專(zhuān)利名稱(chēng)：5-氟胞嘧啶制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及5-氟胞嘧啶制劑以及涉及使用5-氟胞嘧啶制劑治療真菌疾病、卡氏 肺囊蟲(chóng)性肺炎(Pneumocystis carinii pneumonia)和其它感染性疾病或者癌癥的方法。
背景技術(shù)：
嘧啶類(lèi)似物5-氟胞嘧啶(5-FC)是合成藥物(Ancobon )，其具有抗真菌活性并 且還可以用于治療癌癥。Ancobon 是速釋膠囊制劑，藥物半衰期短，其被快速地從機(jī)體中 清除，因此為了維持藥物的有效水平需要每天4-16次的高頻率給藥。此外，5-FC在最小谷值水平的血液藥物濃度時(shí)或高于此值時(shí)是有效的，甚至在頻 繁給與Ancobon時(shí)由于5-FC具有速釋的特性，存在藥物濃度低于該有效濃度的時(shí)間階段。5-FC于1957首次合成。它不具有內(nèi)在的抗真菌能力，但是在它被易感真菌細(xì)胞攝 取之后，它被轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶(5-FU)，5-氟尿嘧啶進(jìn)一步被轉(zhuǎn)變成代謝物，其中一些干 擾真菌RNA和DNA合成。由于抗性頻繁地發(fā)生，使用5-FC的單一療法具有局限性。與兩性 霉素B聯(lián)合，5-FC可以用于治療嚴(yán)重的全身性真菌病，例如隱球菌病、念珠菌病、著色芽生 菌病和曲霉病。最近，5-FC已經(jīng)與新的吡咯抗真菌劑相組合；其還在治療癌癥的新方法中 起著重要作用。5-FC的嚴(yán)重副作用包括肝細(xì)胞毒性和骨髓抑制。在給藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)短暫的惡 心，這可以通過(guò)在特定的給藥階段中將劑量分開(kāi)于數(shù)分鐘內(nèi)施用來(lái)改善。還觀察到了腸胃 道癥狀。在大多數(shù)患者中，這些副作用是濃度依賴(lài)性的、是可預(yù)測(cè)的、是經(jīng)密切監(jiān)測(cè)使其維 持在小于< 100 μ g/ml的5-FC濃度而可避免的并且是隨著停藥或劑是降低而可逆的。5-FC 經(jīng)口服施用后被良好吸收，很好地穿透進(jìn)入機(jī)體組織(包括腦)，并且主要通過(guò)腎排泄。在 腎衰竭中，必須進(jìn)行較大的劑量調(diào)整。在并行施用5-FC和腎中毒藥物(特別是兩性霉素B) 時(shí)會(huì)發(fā)生5-FC的最重要藥物相互作用。

發(fā)明內(nèi)容
本公開(kāi)提供在真菌、癌癥、感染性疾病和其他疾病治療中有用的前體藥物的持續(xù)/ 延長(zhǎng)釋放(有時(shí)被稱(chēng)為“緩釋”)制劑。延長(zhǎng)釋放制劑通過(guò)減少給藥頻率和降低副作用而可 用于改善患者對(duì)施用的依從性。與當(dāng)前可得到的立即釋放劑量制劑(例如Ancobon )相 比，本公開(kāi)的延長(zhǎng)釋放制劑提供延長(zhǎng)的ΤΛλ。本公開(kāi)提供延長(zhǎng)釋放5-FC制劑。當(dāng)適當(dāng)給藥時(shí)，延長(zhǎng)釋放5-FC制劑提供約 1-200 μ g/ml 之間(例如約 1-100 μ g/ml、約 20-90 μ g/ml、約 30-80 μ g/ml、約 40-70 μ g/ml 或約80-120 μ g/ml之間)的5-FC峰值血液水平。還應(yīng)當(dāng)理解，約1-200 μ g/ml之間的任 何值也是本公開(kāi)所考慮的。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC水平通過(guò)以3-4次/天(例如3次/天)、約l_5g/劑量施用延長(zhǎng)釋放劑量制劑而得到。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC水平通過(guò)1-4 次/天(約50-200mg/kg/天)施用本公開(kāi)的延長(zhǎng)釋放劑量制劑而得到。在一個(gè)實(shí)施方案 中，5-FC水平通過(guò)1-3次/天(約50-200mg/kg/天)施用本公開(kāi)的延長(zhǎng)釋放劑量制劑而得 至IJ。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC水平通過(guò)1-2次/天(約50-250mg/kg/天)施用本公開(kāi)的延 長(zhǎng)釋放劑量制劑而得到。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC水平通過(guò)2-4次/天(約50-250mg/kg/ 天)施用本公開(kāi)的延長(zhǎng)釋放劑量制劑而得到。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC水平通過(guò)2-3次/ 天(約50-250mg/kg/天)施用本公開(kāi)的延長(zhǎng)釋放(即延釋)劑量制劑而得到。在一個(gè)實(shí)施 方案中，本公開(kāi)的5-FC制劑用于每月7天治療受試者達(dá)數(shù)月或數(shù)年。