專利名稱：一種含有助溶劑的紫杉烷類藥物溶液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，具體涉及一種含有助溶劑的紫杉烷類藥物溶液及其制 備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)報(bào)道，大約40%以上的活性藥物屬水難溶性藥物，因其水溶性差而導(dǎo)致口服生 物利用度低。人們?yōu)榱耸惯@類藥物更好的發(fā)揮藥效，設(shè)法將其開發(fā)成注射用制劑。由于該 類藥物難溶于水，通常采用一些增溶劑來提高其在水中的溶解度，往往高效的增溶劑都具 有較強(qiáng)的溶血性、刺激性與過敏性等不良反應(yīng)，如吐溫-80、聚氧乙烯蓖麻油等增溶劑。尤其 是在抗腫瘤藥物的制劑中增溶劑應(yīng)用較廣泛，如臨床上應(yīng)用的紫杉醇注射液、多西紫杉醇 注射液以及替尼泊苷注射液等。特別是紫杉醇注射液與多西紫杉醇注射液，由于制劑中含 有大量的增溶劑，導(dǎo)致不良反應(yīng)頻頻出現(xiàn)。紫杉烷(taxanes)類藥物包括紫杉醇(paclitaxel，商名為Taxol)和多西紫杉醇 (docetaxel，商品名為Taxotem)，是由FDA批準(zhǔn)的兩種紫杉烷類抗癌藥物。同屬水難溶性藥 物，幾乎不溶于水(約4yg/ml)，口服吸收率僅為2% 4%，故只能靜脈給藥。為了提高 紫杉醇的水溶性，臨床應(yīng)用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(50 50, V/ V)制成的無色粘稠狀濃溶液，該復(fù)合溶媒雖然解決了紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含 有易引起過敏反應(yīng)的聚氧乙烯蓖麻油，用藥后出現(xiàn)呼吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過敏 反應(yīng)，給患者帶來了安全隱患和痛苦。為預(yù)防該制劑的過敏反應(yīng)，通常給藥前服用抗過敏的 藥物加以預(yù)防；而多西紫杉醇臨床制劑是吐溫-80溶液與13%的乙醇溶液兩部分組成，用 藥時(shí)將其分散在生理鹽水中靜脈點(diǎn)滴，雖然解決了多西紫杉醇的溶解問題，但該注射液中 含有具有溶血作用的吐溫-80，臨床用藥易發(fā)生溶血反應(yīng)，安全性較差。鑒于臨床現(xiàn)有制劑 存在諸多不足，人們對(duì)水難溶性藥物注射制劑的研究，特別是對(duì)無毒紫杉醇與多西紫杉醇 注射劑的研究與開發(fā)較為活躍。Fortner 等(Am. J. Hosp. Pharm. (1975) 32, 582-584))報(bào)道，將水難溶性藥物溶解 于適宜的注射用溶劑中制成藥物溶液，使用時(shí)分散于注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐步 為大家重視。B. S安德森的“紫杉醇的非腸道穩(wěn)定無毒制劑”(中國(guó)專利97196934. 5)中，藥物 溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙酰胺以3 1的比例組成，二甲基乙酰 胺雖然能提高藥物的溶解度，但同時(shí)也增加了藥物制劑的毒副作用。二甲基乙酰胺的加入 提高了制劑的毒副作用。周連芳等(二甲基乙酰胺的毒性效應(yīng)研究進(jìn)展[J].中國(guó)職業(yè)醫(yī) 學(xué)，2009,36(1) :66-67)報(bào)道，指出二甲基乙酰胺可引起大小鼠體重減輕，視網(wǎng)膜萎縮，腦 電波改變，肺、胃、肝、腎等損害。武田光市等“含有水難溶性藥物的醫(yī)藥組合物”(中國(guó)專利200680007345. 3)中， 藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成，R.C.羅等(藥用輔料手冊(cè) [M],原著第四版476)表明，油酸可導(dǎo)致血紅細(xì)胞的破裂，即具有溶血性，在英國(guó)只允許用于非注射劑中。胡宇方的“一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國(guó)專利 200410025522. 3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80、聚維酮、卵磷脂等。這些 表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性，藥物溶液分散在乳劑中穩(wěn)定時(shí)間短。乳酸作為糖的無氧代謝的產(chǎn)物，廣泛分布在體內(nèi)。羅明生等(中國(guó)藥用輔料 [M]. 2006，第1版740)表明，乳酸在藥劑中可作助溶劑。本品無毒，GRAS，ADI未作限制性 規(guī)定(FDA，184. 1061. 1985年)，已用于我國(guó)上市的注射制劑中，屬安全無毒的藥用輔料。由 于聚乙二醇400、丙二醇等注射用溶媒有一定的粘度，致使紫杉醇或多西紫杉醇等水難溶性 藥物在其中溶解時(shí)間較長(zhǎng)。本發(fā)明采用乳酸作為助溶劑來克服二甲基乙酰胺、油酸、吐溫-80等增溶劑所帶 來的毒副作用。乳酸使得溶解更加容易些，有利于工業(yè)化生產(chǎn)，避免藥物受熱時(shí)間過長(zhǎng)而產(chǎn) 生副產(chǎn)物。意想不到的是，乳酸的加入顯著的延長(zhǎng)了藥物溶液分散在乳劑中的穩(wěn)定時(shí)間，同 時(shí)克服了不加乳酸時(shí)藥物溶液分散在乳劑中分散液飄油的問題。進(jìn)一步提高了臨床用藥的 安全性與有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配 制而成，其中藥物溶液中含有助溶劑。所述配制而成是按體積比為1 10-100的比例將藥 物溶液和乳劑混合。優(yōu)選的為1 20-50的比例混合，最優(yōu)選為1 25的比例。