專利名稱：一種含有pH值調(diào)節(jié)劑的紫杉烷類藥物溶液及其制備方法
一種含有PH值調(diào)節(jié)劑的紫杉烷類藥物溶液及其制備方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)，具體涉及一種紫杉烷類藥物溶液及其制備方法。
背景技術(shù)：
紫杉烷類藥物(taxanes)包括紫杉醇(paclitaxel，商名為Taxol)和多西紫杉醇 (docetaxel，商品名為Taxotem)，是由FDA批準的兩種紫杉烷類抗癌藥物。紫杉醇與多西紫 杉醇水溶性很小，幾乎不溶于水(約4μ g/ml)，口服吸收率僅為2% 4 %，故只能靜脈給 藥。為了提高紫杉醇的水溶性，臨床應(yīng)用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇 (50 50，V/V)制成的無色粘稠狀濃溶液，該復(fù)合溶媒雖然解決了紫杉醇的溶解問題，但該 注射液中含有易引起過敏反應(yīng)的聚氧乙烯蓖麻油，用藥后出現(xiàn)呼吸困難、面紅、心跳加快、 皮疹等過敏反應(yīng)，給患者帶來了安全隱患和痛苦。而多西紫杉醇臨床制劑是吐溫-80溶液 與13%的乙醇溶液兩部分組成，用藥時將其分散在生理鹽水中靜脈點滴，雖然解決了多西 紫杉醇的溶解問題，但該注射液含有具有溶血作用的吐溫-80，臨床用藥易發(fā)生溶血反應(yīng)， 安全性較差。鑒于臨床現(xiàn)有制劑存在諸多不足，故人們對紫杉烷類藥物注射劑的研究與開 發(fā)較為活躍。Fortner 等(Am. J. Hosp. Pharm. (1975) 32, 582-584))報道，將水難溶性藥物溶解 于適宜的注射用溶劑中制成藥物溶液，使用時分散于注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐步 為大家重視。B. S安德森的“紫杉醇的非腸道穩(wěn)定無毒制劑”(中國專利97196934. 5)中，藥物 溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙酰胺以3 1的比例組成，二甲基乙酰 胺雖然能提高藥物的溶解度，但同時也增加了藥物制劑的毒副作用。二甲基乙酰胺的加入 提高了制劑的毒副作用。周連芳等(二甲基乙酰胺的毒性效應(yīng)研究進展[J].中國職業(yè)醫(yī) 學(xué)，2009,36(1) :66-67)報道，指出二甲基乙酰胺可引起大小鼠體重減輕，視網(wǎng)膜萎縮，腦 電波改變，肺、胃、肝、腎等損害。武田光市等“含有水難溶性藥物的醫(yī)藥組合物”(中國專利200680007345. 3)中， 藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成。R.C.羅等(藥用輔料手冊 [M],原著第四版476)表明，油酸可導(dǎo)致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用 于非注射劑中。胡宇方的“一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國專利 200410025522. 3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80、聚維酮、卵磷脂等。這些 表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性。目前的技術(shù)關(guān)鍵集中在選用材料的生物相容性、體內(nèi)耐受性及劑型穩(wěn)定性等問題 上。盡管某些劑型研究取得突破，但是由于載藥量低，穩(wěn)定時間短，達不到有效治療藥物濃 度，其應(yīng)用仍受到限制。我們開發(fā)的“一種紫杉烷類藥物靜脈給藥制劑及其制備方法”(中 國專利200810100234. 8)，由于處方中不含任何具有毒副作用的增溶劑，如聚氧乙烯蓖麻 油、吐溫-80、二甲基乙酰胺、油酸、聚維酮等，使其安全性得到明顯的提高，并具有很好穩(wěn)定性。本發(fā)明是我們通過對其(中國專利200810100234. 8)進一步深入的研究，發(fā)現(xiàn)當 藥物溶液的PH值在特定的范圍時，與乳劑分散后分散液的穩(wěn)定時間與表觀都收到了意想 不到的效果，穩(wěn)定時間顯著延長，分散液液面無飄油現(xiàn)象，表觀較好。從而進一步提高了臨 床用藥的安全性與有效性。故本發(fā)明是一種改進的紫杉烷類藥物靜脈給藥制劑及其制備方 法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配 制而成，其中藥物溶液中含有PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶液pH值的范圍為2. 0-4.0，所述配制而成 是按體積比為1 10-100的比例將藥物溶液和乳劑混合。優(yōu)選的為1 20-50的比例混 合，最優(yōu)選為1 25的比例。本發(fā)明的組合物因在配制前在紫杉烷類藥物溶液中加入了 PH值調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)溶 液PH值的范圍為2. 0-4.0，使其在和注射用乳劑混合后表現(xiàn)出了強的穩(wěn)定性。為此本發(fā)明提供一種紫杉烷類藥物溶液，其中含有紫杉烷類藥物，PH值調(diào)節(jié)劑，溶 劑。優(yōu)選的各組分的配比為紫杉烷類藥物1-8 % (克/毫升)pH值調(diào)節(jié)劑 適量，調(diào)節(jié)pH至2-4其余為溶劑和必要時加入的其它藥物載體。更優(yōu)選的各組分的配比為紫杉烷類藥物1-6 % (克/毫升)pH值調(diào)節(jié)劑 適量，調(diào)節(jié)pH至2-3. 98其余為溶劑和必要時加入的其它藥物載體。