專利名稱：一種止痛乙素控釋片處方及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提出分別從元胡、白芷中藥中提純延胡索乙素和白芷香豆素、白芷
總揮發(fā)油并組方制備成控釋片劑，其功能為理氣、活血、定痛；主治氣滯血瘀所致胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)等癥。本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)和臨床應(yīng)用領(lǐng)域，其特征在于采用延胡索乙素和白芷香豆素、白芷總揮發(fā)油三種源于中藥的有效成分組方，按比例配伍，制備成符合中醫(yī)治療氣滯血瘀所致疼痛治則的乙素控釋片。
背景技術(shù)：
元胡止痛片是中國藥典(2005年版一部)收載的中成藥，其功能為理氣，活血，止痛；用于氣滯血瘀的胃痛，脅痛，頭痛及痛經(jīng)。中醫(yī)認(rèn)為氣滯血瘀是指氣滯和血瘀同時存在的病理狀態(tài)。其病變機(jī)理一般多先由氣的運(yùn)行不暢，然后引起血液的運(yùn)行瘀滯，即先有氣滯，繼而導(dǎo)致血瘀；也可由離經(jīng)之血等瘀血阻滯，影響氣的運(yùn)行，所謂先有瘀血，再致氣滯；也可因閃挫等損傷而氣滯與血瘀同時形成；總之，不通則痛是中醫(yī)解釋疼痛的經(jīng)典描述。元胡止痛片雖然具有較好臨床療效，但由于成分不清楚，作用機(jī)制不明確，極大地限制了該藥品的應(yīng)用。現(xiàn)代社會生活節(jié)奏日益加快，工作壓力日益加重，易情志不舒，肝氣郁結(jié)，再加上缺乏鍛煉，飲食不節(jié)等，臟腑或經(jīng)絡(luò)產(chǎn)生氣滯血瘀繼而導(dǎo)致上述各種痛病極為普遍。對此，研究和創(chuàng)制成分明確、作用機(jī)制清楚的高效低毒治療痛癥創(chuàng)新藥物具有重要的現(xiàn)實意義。
元胡為罌粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥塊莖，是一味古老的止痛良藥，又稱玄胡、延胡索，為著名的浙八味之一，主產(chǎn)浙江省東陽、磐安一帶。元胡中的生物堿具有很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降壓和抗心律失常作用。目前，很多新的研究表明，元胡還具有其他廣泛的生理活性，如抗心肌缺血、抗實驗性胃潰瘍、抗腫瘤、抗氧化、保肝等。
白芷為傘形科植物白芷Angelica dahurica.(Fisch.exHoffm.)Benth.et Hook.f.var.formosana(Boiss.)ShanetYuan的干燥根。性溫味辛，歸胃、大腸、肺經(jīng)。具有散風(fēng)除濕、通窮止痛、消腫排膿的功效。用于治療感冒頭痛、眉棱骨痛、鼻塞、鼻淵、牙痛、白帶、瘡瘍腫痛。白芷具有多種藥理活性，能解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎；對大腸桿菌、宋氏痢疾桿菌、弗氏痢疾桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌、霍亂弧菌、革蘭氏陽性菌及人型結(jié)核桿菌等有不同程度抑制作用；對許多霉菌具高效殺抑作用，且性能穩(wěn)定，低毒，優(yōu)于其他防霉劑；可降低皮膚對紫外線的敏感性；擴(kuò)張冠狀動脈、解痙和興奮中樞等作用。
胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)為常見疾病，近年來由于社會的發(fā)展，人們生活節(jié)奏不斷加快，工作壓力日益增大，發(fā)病率呈上升趨勢。研究表明元胡止痛片對氣滯血瘀所致疼痛療效確切。我們采用元胡中提純的延胡索乙素和白芷中的白芷香豆素(CAD)，白芷總揮發(fā)油經(jīng)拆方等試驗研究證實，三者無論是單用還是合并使用，均對急、慢性模型動物的疼痛具有顯著改善和治療作用，并發(fā)現(xiàn)三者合用的療效優(yōu)于單用各組(P〈0.05或P〈0.01)。根據(jù)該研究結(jié)論，針對臨床各類疼痛如胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)等，以延胡索乙素配伍白芷中提取的香豆素、總揮發(fā)油并組方，并制備成控釋片劑，用于治療胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)等癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是用延胡索乙素和白芷中提取的香豆素和總揮發(fā)油作為原料藥，按照設(shè)計的比例配伍組方，制備成控釋片劑，用于治療胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)等癥。
