯(lián)合治療。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式提供了用于治療或預(yù)防BPH和LUTS的組合物和方法，其通過松弛前列腺和膀胱中的平滑肌而起到更好的療效且不表現(xiàn)出副作用。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)聯(lián)合施用作為PDE5抑制劑的特定吡唑并嘧啶酮化合物和α_腎上腺素受體拮抗劑對(duì)BPH和LUTS有更好的治療或預(yù)防效果，而且在如血壓下降等副作用方面具有更高的安全性，并完成本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，提供了一種用于治療或預(yù)防良性前列腺增生和下尿路癥狀的組合物，包括有效量的化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-腎上腺素受體拮抗劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，提供了一種用于治療或預(yù)防良性前列腺增生和下尿路癥狀的方法，包括對(duì)所需患者施用有效量的化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α“腎上腺素受體拮抗劑。具體實(shí)施例方式在披露和描述本發(fā)明之前，應(yīng)該了解本發(fā)明并不限于此處公開的具體結(jié)構(gòu)、程序步驟和材料，這些結(jié)構(gòu)、程序步驟和材料可以改變。還應(yīng)該了解的是此處所用的術(shù)語(yǔ)命名只是用來描述具體實(shí)施方式，而并不是試圖限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍只被附加的權(quán)利要求和它的等同物所限定。除非有明確地相反描述，術(shù)語(yǔ)“包括(comprise)”及其變體如“comprises(第三人稱單數(shù))”或是“comprising(動(dòng)名詞)”，“包含(include)”“including(動(dòng)名詞)”將被理解成無限制地包含任一組成要素(或是組成成分)而不排除其他未明確給出的組成要素(或組成成分)。正如此處所用的，術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合施用”及其變體“聯(lián)合治療”和“與......聯(lián)合施用”是指如同時(shí)施用吡唑并嘧啶酮化合物和α"腎上腺素受體拮抗劑，所述吡唑并嘧啶酮化合物和所述α-腎上腺素受體拮抗劑在包含化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-腎上腺素受體拮抗劑的同一組合物中，或在分別包含吡唑并嘧啶酮化合物和α"腎上腺素受體拮抗劑的單獨(dú)組合物中，且還指如以一定的間隔依次施用吡唑并嘧啶酮化合物和α"腎上腺素受體拮抗劑，所述間隔允許這兩種活性劑能夠一起停留于體內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，提供了一種治療或預(yù)防良性前列腺增生和下尿路癥狀的組合物和方法。所述組合物包括有效量的化學(xué)式⑴所示的5-[2_丙氧基-5-(1-甲基-2-批咯烷基乙基氨基磺酰)苯基]-1-甲基-丙基-1，6-二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)嘧唆-rJ-酮(5-[2-propyloxy-5-(l-methyl-2-pyrolidinylethyIamidosulphonyl)phenyl]-1-methyl-propy1-1,6-dihydro-7H-pyrazolo(4,3-d)pyrimidin-7-one)禾口α"腎上腺素受體拮抗劑。所述治療或預(yù)防的方法是聯(lián)合施用有效量的化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-腎上腺素受體拮抗劑。如下列示例性實(shí)施方式所完全支持的那樣，發(fā)明人表明，作為PDE5抑制劑的化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-腎上腺素受體拮抗劑的聯(lián)合施用因協(xié)同作用而呈現(xiàn)出更好的BPH和LUTS治療或預(yù)防效果，并且在諸如血壓下降等副作用方面提供了更高的安全性。例如，這些藥物通過松弛前列腺和尿道平滑肌而以協(xié)同方式降低尿道壓力，從而顯示出優(yōu)異的BPH和LUTS的治療或預(yù)防效果。因此，所述組合物和方法能夠適用于BPH和LUTS的治療或預(yù)防。作為PDE5拮抗劑的一種，化學(xué)式⑴所示的吡唑并嘧啶酮化合物強(qiáng)力且高選擇性地抑制PDE5，且在體內(nèi)顯示出更好的可溶性、快速吸收、高生物利用度和高分布容量。具體來講，吡唑并嘧啶酮化合物特征在于，其與具有相同藥物作用機(jī)制機(jī)理的1-{[3-(6，7_二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-IH-吡唑并-[4，3-d]嘧啶-5-基)_4_乙氧苯基]磺酰}檸檬酸鹽(l-{[3-(6，7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-5-ily)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}citrate)或1-{[3_(1,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，l-f][1，2，4]三嗪-2-基)_4_乙氧苯基]磺酰-4-哌嗪?jiǎn)嘻}酸鹽(1-{[3-(1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-ily)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl-4-piperazinemonohydrochloride)相比，體內(nèi)半衰期為它們的三倍。