其中所述其它藥物載體是在配制溶液的過程中，根據(jù)需要加入的，如助溶劑，等 滲劑，表面活性劑，鰲合劑等，這些載體可以加入，也可以不加，根據(jù)紫杉烷類藥物，PH值調(diào) 節(jié)劑和溶劑的性質(zhì)進行選擇。本發(fā)明的溶液，優(yōu)選的調(diào)節(jié)pH至3-3. 98.本發(fā)明的溶液，所述紫杉烷類藥物為任何一種紫杉烷類藥物，優(yōu)選的是已經(jīng)上市 的紫杉醇或多西紫杉醇。所述的pH值調(diào)節(jié)劑為水溶性的酸。所述的水溶性的酸選自檸檬酸、乳酸、蘋果酸、 鹽酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選檸檬酸。本發(fā)明的溶液，所述的溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙 二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物；優(yōu)選聚乙二醇 400。本發(fā)明還包括本發(fā)明溶液的制備方法，包括將紫杉烷類藥物和pH值調(diào)節(jié)劑在溶 劑中溶解，必要時加入其它藥物載體的步驟。優(yōu)選的包括如下步驟稱取紫杉醇或多西紫杉醇至溶劑中，在50-100°C下加熱 攪拌或剪切溶解，然后用溶劑定容至全量；用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值范圍為2. 0-4. 0 ；加入重量體積百分含量為0. 01% -3%克/毫升的針用活性炭，在25-100°C的加熱溫度下吸附 15-120分鐘，然后過濾、分裝、封口、消毒，即得。本發(fā)明還提供一種藥物組合包裝，由本發(fā)明所述的紫杉烷類藥物溶液和乳劑組合 包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。本發(fā)明的組合包裝， 是將本發(fā)明的紫杉烷類藥物溶液和藥用乳劑，分別罐裝在塑料瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以 1 10-10 1的比例組合包裝在一起，優(yōu)選1 1的比例，包裝在同一大的包裝容器中。 以一次使用量進行包裝為宜。本發(fā)明所述的乳劑是一種油水混合的乳化制劑，是油類藥物或藥物油溶液以液滴 狀態(tài)分散在分散介質(zhì)中所形成的非均勻分散體系，有口服乳劑、靜脈注射乳劑之分。本發(fā)明 使用靜脈注射的乳劑，優(yōu)選靜脈注射用脂肪乳劑，具體如20%中/長鏈脂肪乳劑，20%長 鏈脂肪乳劑等。本發(fā)明所述的乳劑為市售的注射用乳劑產(chǎn)品或根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)配制的乳劑產(chǎn)品。一 般含有注射用油、乳化劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、注射用水等。其中所述注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油 三酯、靈芝孢子油、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、薏苡仁 油、鴉膽子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘 油、莪術(shù)油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、欖香烯油、大蒜油等中的一種或一種以上的混合物， 其重含量為1-30%克/毫升。優(yōu)選的注射用油選自辛癸酸甘油三酯、大豆油中的一種或一種以上的混合物，含 量為10-30%克/毫升。其中所述乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂 酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰膽堿、棕櫚酰油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂 酰乙醇胺、泊洛沙姆188的一種或一種以上的混合物，其含量為0. 5-5%克/毫升。優(yōu)選的 乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或一種以上的混合物，含量為0. 8-3%克/毫升。其中所述抗氧劑為生育酚，其含量為0-0. 5%克/毫升。優(yōu)選的含量為0-0. 3%克 /毫升。其中所述等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種， 優(yōu)選為甘油。其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、乳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫 氧化鈉中的一種或幾種，優(yōu)選為氫氧化鈉，調(diào)節(jié)PH至6. 0-9. 0。優(yōu)選的調(diào)節(jié)pH至6. 5-8. 5。靜脈注射用乳劑的制備方法為現(xiàn)有常規(guī)技術(shù)，如將注射用油、抗氧劑混合，加熱至 50-90°C，加入乳化劑，攪拌或剪切使乳化劑溶解，得油相；將等滲調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑加入適量 注射用水中，加熱至50-90°C攪拌溶解，得水相；將油相和水相在50-90°C溫度下混合，用剪 切乳化器乳化或攪拌乳化5-60分鐘，轉(zhuǎn)速為5000-30000轉(zhuǎn)/分鐘，得初乳。將初乳進一步 乳化，然后用注射用水定容，用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6. 0-9. 