專利名稱：一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)，本發(fā)明還涉及一種小柴胡湯整 合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不 僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導(dǎo)致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟(jì)效益，是造 成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當(dāng)于一兩個(gè)跨國制藥公司的主要原因 之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個(gè)國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟(jì)與技術(shù)實(shí)力。針對(duì)我國國 情，口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當(dāng)前急需要 做的工作。中藥復(fù)方靶向制劑和控釋制劑研究報(bào)道較少。中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復(fù) 方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運(yùn)用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標(biāo)本兼治等整體觀、系 統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有 這些都非單一成分所能概括達(dá)到的。復(fù)方藥效不僅與藥效物質(zhì)或藥效物質(zhì)群有關(guān)，而且與 輔助成分也有關(guān)。中藥復(fù)方配伍能改變有效成分或部位制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，這從藥代 動(dòng)力學(xué)層次證明了中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵。中藥方劑用水煎煮時(shí)，由于方劑合煎時(shí)的高溫以及溶液中復(fù)雜的化學(xué)環(huán)境，可能 在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)，從而生成溶液中原來沒有的某 些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對(duì)全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。但是，在大多數(shù)情況下，由 于新物質(zhì)的量較少，只起到協(xié)同或輔助藥效的作用。隨著新物質(zhì)生成量的增加，由量譜到質(zhì) 變，新物質(zhì)將會(huì)顯示自身獨(dú)特的藥效。因此，加強(qiáng)中藥方劑水煎液中新成分形成機(jī)制、穩(wěn)定 性及其藥效的研究，對(duì)加速中藥新藥開發(fā)研究速度，提高中藥復(fù)方和新藥水平，逐步縮小中 藥復(fù)方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時(shí)也為研究開發(fā)中藥新藥增 加了新途徑和新來源。小柴胡湯來源于漢代張仲景《傷寒論辨太陽病脈證治中》。小柴胡湯乃仲景《傷寒 論》中之一首名方，經(jīng)過2000多年的臨床大量應(yīng)用，其藥理藥效已得到國內(nèi)外廣泛的認(rèn)可。 小柴胡湯是和解少陽，扶正祛邪的方劑。主治①傷寒少陽證，傷寒或中風(fēng)，見往來寒熱，胸 脅苦滿，嘿嘿不欲飲食，心煩喜嘔，口苦，咽干，目眩，舌苔薄白，脈弦者。②婦人熱入血室。經(jīng) 水適斷，寒熱發(fā)作有時(shí)，胸脅下滿如結(jié)胸狀，譫語者。③瘧疾、黃疸等病而減少陽證者。本方所用中藥包括柴胡、黃芩、黨參、甘草炙、半夏、生姜、大棗7味中藥。主治少陽 證。方中柴胡苦平，入肝膽經(jīng)，透泄與清解少陽之邪，并能疏泄氣機(jī)之郁滯，使少陽之邪得以 疏散，為君藥。黃芩苦寒，清泄少陽之熱，為臣藥。柴胡之升散，得黃芩之清泄，兩者配伍，達(dá) 到和解少陽的目的。膽氣犯胃，胃失和降，佐以半夏、生姜和胃降逆止嘔；邪從太陽傳人少 陽，緣于正氣本虛，故又佐以人參(黨參)、大棗益氣健脾。炙甘草助參、棗扶正，且能調(diào)和 諸藥，為使藥。諸藥合用，以祛邪為主，兼顧正氣；以和解少陽為主，兼和胃氣。使邪氣得解，樞機(jī)得利，脾為調(diào)和，則諸證自除。小柴胡湯方中柴胡、黃芩同用，一散一清，清透并用，既可 外解半表之邪。又可內(nèi)清半里之熱，故為和解少陽之要藥。半夏、生姜調(diào)理胃氣，降逆止嘔； 人參(黨參)、甘草、大棗益氣和中，既能扶正以助祛邪，又可實(shí)里以防邪人。柴胡配半夏， 尚能升清降濁；生姜合大棗，更可調(diào)和營衛(wèi)。諸藥相伍，寒溫并用，升降協(xié)調(diào)，扶正祛邪，具有 疏利三焦，調(diào)達(dá)上下，和暢氣機(jī)的作用。本方可廣泛用于內(nèi)、外、婦、兒、耳鼻喉等各科多種疾 病。此外，小柴胡湯亦可治療風(fēng)溫、瘟疫、濕溫等初起證候。小柴胡湯不僅為治外感熱病之 要?jiǎng)?，用以施治?nèi)傷雜病，同樣功效獨(dú)特，非同凡響?！痘蕽h醫(yī)學(xué)》曾日“凡氣管炎、百日咳、 肺結(jié)核、肋膜炎、腸窒扶斯、瘧疾、胃腸加答兒、肝臟病、腎臟腎盂炎癥、婦人病等悉能治之。” 雖已概括十余種病癥，其實(shí)小柴胡湯于雜病中之治療范圍正遠(yuǎn)不止此，其在治療種癌癥、婦 科病、腎病、乙肝、肝硬化、艾滋病、美尼爾氏綜合征、急慢性支氣管炎、胸膜炎、胃炎、肺炎、 慢性胃腸障礙、厭食癥、坐骨神經(jīng)痛等方面應(yīng)用也日益廣泛。揭示了小柴胡湯是療效明確的 經(jīng)驗(yàn)復(fù)方?，F(xiàn)代藥理證實(shí)小柴胡湯具有免疫調(diào)節(jié)作用，可抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)異常增殖細(xì) 胞凋亡，可使子宮內(nèi)膜異位癥大鼠異位內(nèi)膜明顯萎縮。小柴胡湯能促進(jìn)骨髓機(jī)能，激活巨噬 細(xì)胞，增加白細(xì)胞介素1的產(chǎn)生，增強(qiáng)TH細(xì)胞與B細(xì)胞活化，誘導(dǎo)干擾素，增加抗體的產(chǎn)生， 從而達(dá)到增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的目的。小柴胡湯具有增強(qiáng)免疫功能的作用，對(duì)長期應(yīng)用糖皮 質(zhì)激素引起的腎上腺皮質(zhì)功能低下及不全，能通過促進(jìn)垂體-腎上腺皮質(zhì)而起明顯改善作 用。小柴胡湯在調(diào)控免疫反應(yīng)方面具有多種復(fù)雜的機(jī)理，以對(duì)免疫抑制狀態(tài)最為有效。小柴 胡湯具有激素樣及非激素樣抗炎作用，能抑制嗜中性粒細(xì)胞的趨化性，穩(wěn)定細(xì)胞膜及溶酶 體膜，抑制水解酶的釋放及抑制巨噬細(xì)胞分解白三烯，從而減輕肝細(xì)胞的免疫損傷。動(dòng)物實(shí) 驗(yàn)顯示小柴胡湯對(duì)大鼠肝纖維化有良好的干預(yù)作用，可延緩肝纖維化進(jìn)程。日本學(xué)者發(fā)現(xiàn) 愛滋病人服用小柴胡湯三個(gè)月以后，T淋巴細(xì)胞開始增加，說明小柴胡湯預(yù)防愛滋病有效。 藥理試驗(yàn)也證明小柴胡湯有提高機(jī)體免疫功能的作用。通過一級(jí)查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性本整合 型新劑型的制備和生產(chǎn)方法具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出小柴胡湯中西醫(yī)理 論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合 理論研發(fā)“小柴胡湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相 同或類似的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜 合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型” 項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、 中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠 束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫 微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合 型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和 中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特 點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見公開報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中該納米中藥有效成分 的原料及重量配比一一柴胡30份、黃芩20份、黨參30份、甘草炙8份、半夏15份、生姜10份、大棗25份。其中，所述中藥含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。上述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中將藥物與載體 制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì) 納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混 懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進(jìn)行混合。