吡唑并嘧啶酮化合物的熔點(diǎn)是158-161°C，PKa1約6.5，pKa2約12.5，在水中溶解度低，但在乙酸、甲醇或氯仿等中溶解度高，且是白色或淡黃白色粉末狀而不是水合物或溶劑化物?；瘜W(xué)式⑴所示的吡唑并嘧啶酮化合物可通過三個(gè)合成步驟制備，如WO00/027848和韓國(guó)專利第0353014號(hào)所公開。吡唑并嘧啶酮化合物一個(gè)示例性制備方法具體描述如下。首先，制備4-[2-丙氧基_5-(氯磺酰)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基_5_氨甲酉先基口比唑(4-[2-propyloxy-5-(chlorosulfonyl)benzamido]-l-methyl-3-propyl-5-carbamoylpyrazole)，例如通過加一定量4_[2_丙氧基苯甲酰氨基]甲基_3_丙基-5-氨甲?；吝虻嚼鋮s至0°C的一定量的氯磺酸中，攪拌反應(yīng)混合物，過濾，洗滌和干燥。然后，從反應(yīng)產(chǎn)物中合成4-[2_丙氧基-5-(l-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨甲?；吝?4-[2-propyloxy-5-(l-methyl-2-pyrolidinylethylamidosulfonyl)benzamido]_l_methyl_3_propyl_5_carbamoylpyrazole)。例如，在0°C，向一定量溶解于二氯甲烷中的4-[2-丙氧基-5-(氯磺酰)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨甲酉先基批唑(4-[2-propyloxy-5-(chlorosulfonyl)benzamido]-1-methyl-3-propyl-5-carbamoylpyrazole)中攪拌加入2-(2-氨乙基)甲基吡咯烷(2-(2_aminoethyl)-1-methylpyrolidine)。反應(yīng)結(jié)束后，將所得溶液用二氯甲烷進(jìn)行稀釋，將有機(jī)溶劑層取出、洗滌、干燥、濃縮和過濾，以得到4-[2_丙氧基-5-(l-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺酰)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨甲?；吝?。化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物的制備如下將4-[2_丙氧基-5-(1-甲基-2-吡咯烷基乙基氨基磺?；?苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-5-氨甲?；吝蛉芙庥谑宥〈贾?，并攪拌加入叔丁醇鉀。反應(yīng)結(jié)束后，將所得溶液冷卻、稀釋、洗滌、干燥、真空蒸餾、去除溶劑，硅膠柱層析，以獲得化學(xué)式(I)的化合物。在根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的組合物和方法中，例如，化學(xué)式(I)的化合物與α-腎上腺素受體拮抗劑一起包含在組合物中，或與α“腎上腺素受體拮抗劑聯(lián)合施用以治療或預(yù)防BPH和LUTS，如上文中所詳細(xì)描述。當(dāng)化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物與α-腎上腺素受體拮抗劑一起包含在組合物中，或與α-腎上腺素受體拮抗劑聯(lián)合施用時(shí)，與單獨(dú)施用各個(gè)藥物相比，大大降低了由藥物相互作用引起的副作用(例如，血壓下降或包括逆行性射精的性功能障礙等)，并通過NOcGMP通路和α-腎上腺素受體拮抗劑極大提高了前列腺和膀胱中平滑肌的松弛。因此，化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物與α-腎上腺素受體拮抗劑的聯(lián)合施用表現(xiàn)出優(yōu)異的BPH和LUTS治療或預(yù)防效果。與治療或預(yù)防的常規(guī)藥物組合物或方法比較，本發(fā)明的組合物和方法能有效地應(yīng)用于BPH和LUTS的治療或預(yù)防。化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物可與α-腎上腺素受體拮抗劑一起包含在組合物中，或與α-腎上腺素受體拮抗劑聯(lián)合施用，其中所述α-腎上腺素受體拮抗劑是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的任何α-腎上腺素受體拮抗劑。α-腎上腺素受體拮抗劑的實(shí)例可以是任何用于治療或預(yù)防前列腺肥大的α-腎上腺素受體拮抗劑，例如(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙氨基)丙基)-2_甲氧基苯磺酰胺(坦洛新)((R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzensulfonamide)或1_(3-羥丙基)-5-{2R-2_[2_(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基}-7-二氫吲哚氨甲酰(1-(3-hydroxypropyl)~5~{2R-2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethylamino]propyl}-7-indolincarboxamide)(西羅多辛)，及其混合物，但不限于此。