為實現(xiàn)上述目的，采用的主要技術(shù)方案 一是分別從元胡中提純延胡索乙素和從白芷中提取總揮發(fā)油和香豆素；二是將延胡索乙素和香豆素、總揮發(fā)油
按照擬定的比例配伍，加入必要的藥用輔料制備成控釋片劑。
延胡索乙素(THP)是從中藥延胡索中提取的生物堿，其左旋體THP又稱顱痛定，具有鎮(zhèn)痛作用。近年來發(fā)現(xiàn)還有降壓、抗心率失常、抗血栓、鈣拮抗、抑制胃酸分泌等藥理作用。鎮(zhèn)痛作用THP對慢性持續(xù)性疼痛效果較好，并有明顯的鎮(zhèn)靜催眠作用，無成癮性。研究表明THP (ip)或D2受體拮抗劑螺哌隆產(chǎn)生的劑量依賴性鎮(zhèn)痛效應(yīng)可被D2受體激動劑喹吡羅翻轉(zhuǎn)，但不能被阿片受體拮抗劑納洛酮翻轉(zhuǎn)，而鞘內(nèi)給予THP或螺哌隆無鎮(zhèn)痛效應(yīng)，但它們能拮抗鞘內(nèi)給予喹吡羅引起的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。THP通過阻滯紋狀體和伏隔核的D2受體，加強(qiáng)腦千下行痛覺調(diào)制系統(tǒng)的功能，繼而通過PAG-RgpI-脊髓背角神經(jīng)通路，抑制外周痛覺信息在脊髓水平的傳入而起到鎮(zhèn)痛作。另一方面也證實THP促進(jìn)中樞內(nèi)阿片肽系統(tǒng)功能而參與鎮(zhèn)痛。鈣拮抗作用THP通過阻滯電壓依賴性鈣通道而降低胞內(nèi)鈣離子。THP的鈣拮抗作用可能為其抗心率失常、降血壓的作用機(jī)制之一。對外周兒茶酚胺含量的影響THP (iv 5 20 mg / kg)可使心臟、主動脈、股動脈中去甲腎上腺素含量下降，腎上腺中腎上腺素含量也明顯減少。THP5 20mg/kg僅降低外周組織去甲腎上腺素含量，腎上腺中腎上腺素變化不顯著。THP降低兒茶酚胺含量的作用可能是它持久降壓和心率減慢效應(yīng)的部分原因。THP抗缺血 再灌注心率失常和心肌損傷的作用THP (5 15mg/kg， ivgtt)明顯降低大 鼠心肌缺血再灌注心律失常的發(fā)生率和心肌脂質(zhì)過氧化物的含量；顯著抑制缺 氧再給氧所致豚鼠離體心室肌的遲后除級和觸發(fā)活動，THP還顯著減少FeS04 / 抗壞血酸自由基發(fā)生系統(tǒng)所致再灌注室顫發(fā)生率。同時使超氧化物歧化酶 (SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶活力升高，丙二醛(MDA)含量減低，冠脈流 出液中乳酸脫氫酶(LDH)含量減少。THP具有清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化的 作用，因而能延緩或減輕心肌缺血再灌注損傷。THP還可明顯降低心肌缺血再灌 注時血漿內(nèi)皮素濃度，從而減少心肌缺血再灌注性心律失常發(fā)生率。對腦缺血 再灌注損傷的保護(hù)作用明顯減輕腦水腫等神經(jīng)功能障礙及腦組織病理損害， 降低腦組織中鈣離子聚集，減輕缺血再灌注引起的腦損傷。THP可阻止缺血再灌 注時腦組織SOD和LDH活力下降，阻止外周血中LDH活力增加并阻止腦組織 MDA含量增加。這表明THP對大腦局灶性腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用，其機(jī) 制與鈣拮抗、抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)。抑制血小板聚集作用劑量依賴抑制ADP、 花生四烯酸和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集。THP抑制腦血栓形成的機(jī)制與其抑制血小 板聚集性有關(guān)。對門靜脈壓的影響THP (1 8 mg/kg， iv)使正常大鼠門靜 脈壓呈劑量依賴性下降，并拈抗on受體激動劑苯腎上腺素升高門靜脈壓的效應(yīng)。 THP還降低大鼠肝硬化門脈高壓，明顯降低門脈血中胰高糖素，使其接近正常水 平。抑制胃酸分泌作用THP對在體大鼠胃基礎(chǔ)酸和組胺(His)刺激泌酸有抑 制作用，并具有明顯抑制離體大鼠胃黏膜和壁細(xì)胞泌酸功能。其他THPO0.1 mmol/L)對白血病HI-60和K562細(xì)胞增殖有抑制作用，能顯著增強(qiáng)長春新堿對細(xì)胞的抑制作用。THP明顯抑制兔離體輸卵管峽部平滑肌收縮，使其頻率、振幅 和張力均降低，延緩卵子運(yùn)行。