進(jìn)一步地，上述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中本新 劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其 衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基 纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸 酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘 油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚 乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。更進(jìn)一步地，上述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中最 終可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸 劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等整合型新劑型。再進(jìn)一步地，上述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所 說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動(dòng)、毒理等指標(biāo)，采 用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液 和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進(jìn)行混合。一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超 音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的柴胡、黨參微米粉用6-12倍量的30% _90%醇水溶液混合浸泡 1-2天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提 取物以備用。步驟三取60%的黃芩、半夏、炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉 碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎 提取時(shí)間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的生姜、大棗中藥微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研 磨4-16個(gè)小時(shí)，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部 分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、 乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、 納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂 質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合 物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī) 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它 類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱 等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。上述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所述步驟一、步 驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需 要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方 法和技術(shù)。進(jìn)一步地，上述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所 述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，所述的不僅指上述的制備技術(shù)和方 法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方 法和技術(shù)。更進(jìn)一步地，上述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中所 述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述的 制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更 先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。再進(jìn)一步地，上述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其中其 關(guān)鍵點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩 控釋性。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出小柴胡湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的 關(guān)鍵點(diǎn)，本發(fā)明將及時(shí)填補(bǔ)國內(nèi)外在運(yùn)用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “小柴胡湯整合型新劑型”領(lǐng)域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外無相同或類似 的文獻(xiàn)報(bào)道。研發(fā)達(dá)到了世界領(lǐng)先水平。通過國際一級(jí)查新報(bào)告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性進(jìn)步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行閱 讀、分析對(duì)比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項(xiàng)目，其創(chuàng)新點(diǎn)1)采 用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液 等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、 磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄 等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時(shí)聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上 方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運(yùn)用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā) “納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強(qiáng)等特點(diǎn)；在國內(nèi)文獻(xiàn)中未見 公開報(bào)道，該項(xiàng)目綜合技術(shù)特點(diǎn)具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?！捌嬲嗪希庩柣ネ?、水火既濟(jì)、精微圓融，有容乃大”是中國周易、太極、佛教、道 教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學(xué)思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路 和基礎(chǔ)指導(dǎo)思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、道醫(yī)同源之說。這正是本發(fā)明的理論基礎(chǔ)。本 發(fā)明中單體、有效部位、納米粒載體等可謂是奇、是細(xì)小、是陰。中醫(yī)整體觀念思想、中藥浸 膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟(jì)，為 最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié) 合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟(jì)、圓融精微才是本發(fā)明所最求的最 高境界。進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自 優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié) 合現(xiàn)代西方藥理學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì) 單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所 起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所 用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體 劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中 藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分為 50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯 質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納 米——10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論， 合理配伍進(jìn)行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間 的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系 統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復(fù)方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物 靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理 論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個(gè)切 實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將為 傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。