組合物形成為可以經(jīng)口、腸內(nèi)、胃腸外等途徑施用的各種劑型，以及根據(jù)公知方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的組分得到的各種劑型。優(yōu)選該組合物形成為口服劑型，如膠囊或片劑。另外，根據(jù)劑型，組合物進(jìn)一步包含稀釋劑或賦形劑，如廣泛應(yīng)用的填充劑、膨脹劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑和表面活性劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、施用周期、施用方法、排泄率以及疾病嚴(yán)重程度來適當(dāng)選擇用于本發(fā)明實(shí)施方式組合物和方法的活性劑的量、施用途徑和劑量。例如，組合物可包含25-200mg，優(yōu)選25-lOOmg，更優(yōu)選50_100mg的化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物，和0.l_50mg，優(yōu)選0.l_25mg，更優(yōu)選0.I-IOmg的α-腎上腺素受體拮抗劑。同樣，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的方法，對(duì)于70kg體重的成人，每天的給藥劑量可為25-200mg/天，優(yōu)選25-100mg/天，更優(yōu)選50-100mg/天的吡唑并嘧啶酮化合物，和0.l_50mg/天，優(yōu)選0.l_25mg/天，更優(yōu)選0.I-IOmg/天的α-腎上腺素受體拮抗劑的組合。該劑量可以每天給藥一次或幾次。而且，組合物的單位劑量形式可以包括25_200mg/天，優(yōu)選25_100mg/天，更優(yōu)選50-100mg/天的吡唑并嘧啶酮化合物，和0.l-50mg/天，優(yōu)選0.l_25mg/天，更優(yōu)選0.0-10mg/天的α-腎上腺素受體拮抗劑。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由上述說明而熟知，包括各種量的活性劑和其單位劑量形式的所述組合物可以根據(jù)每單位時(shí)間間隔所述組合物的給藥量來形成(例如，6小時(shí)，12小時(shí)，1天或12天)。如上所述，當(dāng)本發(fā)明實(shí)施方式的組合物和方法包含合適量或劑量的活性劑組合，它們可通過較少量或劑量的活性劑顯示出對(duì)BPH和LUTS更好的治療或預(yù)防效果，同時(shí)在諸如血壓下降或包括勃起障礙等性功能障礙的副作用方面表現(xiàn)出更高的安全性。參考下列實(shí)施例進(jìn)一步更具體地解釋本發(fā)明。但是這些實(shí)施例不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明范圍以任何方式的限制。實(shí)施例1仆射(I)戸斤識(shí)隱洽_α-丨g卜遍翻本翻碰纏■列腺平滑肌方面的效果評(píng)價(jià)當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合使用化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和用作α-腎上腺素受體拮抗劑的(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙氨基)丙基)-2_甲氧基苯磺酰胺(坦洛新(tamsulosin))時(shí)，根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)和比較它們各自對(duì)大鼠前列腺平滑肌的松弛作用。處死體重300_400g的雄性斯普拉格-道利(SD)大鼠，提取其前列腺，并轉(zhuǎn)移至冷的克雷布斯-漢斯萊特(Krebs-Henseleit)緩沖液中。橫切前列腺組織的背外側(cè)葉以分離大小為2XIOmm前列腺的腺體組織(每只大鼠4份組織)。將分離的組織轉(zhuǎn)移到器官浴槽中，浴槽中放出95%O2和5%CO2并含有37°C的克雷布斯-漢斯萊特緩沖液。腺體組織的兩端分別固定在浴槽底部和力傳感器上，力傳感器連接到多導(dǎo)生理記錄儀(GrassInstruments)上。在0.2標(biāo)準(zhǔn)張力下穩(wěn)定各組織1小時(shí)，然后用ΙμΜ苯福林處理，以誘導(dǎo)前列腺組織的收縮。收縮穩(wěn)定以后，以化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮單獨(dú)處理或與坦洛新聯(lián)合處理，然后進(jìn)行收縮度(表1)測(cè)定和松弛度(與收縮度成反比)評(píng)價(jià)。表1對(duì)大鼠前列腺組織松弛作用的評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在表ι中，使用四個(gè)腺體組織得到數(shù)據(jù)。每個(gè)藥物濃度使用四個(gè)腺體組織，數(shù)值為收縮度(與松弛度的百分比成反比)百分比的平均值士標(biāo)準(zhǔn)差。如表1所示，與單獨(dú)施用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物或坦洛新相比，其聯(lián)合施用表現(xiàn)出對(duì)前列腺平滑肌松弛的協(xié)同效應(yīng)。