在另一實(shí)施方案中，劑 量可以是從約1至5g，每天施用3-4劑量。在又一實(shí)施方案中，本公開(kāi)的5-FC制劑以約2 至8g (例如約6至7g)、2次或更多次/天施用。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，劑量以50-200mg/ kg每天1次、25-100mg/kg每天2次、約16_67mg/kg每天3次或者12_50mg/kg每天4次 施用。此外，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，1-250 (例如75-175) mg/kg/天之間的任何劑量可包括在內(nèi)，為實(shí) 現(xiàn)期望的量和血清水平或者對(duì)于降低的腎功能調(diào)整給藥方案。在又一實(shí)施方案中，5-FC制 劑在以500mg的單個(gè)劑量的5-FC延長(zhǎng)釋放制劑給藥后在進(jìn)食人受試者中提供下列參數(shù)中 的一種或多種(i)約2. 0 μ g/ml和約10. 0 μ g/ml之間(例如約2. 0-9. 5 μ g/ml之間、 約 3. 0-8. 0 μ g/ml 之間、約 3. 0-6. 0 μ g/ml 之間、約 3. 5-8. 0 μ g/ml 之間或約 2. 5-4. 5 μ g/ml 之間)的5-FCC最大；(ii)約3小時(shí)或更長(zhǎng)(例如約3-12小時(shí)之間、約3-10小時(shí)之間、約4-12 小時(shí)之間、約4-10小時(shí)之間、約5-12小時(shí)之間、約5-10小時(shí)之間、約6-12小時(shí)之間或約 6-10小時(shí)之間或約6-8小時(shí)之間)的t中值；(iii)約20-8(^8#1/1111(例如約25-75“8#1/1111 之間、約 30-70 μ g*h/ml 之間、約 30-65 μ g*h/ml 之間、約 30-60 μ g*h/ml 或約 35-65 μ g*h/ ml之間)的AUC ；和(iv)約3-8小時(shí)之間(例如約3_7小時(shí)之間、約4_8小時(shí)之間或約4_7 小時(shí)之間)的、/2。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC劑量基于受試者、組織或細(xì)胞中胞嘧啶脫氨酶 的活性調(diào)整。在另一實(shí)施方案中，5-FC制劑在以100至IOOOmg 5-FC的單個(gè)劑量的延長(zhǎng)釋 放制劑給藥后在進(jìn)食人受試者中提供下列參數(shù)中的一種或多種(i)對(duì)于多次500mg劑量， 線(xiàn)性變化的約2. 0 μ g/ml和約10. 0 μ g/ml之間的5_FC ； (ii)約3小時(shí)或更長(zhǎng)(例如 約3-12小時(shí)之間、約3-10小時(shí)之間、約4-12小時(shí)之間、約4-10小時(shí)之間、約5-12小時(shí)之 間、約5-10小時(shí)之間、約6-12小時(shí)之間、或約6-10小時(shí)之間、或約6-8小時(shí)之間)的t + 值；(iii)對(duì)于多次500mg劑最，線(xiàn)性變化的約20-80 μ g*h/ml的AUC ；和(iv)約3-8小時(shí) 之間(例如約3-7小時(shí)之間、約4-8小時(shí)之間、或約4-7小時(shí)之間)的t1/2。在一個(gè)實(shí)施方 案中，本公開(kāi)提供包含5-FC的口服藥物組合物，其中藥物組合物是改良釋放形式(例如單 片固體片劑形式)并在整個(gè)持續(xù)時(shí)間階段中將5-FC釋放進(jìn)入受試者的上胃腸道。組合物 可進(jìn)一步包含形成親水基質(zhì)的聚合物，例如卡波姆(例如卡波姆71-G)、聚乙酸乙烯酯和聚 維酮共聚物(Kollidon-SR )、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧乙烷 (PolyOx)中的一種或多種。親水聚合物可以構(gòu)成組合物的約10重量百分比至約40重量百 分比(或更多)。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC以約IOOmg至約IOOOmg/片劑或劑量的量存在。 在另一實(shí)施方案中，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離子水中使用 帶有約275nm UV檢測(cè)的5_FC USP方法于37°C下所測(cè)量，組合物表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí) (例如約6-10小時(shí))內(nèi)大于約80%的5-FC釋放率。在又一實(shí)施方案中，5-FC以約500mg 的量存在于藥物組合物中，并且其中當(dāng)向進(jìn)食受試者(例如進(jìn)食人受試者)口服施用藥物組合物后，組合物表現(xiàn)出下列的一種或多種(i)約2. O μ g/ml和約10. 0 μ g/ml之間(例 如約 2. 0-9. 5 μ g/ml 之間、約 3. 0-8. 0 μ g/ml 之間、約 3. 0-6. 0 μ g/ml 之間、約 3. 5-8. Oyg/ ml之間或約2. 5-4. 