本發(fā)明的目的、優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)，將通過下面優(yōu)選實(shí)施例的非限制性說明進(jìn)行解釋。這 些實(shí)施例僅是應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特別之處在于制成有效 成分的原料組成按重量配比為——柴胡30份、黃芩20份、黨參30份、甘草炙8份、半夏15 份、生姜10份、大棗25份。進(jìn)一步來看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片 制備出納米、微米粉體，以此加強(qiáng)其不明有效物質(zhì)群之治療作用；2、用中藥提取物并選擇適 當(dāng)?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學(xué)單體、有效成分、有效部位等，以此來證實(shí)和加強(qiáng)中藥 的化學(xué)物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強(qiáng)中藥 復(fù)方獨(dú)特的絡(luò)合、水解、氧化、還原等反應(yīng)帶來的暫時(shí)不可預(yù)知的藥效并保留和加強(qiáng)了中醫(yī) 整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可 達(dá)到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對(duì)加強(qiáng)藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥 理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎 機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取 60%的柴胡、黨參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回流提取 3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取 60 %的黃芩、半夏、炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設(shè)備分別進(jìn)行分散 提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz-120KHz、粉碎提取時(shí)間為10-100分鐘，得 中藥提取物以備用。取60%的生姜、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨 4-16個(gè)小時(shí)，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合， 用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎 濃縮液以備用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新 版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、 超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原料。將上述所得 藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附 錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、 固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融 法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、 納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微 膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按《中國藥典》中制劑部 分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì) 體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、 脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥中的一種或多種進(jìn)行混合。在GMP10000級(jí) 潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也 可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的 終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品 按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——柴胡30份、黃芩20份、黨參30份、甘草炙8份、半夏15份、生姜10份、大棗25份。其制造過程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進(jìn) 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動(dòng)膠囊灌裝機(jī)灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等 內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——柴胡30份、黃芩20份、黨參30份、甘草炙8份、半夏15份、生姜10份、大棗25份。其制造過程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進(jìn)行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標(biāo)準(zhǔn)，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動(dòng)軟膠囊灌裝機(jī)分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。K實(shí)施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳。其制成有效成分的 原料組成按重量配比為——柴胡30份、黃芩20份、黨參30份、甘草炙8份、半夏15份、生姜10份、大棗25份。其制造過程如下在GMP10000級(jí)潔凈室里將浸膏、固體脂質(zhì)納米粒、納米乳按4 3 3比例進(jìn)行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標(biāo)準(zhǔn)，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進(jìn)行裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報(bào)告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時(shí)，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明的整合型新劑型和制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法， 其具有實(shí)質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進(jìn)展是已找出小柴胡湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點(diǎn)，納米中 藥的復(fù)方配伍能改變有效成分或部位制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。這從藥代動(dòng)力學(xué)層次證明了 中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效 物質(zhì)群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米 膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動(dòng)規(guī)律分別在四個(gè)時(shí)間 段服用。本發(fā)明制備出的各種中藥納米粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的 納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、 納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米——10 微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時(shí)間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理 配伍進(jìn)行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時(shí)間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng) 等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥 物靶向性、緩控釋性更強(qiáng)，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍 理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學(xué)的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個(gè) 切實(shí)可行有效的新劑型配伍方案。