因此，當(dāng)應(yīng)用含化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物和坦洛新的組合物和聯(lián)合施用方法時(shí)，表現(xiàn)出對(duì)前列腺平滑肌松弛的協(xié)同作用。上述結(jié)果證實(shí)了聯(lián)合施用對(duì)治療或預(yù)防BPH和LUTS的優(yōu)異效果。實(shí)施例2化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-腎上腺素受體桔杭劑在松弛大鼠膀胱平滑肌方面的效果評(píng)價(jià)在單獨(dú)施用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮、用作為一氧化氮抑制劑的N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)預(yù)處理和聯(lián)合施用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮和作為α-腎上腺素受體拮抗劑的坦洛新的情況下，根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)和比較這些處理對(duì)大鼠膀胱平滑肌松弛的作用。處死體重200_250g的雄性SD大鼠，提取其前列腺，并轉(zhuǎn)移至冷的克雷布斯_漢斯萊特緩沖液中。將膀胱垂直切成2mm大小，并轉(zhuǎn)移到器官浴槽中，浴槽中放出95%O2和5%CO2并含有37°C的克雷布斯_漢斯萊特緩沖液，腺體組織的兩端分別固定在浴槽底部和力傳感器上，力傳感器連接到多導(dǎo)生理記錄儀(GrassInstruments)上。各組織穩(wěn)定1小時(shí)后，用10_5M卡巴膽堿處理來誘導(dǎo)前列腺組織的收縮。收縮穩(wěn)定后，對(duì)組織進(jìn)行如下處理單獨(dú)施用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮(10_8M至10_4M)，用作為一氧化氮抑制劑的L-NAME(IO-4M)預(yù)處理，和聯(lián)合施用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮和作為腎上腺素受體拮抗劑的坦洛新(IO-4M)，并隨后進(jìn)行松弛度的測(cè)定和評(píng)價(jià)(表2)。表2對(duì)大鼠膀胱組織松弛作用的評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>在表2中，使用四個(gè)腺體組織得到數(shù)據(jù)。每個(gè)藥物濃度使用四個(gè)腺體組織，數(shù)值為松弛度百分比的平均值士標(biāo)準(zhǔn)差。如表2所示，當(dāng)單獨(dú)施用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮時(shí)，在濃度為ICT6M時(shí)開始呈現(xiàn)出松弛效果，當(dāng)濃度為IO-4M時(shí)呈現(xiàn)大約17.4%的松弛度。另外，當(dāng)在作為典型α-腎上腺素受體拮抗劑的坦洛新處理后用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮處理時(shí)，在各個(gè)吡唑并嘧啶酮濃度下，大鼠膀胱平滑肌的松弛大大升高。另外，作為一氧化氮抑制劑的L-NAME預(yù)處理消除了吡唑并嘧啶酮對(duì)膀胱平滑肌的松弛作用。因此，當(dāng)應(yīng)用包括化學(xué)式(I)吡唑并嘧啶酮和坦洛新的組合物，以及聯(lián)合施用的方法時(shí)，可得到對(duì)膀胱平滑肌松弛的協(xié)同作用。上述結(jié)果證實(shí)了聯(lián)合施用誘導(dǎo)了對(duì)治療或預(yù)防BPH和LUTS的優(yōu)異效果。實(shí)施例3化學(xué)式(I)所示的卩比卩半并卩密卩定遍化合4勿禾Πα-1·上腺素警體拮抗劑大薩,前列腺平滑肌方面的效果評(píng)價(jià)當(dāng)單獨(dú)或聯(lián)合施用化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和作為α-腎上腺素受體拮抗劑的l-(3-羥丙基)-5-{2R-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基}-7-二氫吲哚氨甲酰(西羅多辛(silodosin))時(shí)，根據(jù)下列實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)和比較它們各自對(duì)大鼠前列腺平滑肌的松弛作用。處死體重300_400g的雄性SD大鼠，提取其前列腺，并轉(zhuǎn)移至冷的克雷布斯-漢斯萊特緩沖液中。橫切前列腺組織的背外側(cè)葉以分離大小為2X10mm前列腺的腺體組織(每只大鼠4份組織)。將分離的組織轉(zhuǎn)移到器官浴槽中，浴槽中放出95%O2和5%CO2并含有37°C的克雷布斯-漢斯萊特緩沖液，腺體組織的兩端分別固定在浴槽底部和力傳感器上，力傳感器連接到多導(dǎo)生理記錄儀(GrassInstruments)上。各組織穩(wěn)定1小時(shí)后，用10_5M卡巴膽堿處理，以誘導(dǎo)前列腺組織的收縮。收縮穩(wěn)定之后，用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮以3X10_6M、10_5M和3X10_5M的濃度單獨(dú)處理，或?qū)⑵渑c作為α-腎上腺素受體拮抗劑的西羅多辛(0.InMUnM和IOnM)聯(lián)合處理，然后進(jìn)行收縮度(表3)的測(cè)量和松弛度(與收縮度成反比)的評(píng)價(jià)。