專利名稱：一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種復方丹參方整合型新劑型制備技術，本發(fā)明還涉及一種復方丹參 方整合型新劑型制備技術及其生產方法。
背景技術：
我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。新藥、新劑型開發(fā)水 平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術實力。針對我國國情，口服制劑約占各種全身 給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。中藥復方靶向制劑和控釋制劑研究報道較少。中醫(yī)臨床用藥的主要形式是中藥復 方，它是中醫(yī)理法方藥的具體運用，體現(xiàn)了中醫(yī)治療重視扶正祛邪，標本兼治等整體觀、系 統(tǒng)論和辨證施治的法則，是多系統(tǒng)、多靶點和多層次發(fā)揮全方位藥效作用的治療方法，所有 這些都非單一成分所能概括達到的。復方藥效不僅與藥效物質或藥效物質群有關，而且與 輔助成分也有關。中藥復方配伍能改變有效成分或部位制劑的藥代動力學參數(shù)，這從藥代 動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內涵。中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能 在溶液中發(fā)生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某 些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。但是，在大多數(shù)情況下，由 于新物質的量較少，只起到協(xié)同或輔助藥效的作用。隨著新物質生成量的增加，由量譜到質 變，新物質將會顯示自身獨特的藥效。因此，加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定 性及其藥效的研究，對加速中藥新藥開發(fā)研究速度，提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中 藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增 加了新途徑和新來源。復方丹參方包括丹參、三七、冰片三味中藥，由上海中藥二廠于1975年研制，1977 年研制成功并投產。復方丹參方自問世以來，在治療血瘀型心絞痛、冠心病上取得了明確的 療效，不僅能改善心絞痛癥狀，同時能降低血中脂質，抑制血栓形成，改善心臟功能，遠后效 應明顯。具有活血化瘀、理氣止痛之功效，用于冠心病、心絞痛、胸悶等癥狀，療效確切，已列 入國家基本藥品目錄?！吨腥A人民共和國藥典》1977年版、1985年版、1995年版、2000年版 及2005年版均有收載。復方丹參方最早的劑型為片劑，近二十余年來，廣大醫(yī)藥工作者對 復方丹參片在改進劑型、質量控制、藥理毒理、臨床評價等方面開展了廣泛的研究，其制劑 研究經(jīng)歷了片劑、膠囊劑、軟膠丸劑、口服液、顆粒劑、浸膏劑、貼劑、注射劑、滴丸劑以及口 腔噴霧劑等多種劑型。復方丹參方由丹參、三七、冰片三味藥物組成。丹參味苦，性微寒，人于心、心包、 肝經(jīng)，有活血化瘀、清心涼血、除煩安神之功，為活血化瘀之要藥；三七則是五加科人參屬植 物，味甘、微苦，性溫，人肝、胃經(jīng)，有化瘀止血、活血定痛之效，為血證之良藥；兩藥伍用，活 血而不動血，止血而不留瘀，共奏活血化瘀之功，用于血瘀之胸痹心痛，效果頗佳。有現(xiàn)代藥理研究表明，其藥效物質基礎是水溶性的丹酚酸類、脂溶性的丹參酮類及三七皂苷類。丹參水溶性成分吸收入血較快，擴冠效應強，可能是速效的物質基礎；丹參 脂溶性成分和三七皂苷類成分吸收入血較慢，遠后效應明顯，可能是遠后效應的物質基礎。 丹參的作用靶點側重于血管，三七的作用靶點側重于心肌。冰片味辛、苦，歸于心、脾、肺經(jīng)， 具有開竅醒神、散郁火、去翳明目、消腫止痛之功效，佐丹參、三七活血之功，并起到開竅、散 結、止痛之作用。冰片中異龍腦具有顯著的神經(jīng)細胞保護作用。復方丹參方通過擴張冠狀 動脈，增加冠脈血液量而對抗缺血；同時激活內源保護物質，提高了心肌耐缺氧能力，改善 了心臟功能。揭示了復方丹參方是療效明確的經(jīng)驗復方。本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā) “復方丹參方整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類 似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯 示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進 行閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點 1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃 縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米 粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù) 以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論 研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中 未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術中存在的上述問題，提供一種復方丹參方整 合型新劑型制備技術及其生產方法。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn)一種復方丹參方整合型新劑型制備技術，其中該納米中藥有效成分的原料及重 量配比一丹參50份，三七16份，冰片1份。其中，原料丹參、三七富含有機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。所述的中藥不 僅是所述用量范圍的上述各味中藥，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只 是使其療效更好的藥物。上述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術，其中將藥物與載體制備成藥物 載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納 米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠 囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或多種進行混合。所述的原料藥不僅 是所述范圍內的上述原料藥，也包括在其基礎上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是 使其療效更好的原料藥。進一步地，上述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術，其中本新劑型選用的 藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白和淀粉及其衍生物、海藻 酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油 酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬 脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽固醇等)、聚乙二醇、蠟類 (微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是 所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其 療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術，其中最終可形成的 整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴 丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。再進一步地，上述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術，其中所說的整合型 新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥動、毒理等指標，采用藥物納米 粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥 物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多種進行混合。一種復方丹參方整合型新劑型制備技術的生產方法，其包括以下步驟步驟一取中藥飲片丹參、三七、冰片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200 目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的丹參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2 天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取 物以備用。步驟三取60%的三七微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設備 分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz-120KHz、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的冰片中藥微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機研磨4-16 個小時，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3 次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、 藥理的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠 分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質等藥物 原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部 分標準規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分 別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、 乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、 納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂 質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微 米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎 濃縮液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原 料藥中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機 分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它 類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱 等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟一、 步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的不僅指上述的制備技術和方法，根據(jù) 需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的粉碎方法、提取 方法和技術。進一步地，上述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所 述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術，所述的不僅指上述的制備技術和方 法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方 法和技術。