是具有實(shí)質(zhì)性的技術(shù)突破和中西醫(yī)結(jié)合理論突破。必將 為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。 進(jìn)一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點(diǎn)，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理 學(xué)、藥物代謝動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)等理論，注重已證實(shí)的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對(duì)治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對(duì)治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復(fù)方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的承認(rèn)。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合 使用。這些也必將推動(dòng)我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。
權(quán)利要求
1.一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于該新制劑有效成 分的原料及重量配比——柴胡30份、黃芩20份、黨參30份、甘草炙8份、半夏15份、生姜10份、大棗25份。其 中，所述中藥含有機(jī)鋅、有機(jī)硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納 米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì) 液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多 種進(jìn)行混合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特 征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白 和淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖 維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固 態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘 油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固 醇等)、聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細(xì)胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項(xiàng)所述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其 生產(chǎn)方法，其特征在于最終可形成的終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊 劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑等整 合型新劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項(xiàng)所述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù) 及其生產(chǎn)方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥 理、藥效、藥動(dòng)、毒理等指標(biāo)，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效 物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種 進(jìn)行混合。
6.一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預(yù)處理，稱量后置入粉碎機(jī)粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的柴胡、黨參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時(shí)提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取60%的黃芩、半夏、炙甘草微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃 取設(shè)備分別進(jìn)行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取 時(shí)間為10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的生姜、大棗微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機(jī)研磨4-16個(gè) 小時(shí)，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時(shí)后用中藥煎藥機(jī)水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標(biāo)準(zhǔn)相應(yīng)規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進(jìn)行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標(biāo) 準(zhǔn)規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導(dǎo)原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復(fù)凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂 質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠 束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進(jìn)行混合。步驟九在GMP10000級(jí)潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動(dòng)膠囊灌裝機(jī)分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關(guān)制劑標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范制成其它類型 的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進(jìn)行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標(biāo)貼、打碼、裝箱等內(nèi) 外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運(yùn)輸?shù)街付ǖ攸c(diǎn)進(jìn)行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報(bào)告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護(hù) 范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更 好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)，該權(quán)利要求所述的保護(hù)范 圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用其他效果更好、 更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特征 在于所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權(quán)利要求 所述的保護(hù)范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎(chǔ)上添加或使用 其他效果更好、更經(jīng)濟(jì)、更新、更先進(jìn)的制備方法和技術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其特 征在于其關(guān)鍵點(diǎn)是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產(chǎn)生不同的 靶向性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種小柴胡湯整合型新劑型制備技術(shù)及其生產(chǎn)方法，其有效成分的原料組成按重量配比為柴胡30份、黃芩20份、黨參30份、甘草炙8份、半夏15份、生姜10份、大棗25份。其生產(chǎn)過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、高壓乳勻、納米研磨、納米粒制備等。本發(fā)明注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等優(yōu)點(diǎn)。工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強(qiáng)。制成膜劑后也可在人體皮膚貼敷、透皮吸收治療。
文檔編號(hào)A61P31/06GK102100885SQ20091026315
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請(qǐng)人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司