5 μ g/ml之間)的5-FC C最大；(ii)約3小時(shí)或更長(zhǎng)(例如約3-12小 時(shí)之間、約3-10小時(shí)之間、約4-12小時(shí)之間、約4-10小時(shí)之間、約5-12小時(shí)之間、約5-10 小時(shí)之間、約6-12小時(shí)之間、或約6-10小時(shí)之間、或約6-8小時(shí)之間)的;(iii)約 20-80 μ g*h/ml (例如約 25—75 μ g*h/ml 之間、約 30—70 μ g*h/ml 之間、約 30—65 μ g*h/ml 之間、約30-60 μ g*h/ml之間或約35-65 μ g*h/ml之間)的AUC ；和(iv)約3-8小時(shí)(例 如約3-7小時(shí)之間、約4-8小時(shí)之間、或約4-7小時(shí)之間)的t1/2。在又一實(shí)施方案中，在 以約150mg/Kg/天的給藥方案向進(jìn)食受試者口服施用5-FC藥物組合物7天后，組合物表現(xiàn) 出⑴約20和100 μ g/ml之間、約30和80 μ g/ml之間、約20和70 μ g/ml之間、約30禾口 80 μ g/ml之間、約5和50 μ g/ml之間、約5和40 μ g/ml之間、約5個(gè)30 μ g/ml之間、或約 5和約20μ g/ml之間的5-FC平均血漿濃度。在又一實(shí)施方案中，在以約175mg/Kg/天的給 藥方案向進(jìn)食受試者口服施用5-FC藥物組合物7天后，組合物表現(xiàn)出約40和120 μ g/ml 之間、約50和110 μ g/ml之間、約50和約110 μ g/ml之間、或約60和約100 μ g/ml之間的 5-FC平均血漿濃度。在一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)食人總AUC在目前的5-FC立即釋放制劑內(nèi)是生 物等效性的或者在目前的立即釋放制劑的約70-120%內(nèi)是生物等效性的。本公開(kāi)還提供包含含有5-FC的制劑的用于延長(zhǎng)釋放的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案 中，制劑包含約40-50% w/w 5-氟胞嘧啶、約10-20% w/w親水聚合物、約5-15% w/w粘合 齊U、約10-30% w/w稀釋劑、和約0. 5-1. 5%潤(rùn)滑劑。在一些實(shí)施方案中，包含上述制劑的片 芯片劑還包括約1-3% w/w包衣。上述制劑表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大于約80%體外 溶出的5-FC釋放率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離子水中使 用帶有約275nm UV檢測(cè)的5-FCUSP方法于37°C下所測(cè)量。在另一實(shí)施方案中，在向進(jìn)食受 試者(例如進(jìn)食人受試者)單個(gè)劑量口服施用后，所述直接表現(xiàn)出下列的一種或多種(i) 約 2. 0 μ g/ml 和約 10. 0 μ g/ml 之間(例如約 2. 0-9. 5 μ g/ml 之間、約 3. 0-8. 0 μ g/ml 之間、 約 3. 0-6. 0 μ g/ml 之間、約 3. 5-8. 0 μ g/ml 之間、或者約 2. 5-4. 5 μ g/ml 之間)的 5-FCC最 λ ； ( )約3小時(shí)或更長(zhǎng)(例如約3-12小時(shí)之間、約3-10小時(shí)之間、約4_12小時(shí)之間、約 4-10小時(shí)之間、約5-12小時(shí)之間、約5-10小時(shí)之間、約6-12小時(shí)之間、或約6-10小時(shí)之 間或約6-8小時(shí)之間)的t中值；(iii)約20-80 μ g*h/ml (例如約25-75 μ g*h/ml之間、約 30-70 μ g*h/ml 之間、約 30-65 μ g*h/ml 之間、約 30-60 μ g*h/ml 之間、或約 35-65 μ g*h/ml 之間)的AUC ；和(iv)約3-8小時(shí)之間(例如約3-7小時(shí)之間、約4-8小時(shí)之間、或約4_7 小時(shí)之間)的、/2。本公開(kāi)提供包含5-氟胞嘧啶(5-FC)的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述制劑提供了與食物一起施用時(shí)增加的生物利用率，并且其中在施用后進(jìn)食狀態(tài)AUC與禁食狀態(tài)AUC之 比具有選自下列的數(shù)值(i)約1.5至約3.0; (ii)約1.8至約2.5 ;and (iii)約1. 9至約 2.3。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑還包含至少一種形成親水基質(zhì)的聚合物(例如卡波姆、基于 聚乙酸乙烯酯和聚維酮的聚合物、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧乙 烷(PolyOx)中的一種或多種)。在又一實(shí)施方案中，形成親水基質(zhì)的聚合物構(gòu)成組合物的 約10%重量比至約40%重量比。