專利名稱：在鼻炎治療中使用的重組人cc10及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及降低患者鼻部通道中氣流阻塞、清除竇感染和減輕患者竇痛的方法。更具體地，本發(fā)明涉及治療患者鼻炎、竇炎和鼻息肉的方法以及對(duì)上述疾病有用的組合物。更具體地，本發(fā)明涉及使用對(duì)上述疾病有用的鼻內(nèi)施用的重組人CClO及其組合物治療上述疾病的方法。
背景技術(shù)：
克拉細(xì)胞(Clara Cell)"IOkDa”蛋白(CClO)或子宮球蛋白(UG)是由幾種粘膜上皮細(xì)胞或上皮細(xì)胞源的其它器官所產(chǎn)生的小型、同型二聚體分泌型蛋白(MiAherjee， 1999)。CClO由含有70個(gè)氨基酸殘基的兩個(gè)相同亞基組成，每個(gè)亞基具有“四螺旋束” 二級(jí)結(jié)構(gòu)基序，其通過半胱氨酸3和69' ,3'和69之間的兩個(gè)二硫鍵反平行取向連接 (Matthews, 1994 ；Morize 1997)。含有兩個(gè)二硫鍵的同型二聚體似乎是它的原始、細(xì)胞外活性形式。在人類中，肺是CClO產(chǎn)生的主要位點(diǎn)，但是其它幾個(gè)器官也合成編碼該蛋白的少量mRNA(Singh，1987 ；Sandmoller, 1994)。CClO是抗炎和免疫調(diào)節(jié)蛋白，已對(duì)CClO與其它蛋白質(zhì)、受體和細(xì)胞類型之間的相互作用進(jìn)行了鑒定(在MuWier jee，2007、Mukherjee, 1999和Pilon，2000中綜述)。已經(jīng)在具有一定程度炎癥特征的多種臨床病況的多種組織和液體樣本中以及在患有伴復(fù)發(fā)性竇炎和鼻息肉的慢性鼻炎患者中(Liu，2004)發(fā)現(xiàn)了低水平的CClO蛋白或mRNA，其中所述炎癥包括哮喘(Lensmar，2000 ；Shijubo, 1999 ；Van Vyve, 1995)、肺炎(Nomori，1995)、閉塞性細(xì)支氣管炎(Nord，2002)、結(jié)節(jié)病(Shi jubo，2000)。肺上皮細(xì)胞是內(nèi)源CClO的體內(nèi)主要來源，它們?cè)谶@些病況中經(jīng)常受到不良影響，減少或甚至消除(Shijubo，1999)。的確，CClO似乎是特定組的無纖毛呼吸上皮細(xì)胞和相關(guān)結(jié)構(gòu)發(fā)育所需的自分泌和/或內(nèi)分泌物(Castro，2000)。因此，仍不了解CClO缺乏是炎癥和/或所述病況的原因還是結(jié)果。
已知鼻部通道中的氣流阻塞以及竇痛和壓迫是引起患有過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、竇炎和鼻息肉的人明顯病狀的原因。鼻炎是鼻咽腔中鼻部通道和竇的炎癥。有兩類鼻炎，即過敏性和非過敏性鼻炎。非過敏性鼻炎是由于病毒、細(xì)菌或其它感染，由于暴露于吸入化學(xué)品或其它刺激物造成的，或者可以是自發(fā)的，而過敏性鼻炎是由于暴露于吸入變應(yīng)原所造成的。過敏性鼻炎可以是季節(jié)性的，如對(duì)樹木或青草花粉的過敏；或者它可以是常年性的，如對(duì)塵螨和常見霉菌的過敏。鼻炎的嚴(yán)重程度范圍從由于瘙癢、噴嚏和鼻涕所造成的持續(xù)幾小時(shí)的輕度季節(jié)性不適，到通常與復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染有關(guān)的疼痛并且使人衰弱的慢性竇炎。有時(shí)將存在細(xì)菌感染的慢性竇炎稱作慢性鼻竇炎(“CRS”)。CRS導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞和竇組織不可逆地重構(gòu)和瘢痕形成。鼻組織的這些永久性改變導(dǎo)致了惡性循環(huán)，其中抵御感染(病毒和細(xì)菌感染)的能力的降低以及清除吸入的變應(yīng)原和刺激物的能力的降低導(dǎo)致了更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，從而進(jìn)一步加重了重構(gòu)和纖維化以及更嚴(yán)重或持久的感染。理論上，不存在感染時(shí)，炎癥是可逆的，并且一旦從局部組織清除刺激物、病原體或變應(yīng)原后應(yīng)立即消失。因此，從季節(jié)性或輕度鼻炎轉(zhuǎn)變?yōu)镃RS在很大程度上可以歸因于長期暴露于常年性變應(yīng)原和/或發(fā)炎的鼻和竇組織的復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染，從而使得即使在原始鼻炎刺激(變應(yīng)原或刺激物)消除很長時(shí)間后仍持續(xù)感染。