更進一步地，上述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中 所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，所述的不僅指上述 的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、 更先進的制備方法和技術。再進一步地，上述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中 其關鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產生不同的靶向性和 緩控釋性。本發(fā)明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā) “復方丹參方整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類 似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯 示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進 行閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點 1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃 縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米 粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù) 以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論 研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中 未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自 優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結 合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所 起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所 用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體 劑型制備技術聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、 中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部分 為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體 酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10 納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理 論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質的溶解、崩解、分散時 間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收 系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥 物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍 理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為中為西用，西為中用提出了一個 切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術突破和中西醫(yī)結合理論突破。必將 為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。也必將推動我國中藥產業(yè)的發(fā) 展。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這 些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技 術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內。
具體實施例方式—種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特別之處在于制成有 效成分的原料組成按重量配比為——丹參50份，三七16份，冰片1份。進一步來看，本發(fā)明的新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片 制備出納米、微米粉體，以此加強其不明有效物質群之治療作用；2、用中藥提取物并選擇適 當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強中藥 的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強中藥 復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī) 整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質的不同，可 達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥 理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產方法，包括以下步驟首先，取中藥飲片丹參、三七、冰片預處理，稱 量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微 米粉，備用。取60%的丹參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天，回 流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備 用。取60 %的三七微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散粉碎萃取設備分別進行分散提取，超 聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz-120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得中藥提 取物以備用。取60 %的冰片中藥微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機研磨4-16個小 時，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以 備用。將上述所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理的不同，按最新版《中國藥 典》中制劑標準相應規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等 技術進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質等藥物原料。將上述所得藥物原料采 用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微 囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、 研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干 燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物 膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料 藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī) 范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米 脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液 體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥中的一種或多種進行混合。在GMP10000級潔凈室 里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按 最新版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產品。將制成的終端產 品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產 批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——丹參50份，三七16份，冰片1份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4 :2:2: 2比例進 行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自 動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等 內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳、納米混懸液。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——丹參50份，三七16份，冰片1份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳、納米混懸液按 5:1:1:2: 1比例進行混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分軟膠囊劑標準，不添 加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、 封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告 K實施例三3
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按前述方法制備以下原料藥浸膏、固體脂質納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——丹參50份，三七16份，冰片1份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、固體脂質納米粒、納米乳按4 3 3比例進行 混合后，采用最新版《中國藥典》制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再 進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具 滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，含藥量為1. 2-5克，每片藥膜貼12-72小 時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本新劑型的制備和生產方法具有實質的創(chuàng)新性和 突破性進展是已找出復方丹參方納米中藥中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，“奇正相合，圓融精 微，有容乃大”是中國樸素哲學思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和指導思想。單 體、有效部位、納米粒載體等可謂是奇是細小是陰，中醫(yī)整體觀念思想、浸膏、水煎濃縮液等 可謂是正是宏大是陽。陰陽相合則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。納米中藥的復方配伍能改變 有效成分或部位制劑的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學 內涵。