CAD具有抗高血壓、抗凝血、抗微生物、抗病毒、抗癌、抗氧化等多種藥 理活性。CAD具有抗高血壓、抗凝血、抗微生物、抗病毒、抗癌、抗氧化等多 種藥理活性。在CAD類成分解熱鎮(zhèn)痛抗炎方面，賈敏如等對CAD的藥理作用進(jìn) 行了研究。研究結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)總香豆素類成分具有明顯的鎮(zhèn)痛和解痙作用，能 明顯對抗熱板、冰醋酸所致小鼠疼痛及BaCl2所致兔腸平滑肌痙孿。王春梅等證 實了CAD有明顯的抗炎作用。王德才等證實CAD有顯著的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。 尉小慧等對蛇床子和CAD類化合物抑制磷酸二酯酶-5活性的研究，用體積分?jǐn)?shù) 為95%乙醇和氯仿分別提取蛇床子及CAD類化合物，并通過柱色譜和HPLC進(jìn)行 分離，結(jié)構(gòu)鑒定后進(jìn)行PDE5抑制活性研究。研究結(jié)果表明，從白芷和蛇床子提 取物得到的8個CAD類化合物均有一定的PDE5抑制活性，其中以蛇床子素活性最 強(qiáng)。王德才等考察了CAD對戊巴比妥鈉及巴比妥鈉催眠作用的影響；由實驗結(jié) 果可得，CAD能抑制肝微粒體細(xì)胞色素P450，大劑量時有中樞興奮作用。劉忠 和等觀察CAD對戊巴比妥鈉和巴比妥鈉催眠作用的影響，初步探討了其中樞作 用及其發(fā)生機(jī)制。實驗結(jié)果表明，CAD具有一定中樞興奮作用，但同時可能具 有肝藥酶抑制作用。盧聞等研究了CAD類有效部位的透皮吸收特性及促透劑對 其透皮行為的影響，以有效成分歐前胡素為定量考察指標(biāo)，通過V-C水平擴(kuò)散池 用HPLC測定指標(biāo)成分的透皮吸收動力學(xué)特性及促進(jìn)劑的促透作用。結(jié)果表明， CAD類有效部位在大鼠皮膚中滲透系數(shù)與人體皮膚接近，月桂氮革酮、油酸和 冰片均具有促進(jìn)CAD類有效部位滲透的作用，其中濃度為2%的冰片促透作用最強(qiáng)。
白芷總揮發(fā)油具有多種藥理作用，學(xué)者對白芷總揮發(fā)油(EOAD)的藥理作 用進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。他們首先對EOAD的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用和身體依賴性進(jìn)行了 觀察研究，結(jié)果表明EODA的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用明確且對小鼠無依賴性作用。而后， 探討了白芷總揮發(fā)油對大鼠神經(jīng)遞質(zhì)的影響，采用多種工具藥探討EOAD的鎮(zhèn)痛 作用與中樞神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系，并用化學(xué)熒光法測定單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量。實驗 結(jié)果表明，EOAD與烯丙嗎啡、氟哌啶醇有協(xié)同作用，其鎮(zhèn)痛作用能被納洛酮和 利血平對抗；EOAD在外周能顯著降低血中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，在中樞能顯 著升高多巴胺、5-羥色胺含量，降低去甲腎上腺素和5-羥吲哚乙酸含量。闡明了 EOAD調(diào)整體內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量是其鎮(zhèn)痛機(jī)理之一。他們還進(jìn)一步考察了 EOAD對甲醛所致的傷害性疼痛模型大鼠的內(nèi)啡肽、促腎上腺皮質(zhì)激素 (ACTH)、 一氧化氮(NO)及前阿黑皮素的影響。結(jié)果表明EOAD能顯著升高 甲醛所致的傷害性疼痛模型大鼠下丘腦的P-內(nèi)啡肽、NO含量，使下丘腦、腦干 POMCmRNA表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)大幅度增加，而對血中的ACTH沒有影響。由此提 出EOAD可能通過增加中樞POMCmRNA表達(dá)陽性細(xì)胞數(shù)和內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)含 量，激活內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機(jī)制而鎮(zhèn)痛，其作用部位可能在中樞。