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，5-FC以約IOOmg至約2000mg的 量存在。在又一實(shí)施方案中，親水聚合物構(gòu)成組合物的約10%重量比至約40%重量比并且5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物表現(xiàn)出在約4至約 12小時(shí)內(nèi)大于約80%的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在 900ml去離子水中使用帶有約275-285nm UV檢測(cè)的5_FC USP方法于37°C下所測(cè)量。本公開(kāi)還提供包含5-氟胞嘧啶的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中在施用后進(jìn)食禁 食Cm之比具有選自下列的數(shù)值(i)約1.5至約3.0和(ii)約1.8至約2. 4。在一個(gè)實(shí) 施方 案中，制劑還包含至少一種形成親水基質(zhì)的聚合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯 和聚維酮的聚合物、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧乙烷(PolyOx)中 的一種或多種)。在又一實(shí)施方案中，形成親水基質(zhì)的聚合物構(gòu)成組合物的約10%重量比 至約40%重量比。在又一實(shí)施方案中，5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。在又一實(shí)施 方案中，親水聚合物構(gòu)成組合物的約10%重量比至約40%重量比并且5-FC以約IOOmg至 約2000mg的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大于約80% 的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離子水中使 用帶有約275-285nm UV檢測(cè)的5_FC USP方法于37°C下所測(cè)量。本公開(kāi)還提供包含5-氟胞嘧啶的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述制劑提供了與食 物一起施用時(shí)增加的生物利用率，并且其中在施用后進(jìn)食狀態(tài)AUCcwnf大于氟胞嘧啶立即釋 放的禁食狀態(tài)AUC的約70%。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑還包含至少一種形成親水基質(zhì)的聚 合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯和聚維酮的聚合物、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖 維素(HPMC)和聚環(huán)氧乙烷(PolyOx)中的一種或多種)。在又一實(shí)施方案中，形成親水基 質(zhì)的聚合物構(gòu)成組合物的約10%重量比至約40%重最比。在又一實(shí)施方案中，5-FC以約 IOOmg至約2000mg的量存在。在又一實(shí)施方案中，親水聚合物構(gòu)成組合物的約10%重量比 至約40%重量比并且5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物 表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大于約80%的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置 (漿法)以75rpm在900ml去離子水中使用帶有約275-285nmUV檢測(cè)的5-FC USP方法于 37°C下所測(cè)量。在又一實(shí)施方案中，進(jìn)食狀態(tài)AUC小于氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài)AUC的 約125%。在仍然進(jìn)一步的實(shí)施方案中，進(jìn)食狀態(tài)AUC是氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài)AUC 的約80-100%。在仍然進(jìn)一步的實(shí)施方案中，進(jìn)食狀態(tài)AUC是氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀 態(tài) AUC 的約 83-95%。本公開(kāi)還提供包含5-氟胞嘧啶的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中在施用后進(jìn)食狀態(tài) 小于氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài)的約90%。在一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)食狀態(tài)大于 氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài)的約30%。