進一步來看，本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理 論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理 學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效 性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效 成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯(lián)合 使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、微米粉體、單一物質單體、有效部位、有效部位群、 中藥濃縮浸膏、中藥水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥納米粒徑大部 分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體 酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間 的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠 囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系 統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑 型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破 了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為中 為西用，西為中用提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術突破 和中西醫(yī)結合理論突破。必將為傳統(tǒng)中醫(yī)提升科技含量和中醫(yī)改革起著重要的示范作用。 也必將推動我國中藥產業(yè)的發(fā)展。本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā) “復方丹參方整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類 似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進 行閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點 1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃 縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米 粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫 微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù) 以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論 研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中 未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。
權利要求
1.一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于該新制劑有效 成分的原料及重量配比——丹參50份，三七16份，冰片1份。其中，原料丹參、三七富含有 機鋅、有機硒等一種或多種微量元素。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述用量范圍的 上述3味中藥，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥 物。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特 征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、 納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂 質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)不同需要將一種或 多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述原料藥，也包括在其 基礎上制備添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的原料藥。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其 特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋 白和淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β-環(huán)糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基 纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸及氰基丙烯酸酯、半 固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的 甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、留體類(膽 固醇等)、聚乙二醇、蠟類(微晶石蠟，鯨酯蠟)、紅細胞、蒙脫石、膨潤土等中的一種或多種。 該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其 他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權利要求1或2或3任意一項所述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術 及其生產方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒 劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、注射劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋 片劑、控釋片劑。
5.根據(jù)權利要求1或2或3或4任意一項所述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技 術及其生產方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的 藥理、藥效、藥動、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、單體、有效成分、有效部位、有 效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)需要將其一種或多 種進行混合。
6.一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于包括以下步驟步驟一取中藥飲片丹參、三七、冰片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的丹參微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1_2天， 回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以步驟三取60%的三七微米粉，采用自主研發(fā)的高頻超聲波分散粉碎萃取設備分別進 行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100 分鐘，得中藥提取物以備用。步驟四取60%的冰片中藥微米粉，采用自主研發(fā)的搖擺式納米球磨機研磨4-16個小時，得到粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)不同需要及藥性、藥理 的不同，按最新版《中國藥典》中制劑標準相應規(guī)范要求分別采用層離、大孔吸附、凝膠分 子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得不同藥物單體、有效部位、有效物質等藥物原 料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按最新版《中國藥典》中制劑部分標 準規(guī)范和《中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用 高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、雙螺旋擠壓法、復凝聚法、乳化交 聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂 質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。步驟八按《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮 液和步驟七所得納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠 束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥 中的一種或多種進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別 灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按最新版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型 的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內 外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權利要求6所述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特 征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，該權利要求所述的保 護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果 更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特 征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術，該權利要求所述的保護 范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更 好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術。
9.根據(jù)權利要求8所述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特 征在于所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒等原料藥，該權利要 求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使 用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進的制備方法和技術。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其 特征在于其關鍵點是根據(jù)原料藥的納米粒徑不同和藥性及使用載體的不同，可產生不同 的靶向性和緩控釋性。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種復方丹參方整合型新劑型制備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為丹參50份，三七16份，冰片1份。其生產過程包括醇水提取、超聲波粉碎提取、微波萃取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、高壓乳勻、納米研磨、納米粒制備、混合灌裝等。本新劑型注重納米中藥多協(xié)同、多靶向作用等特點，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強。本新型制劑工業(yè)規(guī)?；a后，可大幅減少生產成本，提高產品質量。
文檔編號A61K31/045GK102100740SQ20091026319
公開日2011年6月22日 申請日期2009年12月17日 優(yōu)先權日2009年12月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司