如表3所示，當(dāng)聯(lián)合施用多個(gè)濃度的化學(xué)式⑴吡唑并嘧啶酮和代表α-腎上腺素受體拮抗劑的西羅多辛?xí)r，證實(shí)了對(duì)前列腺平滑肌松弛的協(xié)同作用。表3對(duì)大鼠前列腺組織松弛作用的評(píng)價(jià)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>在表3中，使用四個(gè)腺體組織得到數(shù)據(jù)。每個(gè)藥物濃度使用四個(gè)腺體組織，數(shù)值為收縮度(與松弛度成反比)百分比的平均值士標(biāo)準(zhǔn)差。實(shí)施例4安全性試驗(yàn)128名年齡在1950之間的健康男性按照隨機(jī)列表被分成4組，并按下列分組給藥以評(píng)價(jià)化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮與坦洛新聯(lián)合施用在安全性方面的效果a)安慰劑和安慰劑(A組)；b)安慰劑和化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮(B組)；c)坦洛新和安慰劑(C組)；和d)坦洛新和化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮(D組)。通過觀察生命體征(舒張壓、脈率、體溫)、臨床檢驗(yàn)、心電圖、諸如主觀癥狀和客觀癥狀等副反應(yīng)來進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。另外，觀察藥物相互作用對(duì)吡唑并嘧啶酮藥代動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示在表4和5中。表4仰臥位生命體征的檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>A組安慰劑+安慰劑B組安慰劑+化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮C組安慰劑+坦洛新D組坦洛新+化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮CV變異系數(shù)仰臥位的生命體征的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，與單獨(dú)施用坦洛新相比，當(dāng)聯(lián)合施用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮和坦洛新時(shí)，并未觀察到具有臨床意義的平均收縮壓和舒張壓的降低。比較C組和D組的Cmax、AUCinf,Tfflax和T1/2可知，兩組并未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差已升。表5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>Tfflax施用后達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間Cfflax施用后的最大血漿濃度AUCinf血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積，通過如下無限時(shí)間外推法計(jì)算AUCinf=AUClast+Clast/λζAUClast血漿濃度_時(shí)間曲線下面積，根據(jù)梯形法在可測(cè)量的最終時(shí)間點(diǎn)計(jì)算。具體來講，該面積在升高血漿濃度的區(qū)域根據(jù)線性梯形法計(jì)算，并在血漿濃度下降的區(qū)域根據(jù)對(duì)數(shù)線性梯形總和法計(jì)算，排除小于LLOQ的濃度值。Clast可測(cè)量的最終時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度。λζ，t1/2:消除速率常數(shù)(λζ)和半衰期(t1/2)。半衰期從1η(2)/λζ計(jì)算，消除速率常數(shù)從血漿濃度_時(shí)間曲線的末端對(duì)數(shù)線性區(qū)域的線性回歸分析得到。安全性和藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果證實(shí)，與單獨(dú)施用吡唑并嘧啶酮(B組)相比，坦洛新和吡唑并嘧啶酮的聯(lián)合施用(D組)不會(huì)造成在安全性改變和藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果上的顯著性差異。實(shí)施例5:安全性試驗(yàn)29名年齡在1950歲之間的健康男性按照隨機(jī)列表被分成3組，并按下列分組給藥以評(píng)價(jià)聯(lián)合施用化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮與西羅多辛對(duì)安全性的影響a)安慰劑和化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮(A組)；b)安慰劑和西羅多辛(B組)；和c)西羅多辛和化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮(C組)。通過觀察生命體征(舒張壓、脈率、體溫)、臨床檢驗(yàn)、心電圖、諸如主觀癥狀和客觀癥狀等副反應(yīng)來進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。另外，觀察藥物-藥物相互作用對(duì)吡唑并嘧啶酮藥代動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果顯示在表6和7中。