在仍然進(jìn)一步的實(shí)施方案中，進(jìn)食狀態(tài) 是氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài)的約50-85%。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑還包含至少 一種形成親水基質(zhì)的聚合物(例如卡波姆、基于聚乙酸乙烯酯和聚維酮的聚合物、羥丙基 纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧乙烷(PolyOx)中的一種或多種)。在又一實(shí) 施方案中，形成親水基質(zhì)的聚合物構(gòu)成組合物的約10%重量比至約40%重量比。在又一實(shí) 施方案中，5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。在又一實(shí)施方案中，親水聚合物構(gòu)成組 合物的約10%重量比至約40%重量比并且5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。在一 個(gè)實(shí)施方案中，組合物表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大于約80%的5-FC體外溶出率，如通過(guò) USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離子水中使用帶有約275-285nm UV檢測(cè) 的5-FC USP方法于37°C下所測(cè)量。
本公開(kāi)提供通過(guò)施用本公開(kāi)的改良釋放制劑(例如單片固體片劑)治療真菌感染 的方法。本公開(kāi)還提供通過(guò)施用本公開(kāi)藥物組合物聯(lián)合包含胞嘧啶脫氨酶活性以治療哺 乳動(dòng)物中癌癥的多肽而治療哺乳動(dòng)物中癌癥、感染性疾病或其它疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施 方案中，多肽局限在癌癥或腫瘤中(例如多肽不全身或廣泛分布于受試者中)。本公開(kāi)提供通過(guò)施用本公開(kāi)的藥物組合物制劑聯(lián)合編碼胞嘧啶脫氨酶以治療哺 乳動(dòng)物中癌癥的多核苷酸而治療哺乳動(dòng)物中癌癥、感染性疾病或其它疾病的方法。在該情 況下，多核苷酸可以包括天然或合成的核苷酸，可以是寡核苷酸，可以是RNA或DNA，并且 可以是單鏈或雙鏈的。在一個(gè)方面中，多核苷酸使用基因遞送系統(tǒng)(GDS)遞送?；蜻f送 系統(tǒng)是可以遞送異源多核苷酸至靶癌細(xì)胞或者其它患病或者疾病相關(guān)細(xì)胞的任何方法或 制劑。基因遞送系統(tǒng)的實(shí)例是通過(guò)注射、使用惰性載體例如金顆粒、通過(guò)電穿孔、通過(guò)流 體壓、聲致孔作用或其它物理方法遞送的單獨(dú)的多核苷酸；作為與合成的非病毒遞送系統(tǒng) 一起配制的并通過(guò)多種途徑如注射或輸注遞送的多核苷酸，所有這些均是本領(lǐng)域技術(shù)人員 眾所周知的(見(jiàn)例如 Li 和 Huang，Gene Therapy，13 1313-1319，2006)。GDS 可在以本公 開(kāi)的藥物組合物給藥之前遞送一種多核苷酸或多種多核苷酸至哺乳動(dòng)物中的腫瘤細(xì)胞、其 它患病細(xì)胞或疾病相關(guān)細(xì)胞。在另一個(gè)方面中，編碼胞嘧啶脫氨酶的多核苷酸使用GDS遞 送，所述⑶S為細(xì)菌例如已知能夠感染腫瘤或患病組織的多種沙門(mén)菌屬(Salmonella)、梭 菌屬(Clostridium)或利斯特菌屬(Listeria)細(xì)菌類(lèi)型。在另一個(gè)方面中，編碼胞嘧啶 脫氨酶的多核苷酸使用GDS遞送，所述GDS為病毒或病毒遞送載體。病毒載體可以是復(fù)制 型或非復(fù)制型，可以作為病毒顆粒或者作為編碼病毒載體的一種或多種多核苷酸遞送，并 且可以是腺病毒載體、麻疹病毒載體、皰疹病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體(包括慢病毒載體)、 桿狀病毒載體例如水泡口炎病毒載體、呼腸孤病毒載體、Seneca Valley病毒載體、痘病毒 載體(包括動(dòng)物痘病或痘苗衍生的載體)、細(xì)小病毒載體(包括AAV載體)、甲病毒載體或 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它病毒載體(還參見(jiàn)例如Concepts in Genetic Medicine,Boro Dropulic 禾口 Barrie Carter 編，Wiley,2008, Hoboken, NJ. ；The Development of Human Gene Therapy, Theodore Friedmann 編，Cold Springs Harbor Laboratory Press, Cold springs Harbor, New York,1999 ；Gene and Cell Therapy, Nancy Smyth Templeton 編， Marcel Dekker Inc. ,New York,New York,2000禾口Gene Therapy :Therapeutic Mechanism and Strategies, Nancy Smyth Templetone 禾口 Danilo D Lasic 編，Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 2000 ；其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)。