在此基礎(chǔ)上，更深 入地研究EOAD對甲醛所致傷害性疼痛模型大鼠基因表達(dá)的影響，采用免疫組化 與原位雜交相結(jié)合的方法研究了EOAD對即早基因(c-fos)和前阿黑皮素(POMC) 信使核糖核酸(mRNA)基因表達(dá)的影響。結(jié)果表明EOAD對甲醛所致的傷害性 疼痛模型大鼠造模后2h腦干、下丘腦c-fos表達(dá)無明顯影響，但可促進(jìn)e-內(nèi)啡肽 的前體物質(zhì)POMC mRNA的表達(dá)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。我們的研究結(jié)果和文獻(xiàn)報導(dǎo)一致，本發(fā)明藥物鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用明確且對小 鼠無依賴性作用，并且若提前給藥能提高動物痛閾。 具體實施方案
選用延胡索乙素和白芷香豆素、白芷總揮發(fā)油組方，制備成控釋片劑，其 具體處方和制備工藝分述如下
1、 乙素控釋片處方及其制備工藝
(1) 處方
延胡索乙素3.0-15.0%、白芷香豆素1.5-10.0%、白芷總揮發(fā)油l. 5-10.0 %、羥丙甲纖維素30. 0-50. 0%、乙基纖維素l. 5-4. 0%、聚乙二醇4000 40. 0-60. 0 %、微晶纖維素l. 5-4.0%、硬脂酸鎂O. 5-2.0%。
(2) 制備工藝
速釋部分取延胡索乙素、白芷香豆素與羥丙甲纖維素、乙基纖維素混合均 勻，過100目篩得混合物；將白芷揮發(fā)油溶于適量70%乙醇中，加入混合物，制 成軟材，過60目篩，真空干燥，加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，備用。
緩釋部分延胡索乙素、白芷香豆素與聚乙二醇、微晶纖維素、硬脂酸鎂混 合均勻，過IOO目篩，備用。采用分層壓片法，壓雙層片。采用4.5-4.8kg壓 力，先加入緩釋部分預(yù)壓，再加入速釋部分，壓片，即得。
2、 乙素控釋片的臨床應(yīng)用
本品活血止痛；用于胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)等病癥?？诜?； 一次 1-2片， 一日1-2次。
權(quán)利要求
1、治療胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)等痛癥的控釋片劑，其處方中藥物組成的重量比例為延胡索乙素3.0-15.0％、白芷香豆素1.5-10.0％、白芷總揮發(fā)油1.5-10.0％、羥丙甲纖維素30.0-50.0％、乙基纖維素1.5-4.0％、聚乙二醇4000 40.0-60.0％、微晶纖維素1.5-4.0％、硬脂酸鎂0.5-2.0％。
2、 如權(quán)利要求l所述治療胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)等痛癥的控釋片處方，其制備 工藝特征是速釋部分，延胡索乙素、白芷香豆素與羥丙甲纖維素、乙基纖維素混合均勻， 過100目篩得混含物；將白芷揮發(fā)油溶于適量的7096乙醇中，加入混合物，制成軟材，過60 目篩，真空干燥，加入適量硬脂酸鎂，混合均勻，備用。緩釋部分，延胡索乙素、白芷香豆 素與聚乙二醇、微晶纖維素、硬脂酸鎂混合均勻，過100目篩，得混合物備用。采用4. 5-4. 8kg 控壓分層壓片法，壓制成雙層片；即先加入緩釋部分預(yù)壓，再加入速釋部分，壓片，即得。
3、 如權(quán)利要求2所述制備工藝制成的本品，其功能為活血止痛；主治胃痛、脅痛、胸痛、 頭痛、痛經(jīng)等病癥。口服； 一次1-2片' 一日1-2次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種止痛乙素控釋片處方及其制備工藝。本發(fā)明提出分別從元胡、白芷中提純延胡索乙素和白芷香豆素、白芷總揮發(fā)油原料，按延胡索乙素3.0-15.0％、白芷香豆素1.5-10.0％、白芷總揮發(fā)油1.5-10.0％、羥丙甲纖維素30.0-50.0％、乙基纖維素1.5-4.0％、聚乙二醇4000 40.0-60.0％、微晶纖維素1.5-4.0％、硬脂酸鎂0.5-2.0％百分比組方，采用分層壓片、壓雙層片等方法，制備成控釋片劑。本品活血止痛；用于胃痛、脅痛、胸痛、頭痛、痛經(jīng)等病癥?？诜灰淮?-2片，一日1-2次。
文檔編號A61K36/185GK101637485SQ20091002361
公開日2010年2月3日 申請日期2009年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月18日
發(fā)明者孫紀(jì)元, 倩 楊, 王四旺, 謝艷華 申請人:中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)