表6仰臥位生命體征的檢測(cè)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>A組安慰劑+化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮B組安慰劑+西羅多辛C組西羅多辛+化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮CV:變異系數(shù)仰臥位的生命體征的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，與單獨(dú)施用西羅多辛?xí)r相比，當(dāng)聯(lián)合施用吡唑并嘧啶酮和西羅多辛?xí)r，并未觀察到臨床意義上的平均收縮壓和舒張壓的降低。表7藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*Ud:化學(xué)式(I)的吡唑并嘧啶酮化合物Tfflax施用后達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間Cfflax施用后的最大血漿濃度AUCinf血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積，通過如下無限時(shí)間外推法計(jì)算<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>AUClast血漿濃度_時(shí)間曲線下面積，根據(jù)梯形法在可測(cè)量的最終時(shí)間點(diǎn)計(jì)算。具體來講，該面積在升高血漿濃度的區(qū)域根據(jù)線性梯形法計(jì)算，并在血漿濃度下降的區(qū)域根據(jù)對(duì)數(shù)線性梯形總和法計(jì)算，排除小于LLOQ的濃度值。Clast可測(cè)量的最終時(shí)間點(diǎn)的血漿濃度。作為藥代動(dòng)力學(xué)的結(jié)果，Cmax、AUCinf、Tmax和T1/2并未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。安全性和藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果證實(shí)，與單獨(dú)施用西羅多辛或吡唑并嘧啶酮相比，聯(lián)合施用西羅多辛和吡唑并嘧啶酮不會(huì)造成在安全性改變和藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果上的顯著性差異。權(quán)利要求一種治療或預(yù)防良性前列腺增生和下尿路癥狀的組合物，包括有效量的化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-腎上腺素受體拮抗劑FPA00001081147800011.tif2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述α-腎上腺素受體拮抗劑包括(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙氨基)丙基)-2_甲氧基苯磺酰胺。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述α-腎上腺素受體拮抗劑包括1-(3_羥丙基)-5-{2R-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基}_7_二氫吲哚氨甲酰。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物通過松弛前列腺和膀胱中的平滑肌來降低尿道壓力。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物包括25-200mg的所述吡唑并嘧啶酮化合物和0.l-50mg的所述α-腎上腺素受體拮抗劑。6.一種治療或預(yù)防良性前列腺增生癥和下尿路癥狀的方法，包括對(duì)有需求的患者施用有效量的化學(xué)式(I)所示的吡唑并嘧啶酮化合物和α-腎上腺素受體拮抗劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中依次或同時(shí)施用所述吡唑并嘧啶酮化合物和所述α“腎上腺素受體拮抗劑。8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述α-腎上腺素受體拮抗劑包括(R)-5-(2-(2-(2-乙氧基苯氧基)乙氨基)丙基)-2_甲氧基苯磺酰胺。9.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述α-腎上腺素受體拮抗劑包括1-(3_羥丙基)-5-{2R-2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙氨基]丙基}_7_二氫吲哚氨甲酰。10.如權(quán)利要求6所述的方法，其中在施用所述吡唑并嘧啶酮化合物和所述α-腎上腺素受體拮抗劑之后，尿道壓力通過松弛前列腺和膀胱中的平滑肌而降低。11.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述吡唑并嘧啶酮化合物以25-200mg/天的劑量施用，所述α_腎上腺素受體拮抗劑以0.l-50mg/天的劑量施用。全文摘要本發(fā)明涉及通過顯著松弛前列腺和膀胱中平滑肌來治療或預(yù)防良性前列腺增生癥(BPH)和下尿路癥狀(LUTS)且不會(huì)表現(xiàn)出副作用的組合物和方法。文檔編號(hào)A61K31/519GK101815520SQ200880110056公開日2010年8月25日申請(qǐng)日期2008年9月24日優(yōu)先權(quán)日2007年10月2日發(fā)明者劉武姬,姜慶求,安秉玉,崔薛珉,金珠美申請(qǐng)人:東亞制藥株式會(huì)社