0，過濾，分裝，充氮，封口，消毒， 即得?！闱闆r下乳劑的制備步驟中包括把乳化劑溶解在注射用油中或把乳化劑溶解 在水中。其中初乳進一步乳化是采用高壓均質(zhì)機乳化，壓力為5000-25000psi。乳劑的制備 步驟中的消毒是采用旋轉(zhuǎn)式高壓蒸汽滅菌鍋、流通蒸汽或過微孔濾膜等滅菌消毒，其中高溫滅菌溫度100-121°C，時間8-45分鐘。乳劑的制備步驟中的過濾用裝置，包括但不限于微 孔濾膜、砂濾棒、垂溶漏斗或囊式過濾器。乳劑為白色或類白色乳狀液體，有乳光，平均粒徑 為 100-500nm, pH 為 6. 0-9. 0。本發(fā)明還包括本發(fā)明的紫杉烷類藥物溶液的使用方法，該方法包括將紫杉烷類藥 物溶液和藥用乳劑按體積比為1 10-100，優(yōu)選1 25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中， 搖勻，靜脈滴注，也可將用乳劑分散后的藥物加入生理鹽水或葡萄糖溶液用于注射。以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果。1、紫杉醇靜脈給藥制劑給藥前分散液的穩(wěn)定性評價以實施例1所制備的紫杉醇靜脈給藥制劑為例，考察給藥前分散液的藥物含量、 粒徑變化情況以及外觀?？疾旆椒槲∷幬锶芤?毫升，將其分散在100毫升的乳劑中，搖勻；用高效 液相色譜儀、粒徑測定儀，分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量、粒徑；在測定含量 時，先用注射器抽取適量的分散液過0. 45 μ m的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出 標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結(jié)晶；粒徑則直接測定；用肉眼觀察外觀，結(jié) 果見表1。表1以實施例1為代表的紫杉醇靜脈給藥制劑給藥前分散液的穩(wěn)定性考察(分散 乳劑為自制乳劑)
權(quán)利要求
1.一種紫杉烷類藥物溶液，其特征在于，含有紫杉烷類藥物、PH值調(diào)節(jié)劑、溶劑。
2.權(quán)利要求1所述的紫杉烷類藥物溶液，其特征在于各組分的配比為紫杉烷類藥物1-8% (克/毫升)PH值調(diào)節(jié)劑 適量，調(diào)節(jié)pH至2-4其余為溶劑和必要時加入的其它藥物載體。
3.權(quán)利要求2所述的紫杉烷類藥物溶液，其特征在于各組分的配比為紫杉烷類藥物1-6% (克/毫升)PH值調(diào)節(jié)劑 適量，調(diào)節(jié)pH至2-3. 98其余為溶劑和必要時加入的其它藥物載體。
4.權(quán)利要求3所述的紫杉烷類藥物溶液，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至 3-3. 98。
5.權(quán)利要求1 4任意一項所述的紫杉烷類藥物溶液，所述紫杉烷類藥物為紫杉醇或 多西紫杉醇。
6.權(quán)利要求1 4任意一項所述的紫杉烷類藥物溶液，所述的pH值調(diào)節(jié)劑為水溶性的酸。
7.權(quán)利要求6所述的紫杉烷類藥物溶液，所述的水溶性的酸選自檸檬酸、乳酸、蘋果 酸、鹽酸、醋酸、磷酸、酒石酸中的一種或一種以上的混合物；或者，檸檬酸。
8.權(quán)利要求1 4任意一項所述的紫杉烷類藥物溶液，所述的溶劑選自聚乙二醇200、 聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或 一種以上的混合物；或者，聚乙二醇400。
9.權(quán)利要求1-8任意一項所述的紫杉烷類藥物溶液的制備方法，其特征在于將紫杉烷 類藥物和PH值調(diào)節(jié)劑在溶劑中溶解，必要時加入其它藥物載體。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于包括如下步驟稱取紫杉醇或多西紫杉 醇至溶劑中，在50-100°C下加熱攪拌或剪切溶解，然后用溶劑定容至全量；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào) 節(jié)PH值范圍為2. 0-4. 0 ；加入重量體積百分含量為0. 01% -3%克/毫升的針用活性炭，在 25-100°C的加熱溫度下吸附15-120分鐘，然后過濾、分裝、封口、消毒，即得。
11.一種紫杉烷類藥物組合物，由權(quán)利要求1 8任意一項所述的紫杉烷類藥物溶液和 乳劑兩部分藥劑混合在一起配制而成，所述的配制是按體積比為1 10-100的比例將紫杉 烷類藥物溶液和乳劑混合。
12.—種藥物組合包裝，其特征在于，由權(quán)利要求1 8任意一項所述的紫杉烷類藥物 溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種含有pH值調(diào)節(jié)劑的紫杉烷類藥物溶液及其制備方法，以及和乳劑的應(yīng)用，用藥前將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，即可靜脈滴注，由于pH值調(diào)節(jié)劑的加入，意想不到的延長了藥物溶液分散在乳劑中的穩(wěn)定時間，同時克服了分散液飄油的問題，進一步提高了臨床用藥的安全性與有效性，本發(fā)明還進一步提供了紫杉烷類藥物溶液的制備方法，含有紫杉烷類藥物溶液和乳劑的組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑組成的組合包裝。
文檔編號A61K47/34GK102038635SQ20091007093
公開日2011年5月4日 申請日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者劉薇, 孫靖, 張佳良, 張瑩瑩, 楊秋霞, 鄧莉, 陳建明, 顧芃, 高保安 申請人:天津天士力集團有限公司