的確，當(dāng)炎癥反應(yīng)從變應(yīng)原刺激的反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)楦腥敬碳さ姆磻?yīng)時(shí)，導(dǎo)致慢性鼻炎的常年性過敏患者經(jīng)常經(jīng)歷復(fù)發(fā)性細(xì)菌感染 (竇炎)。這些是具有嚴(yán)重持續(xù)性鼻竇炎CRS疾病和具有最高發(fā)病率的患者。不論是過敏性還是非過敏性慢性鼻炎，它們均導(dǎo)致在鼻部通道中產(chǎn)生過量粘液和鼻部通道腫脹，從而損害呼吸、破壞睡眠并易患復(fù)發(fā)性細(xì)菌竇感染。在該疾病中，竇痛和壓迫導(dǎo)致顯著病況。不論是急性還是慢性細(xì)菌感染均加重了這些癥狀。在最嚴(yán)重的情況下，鼻息肉在鼻腔導(dǎo)氣管中生長并緩慢堵塞導(dǎo)氣管。這些息肉是竇組織的非惡性贅疣，并且只可以通過竇剝脫術(shù)去除。由于每次去除后，息肉會(huì)重新生長，因此鼻息肉患者可能要定期進(jìn)行竇剝脫術(shù)。
然而，在伴有或未伴有鼻息肉的鼻炎患者，特別是慢性鼻炎和鼻竇炎患者中，以及在慢性或復(fù)發(fā)性細(xì)菌竇感染患者中，對(duì)確定rhCCIO是否可以減輕炎癥并且多大劑量可以減輕炎癥尚難以定論。事實(shí)上，如下所示，近期工作表明在已知或常用的劑量下， rhCCIO不起作用
在評(píng)價(jià)鼻內(nèi)rhCCIO抑制由季節(jié)性過敏所引起的鼻部炎癥和鼻炎的效力的近期臨床Π期研究中，與安慰劑相比，rhCCIO治療導(dǎo)致六種效力結(jié)果測(cè)量中的一種的癥狀顯著惡化(Widegren等人，2009)。其余五種效力結(jié)果測(cè)量在rhCCIO和安慰劑之間未表現(xiàn)出差異，盡管所有均趨向有利于安慰劑。MiCClO在改善(提高)最大鼻吸入氣流和在緩解由空氣變應(yīng)原施用所引起的鼻漏方面不如安慰劑。表1顯示了與接受安慰劑的相同患者的結(jié)果相比，接受rhCCIO的患者的比較結(jié)果，所述結(jié)果在每個(gè)治療期的最后三天(第5-7天) 測(cè)量。表1 五種臨床結(jié)果測(cè)量中rhCCIO和安慰劑之間統(tǒng)計(jì)差異的P值。
權(quán)利要求
1.治療患者鼻部通道中鼻竇炎的安全并且良好耐受的方法，其包括將rhCCIO施用給所述患者。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量在每天約1.5微克至約1. 5毫克之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量為每天少于約1.1毫克。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量為每天約0.75微克至約650微克。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量為每天約0.5微克至約370微克。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中每天重復(fù)施用rhCCIO約三次。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中重復(fù)施用rhCCIO約兩天。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中通過滴注、灌洗、拭子涂藥器或噴霧器將rhCCIO施用到所述鼻部通道。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中結(jié)合抗生素、抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、粘液溶解劑、止痛劑、局部作用的血管收縮劑、白三烯受體拮抗劑、類固醇、鼻賦形劑或它們的任意組合施用 rhCCIO。
10.預(yù)防或減緩患者中鼻息肉生長或再生長的安全并且良好耐受的方法，其包括將 rhCCIO施用給所述患者。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中每天施用約1.5微克至1.5毫克之間的rhCCIO， 施用至少2天。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量為每天1.1毫克或更少。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中每天重復(fù)施用rhCCIO約三次。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中通過滴注、灌洗、拭子涂藥器或噴霧器將rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中結(jié)合抗生素、抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、粘液溶解劑?止痛劑、局部作用的血管收縮劑、白三烯受體拮抗劑、類固醇、鼻賦形劑或它們的任意組合施用 rhCCIO。