本發(fā)明的組合物因在配制前在紫杉烷類藥物溶液中加入了助溶劑，使其在和注射 用乳劑混合后表現(xiàn)出了強(qiáng)的穩(wěn)定性。為此本發(fā)明提供一種紫杉烷類藥物溶液，其中含有紫杉烷類藥物，助溶劑，溶劑。優(yōu)選的各組分的配比為紫杉烷類藥物 1-8% (克/毫升)助溶劑0.01-2% (克/毫升)其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。更優(yōu)選的各組分的配比為紫杉烷類藥物 1-6 % (克/毫升)助溶劑0. 05-1 % (克/毫升)其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。其中所述其它藥物載體是在配制溶液的過程中，根據(jù)需要加入的，如等滲劑，表 面活性劑，PH值調(diào)節(jié)劑，鰲合劑等，這些載體可以加入，也可以不加，根據(jù)紫杉烷類藥物，助 溶劑和溶劑的性質(zhì)進(jìn)行選擇。本發(fā)明的溶液，所述紫杉烷類藥物為任何一種紫杉烷類藥物，優(yōu)選的是已經(jīng)上市 的紫杉醇或多西紫杉醇。本發(fā)明的溶液，其中所述助溶劑為乳酸。本發(fā)明的溶液，所述的溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙 二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選聚乙二醇 400。
本發(fā)明還包括本發(fā)明溶液的制備方法，包括將紫杉烷類藥物和助溶劑在溶劑中溶 解，必要時(shí)加入其它藥物載體的步驟。優(yōu)選的包括如下步驟稱取紫杉醇或多西紫杉醇，助溶劑至溶劑中，在50-100°C 下加熱攪拌或剪切溶解，然后用溶劑定容至全量；加入重量體積百分含量為0. 01% -3%克 /毫升的針用活性炭，在25-100°C的加熱溫度下吸附15-120分鐘，然后過濾、分裝、封口、消毒，即得。本發(fā)明還提供一種藥物組合包裝，由本發(fā)明所述的紫杉烷類藥物溶液和乳劑組合 包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。本發(fā)明的組合包裝， 是將本發(fā)明的紫杉烷類藥物溶液和藥用乳劑，分別罐裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以 1 10-10 1的比例組合包裝在一起，優(yōu)選1 1的比例，包裝在同一大的包裝容器中。 以一次使用量進(jìn)行包裝為宜。本發(fā)明所述的乳劑是一種油水混合的乳化制劑，是油類藥物或藥物油溶液以液滴 狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中所形成的非均勻分散體系，有口服乳劑、靜脈注射乳劑之分。本發(fā)明 使用靜脈注射的乳劑，優(yōu)選靜脈注射用脂肪乳劑，具體如20%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳劑，20%長(zhǎng) 鏈脂肪乳劑等。本發(fā)明所述的乳劑為市售的注射用乳劑產(chǎn)品或根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)配制的乳劑產(chǎn)品。一 般含有注射用油、乳化劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水等。其中所述注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油 三酯、靈芝孢子油、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、薏苡仁 油、鴉膽子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘 油、莪術(shù)油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、欖香烯油、大蒜油等中的一種或一種以上的混合物， 其重含量為1-30%克/毫升。優(yōu)選的注射用油選自辛癸酸甘油三酯、大豆油中的一種或一種以上的混合物，含 量為10-30%克/毫升。其中所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂 酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂 酰乙醇胺、泊洛沙姆188的一種或一種以上的混合物，其含量為0. 5-5%克/毫升。優(yōu)選的 乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或一種以上的混合物，含量為0. 8-3%克/毫升。其中所述抗氧劑為生育酚，其含量為0-0. 5%克/毫升。優(yōu)選的含量為0-0. 3%克 /毫升。其中所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種， 優(yōu)選為甘油。其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、乳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫 氧化鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為氫氧化鈉，調(diào)節(jié)PH至6. 0-9. 0。優(yōu)選的調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 5。靜脈注射用乳劑的制備方法為現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)，如將注射用油、抗氧劑混合，加熱至 50-90°C，加入乳化劑，攪拌或剪切使乳化劑溶解，得油相；將等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑加入適量 注射用水中，加熱至50-90°C攪拌溶解，得水相；將油相和水相在50-90°C溫度下混合，用剪 切乳化器乳化或攪拌乳化5-60分鐘，轉(zhuǎn)速為5000-30000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳。將初乳進(jìn)一步 乳化，然后用注射用水定容，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6. 0-9. 0，過濾，分裝，充氮，封口，消毒，即得?！闱闆r下乳劑的制備步驟中包括把乳化劑溶解在注射用油中或把乳化劑溶解 在水中。其中初乳進(jìn)一步乳化是采用高壓均質(zhì)機(jī)乳化，壓力為5000-25000psi。乳劑的制備 步驟中的消毒是采用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋、流通蒸汽或過微孔濾膜等滅菌消毒，其中高 溫滅菌溫度100-121°C，時(shí)間8-45分鐘。乳劑的制備步驟中的過濾用裝置，包括但不限于微 孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或囊式過濾器。乳劑為白色或類白色乳狀液體，有乳光，平均粒徑 為 100-500nm, pH 為 6. 0-9. 0。本發(fā)明還包括本發(fā)明的紫杉烷類藥物溶液的使用方法，該方法包括將紫杉烷類藥 物溶液和藥用乳劑按體積比為1 10-100，優(yōu)選1 25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中， 搖勻，靜脈滴注，也可將用乳劑分散后的藥物加入生理鹽水或葡萄糖溶液用于注射。以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。1、含助溶劑乳酸與不含助溶劑乳酸對(duì)紫杉醇在注射用溶媒中的溶解速度比較由于聚乙二醇400、丙二醇等注射用溶媒有一定的粘度，致使紫杉醇或多西紫杉醇 等水難溶性藥物在其中溶解時(shí)間較長(zhǎng)，故我們加了助溶劑乳酸使得溶解更加容易些，有利 于工業(yè)化生產(chǎn)。以實(shí)施例1所述的藥物溶液的配制方法與配制量為例，分別比較加乳酸與不加乳 酸時(shí)紫杉醇溶解在聚乙二醇400中所需的時(shí)間，結(jié)果見表1。表1含助溶劑乳酸與不含助溶劑乳酸對(duì)紫杉醇在注射用溶媒中的溶解速度比較
權(quán)利要求
1.一種紫杉烷類藥物溶液，其特征在于，含有紫杉烷類藥物，助溶劑，溶劑。
2.權(quán)利要求1所述的紫杉烷類藥物溶液，其特征在于各組分的配比為紫杉烷類藥物1-8% (克/毫升)助溶劑0.01-2% (克/毫升)其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。
3.權(quán)利要求2所述的紫杉烷類藥物溶液，其特征在于各組分的配比為紫杉烷類藥物1-6% (克/毫升)助溶劑0.05-1% (克/毫升)其余為溶劑和必要時(shí)加入的其它藥物載體。
4.權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物溶液，所述紫杉烷類藥物為紫杉醇或 多西紫杉醇。
5.權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物溶液，所述的助溶劑為乳酸。
6.權(quán)利要求1 3任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物溶液，所述的溶劑選自聚乙二醇200、 聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或 一種以上的混合物；或者，聚乙二醇400。
7.權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物溶液的制備方法，其特征在于將紫杉烷 類藥物和助溶劑在溶劑中溶解，必要時(shí)加入其它藥物載體。
8.權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟稱取紫杉醇或多西紫杉醇 與助溶劑至適量的注射用溶劑中，在50-100°C下加熱攪拌或剪切溶解，然后用注射用溶劑 定容至全量；加入重量體積百分含量為0.01% -3%克/毫升的針用活性炭，在25-100°C的 加熱溫度下吸附15-120分鐘，然后過濾、分裝、封口、消毒，即得。
9.一種紫杉烷類藥物組合物，由權(quán)利要求1 6任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物溶液和 乳劑兩部分藥劑配制而成，所述的配制是按體積比為1 10-100的比例將紫杉烷類藥物溶 液和乳劑混合。
10.一種藥物組合包裝，其特征在于，由權(quán)利要求1 6任意一項(xiàng)所述的紫杉烷類藥物 溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。
全文摘要
本發(fā)明提供一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配制而成，其中藥物溶液中含有助溶劑，所述配制而成是按體積比為1∶10-100的比例將藥物溶液和乳劑混合。由于助溶劑的加入，意想不到的延長(zhǎng)了藥物溶液分散在乳劑中的穩(wěn)定時(shí)間，同時(shí)克服了分散液飄油的問題，進(jìn)一步提高了臨床用藥的安全性與有效性，本發(fā)明還進(jìn)一步提供了紫杉烷類藥物溶液的制備方法，含有紫杉烷類藥物溶液和乳劑的組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑組成的組合包裝。
文檔編號(hào)A61K47/34GK102038634SQ200910070930
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者劉薇, 孫靖, 張佳良, 張瑩瑩, 楊秋霞, 鄧?yán)? 陳建明, 顧芃, 高保安 申請(qǐng)人:天津天士力集團(tuán)有限公司