16.治療或預(yù)防患者慢性或復(fù)發(fā)性細(xì)菌竇感染的安全并且良好耐受的方法，其包括 將rhCCIO施用給所述患者。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中每天施用約1.5微克至1. 5毫克之間的rhCCIO， 施用至少2天。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量為每天1.1毫克或更少。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中每天重復(fù)施用rhCCIO約三次。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中通過滴注、灌洗、拭子涂藥器或噴霧器將rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中結(jié)合抗生素、抗組胺劑、減充血?jiǎng)?、粘液溶解劑?止痛劑、局部作用的血管收縮劑、白三烯受體拮抗劑、類固醇、鼻賦形劑或它們的任意組合施用 rhCCIO。
22.治療患者竇痛的安全并且良好耐受的方法，其包括將rhCCIO施用給所述患者。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中每天施用約1.5微克至1.5毫克之間的rhCCIO， 施用至少2天。
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所施用的rhCCIO的量為每天1.1毫克或更少。
25.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中每天重復(fù)施用rhCCIO約三次。
26.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中通過滴注、灌洗、拭子涂藥器或噴霧器將rhCCIO 施用到所述鼻部通道。
27.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中結(jié)合抗生素、抗組胺劑、減充血?jiǎng)⒄骋喝芙鈩?止痛劑、局部作用的血管收縮劑、白三烯受體拮抗劑、類固醇、鼻賦形劑或它們的任意組合施用 rhCCIO。
28.用于rhCCIO鼻內(nèi)施用的藥物組合物，其包含含有結(jié)合鼻賦形劑的rhCCIO的制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其包含濃度不超過2毫克/毫升的rhCCIO。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的藥物組合物，其包含處于pH4. 0-8.0之間的0.65%的氯化鈉、磷酸氫二鈉、苯甲醇、磷酸二氫鈉和苯扎氯銨中濃度為250微克/毫升的rhCCIO。
31.根據(jù)權(quán)利要求1、10、16和22所述的方法，其中以20-50微克/鼻孔的劑量，每天施用多達(dá)四次根據(jù)權(quán)利要求四所述的藥物組合物中的rhCCIO。
32.—種藥物-裝置結(jié)合的組合件，其包含根據(jù)權(quán)利要求30所述的藥物組合物和能夠使rhCCIO局部施用到所述鼻部通道表面上的擠壓式噴霧瓶、泵動(dòng)噴霧裝置、定量鼻制動(dòng)器、注射器型滴注裝置、鼻拭子涂藥器或“涅涕洗鼻壺(Neti pot)”灌洗裝置。
全文摘要
本發(fā)明一般地涉及重組人CC10(rhCC10，也稱為重組人子宮球蛋白)的使用，其用作治療鼻炎、鼻竇炎、慢性鼻竇炎和鼻息肉的治療劑。更具體地，本發(fā)明提供了廣泛地包括rhCC10的臨界劑量范圍和鼻內(nèi)施用途徑在內(nèi)的方法，可以施用rhCC10以安全并且有效地治療上述病況。本發(fā)明還提供了在將rhCC10施用給人中有用的組合物。
文檔編號(hào)A61K38/17GK102292099SQ200980116919
公開日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2009年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月13日
發(fā)明者A·L·皮倫 申請(qǐng)人:科拉森斯公司