在一個(gè)實(shí)施方案中，病毒載體可以是僅能夠感染復(fù)制型哺乳動(dòng)物細(xì)胞的具有復(fù)制 能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。反轉(zhuǎn)錄病毒已經(jīng)以多種方式進(jìn)行分類(lèi)，但是在最近十年命名法 已經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化(見(jiàn)在萬(wàn)維網(wǎng)(www)上 ncbi. nlm. nih. gov/ICTVdb/ICTVdB/ 上的 ICTVdB-The Universal Virus Database, v4,禾口教禾斗書(shū) “Retroviruses，，，Coffin、Hughs 禾口 Varmus 編， Cold Spring Harbor Pressl997 ；其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)。具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn) 錄病毒載體可以包括正呼腸孤病毒(Orthoretrovirus)或者更典型地包括Y反轉(zhuǎn)錄病毒 載體。在一個(gè)方面中，具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體包括位于編碼胞嘧啶脫氨酶的多核 苷酸5’端的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)。在一個(gè)實(shí)施方案中，編碼胞嘧啶脫氨酶的多核苷 酸位于逆轉(zhuǎn)錄病毒載體ENV多核苷酸的3’端。
在另一實(shí)施方案中，提供治療真菌疾病的方法。該方法包括向需要其的受試者施 用防治真菌有效量的包含5-氟胞嘧啶的持續(xù)釋放制劑。在又一實(shí)施方案中，提供治療癌癥的方法。該方法包括向需要其的受試者施用足 夠量的表達(dá)載體以誘導(dǎo)在癌癥細(xì)胞中將5-FC脫氨成為5-氟尿嘧啶(5-FU)的胞嘧啶脫氨 酶 的表達(dá)，和治療癌癥有效量的包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑，使得達(dá)到約1-200 μ g/ ml之間(例如約30-120,20-90 μ g/ml之間、30-80 μ g/ml之間和典型地約40-70 μ g/ml之 間)的血清水平。應(yīng)當(dāng)理解，約1-200 μ g/ml之間的任何數(shù)值在本公開(kāi)的考慮之中。在一 個(gè)實(shí)施方案中，5-FC血清水平使用1-4次/天(約50-250mg/kg/天)施用的本公開(kāi)延長(zhǎng)釋 放制劑而實(shí)現(xiàn)。在又一實(shí)施方案中，劑量以50-200mg/kg每天1次、25-100mg/kg每天2次、 約16-67mg/kg每天3次、或12_50mg/kg每天4次施用。此外，應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，l_200mg/kg/天 之間的任何劑量(例如10-100mg/kg/天)可以包括在內(nèi)，調(diào)整給藥方案以達(dá)到期望的量和 血清水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)的5-FC制劑用于在每個(gè)月治療受試者7天，治療持 續(xù)數(shù)月或數(shù)年。在另一實(shí)施方案中，劑量可以從約1至5g，每天施用3-4次劑量。在又一實(shí) 施方案中，本公開(kāi)的5-FC制劑以約2至8g (例如6-7g)、2次或更多次/天施用。在一個(gè)方 面中，5-FC劑量基于受試者、組織或細(xì)胞中胞嘧啶脫氨酶的活性調(diào)整。例如，可以產(chǎn)生提供 更有效轉(zhuǎn)錄或翻譯或者增加的胞嘧啶脫氨酶活性的多核苷酸。在此種情況下，與接受標(biāo)準(zhǔn) 或效果較差胞嘧啶脫氨酶的受試者相比，可以向受試者提供較低劑量的5-FC以達(dá)到有效 治療量的5-FC。在另一實(shí)施方案中，本公開(kāi)提供治療具有感染細(xì)胞、或其它患病細(xì)胞如增殖紊亂 的細(xì)胞的受試者的方法。該方法包括a)使受試者與治療有效量的具有復(fù)制能力的反轉(zhuǎn) 錄病毒接觸，所述反轉(zhuǎn)錄病毒包括編碼逆轉(zhuǎn)錄病毒GAG蛋白的核酸序列；編碼逆轉(zhuǎn)錄病毒 POL蛋白的核酸序列；編碼逆轉(zhuǎn)錄病毒外殼的核酸序列；包含位于逆轉(zhuǎn)錄病毒(例如正呼腸 孤病毒)多核苷酸序列5'端或3'端或者5'和3'端的長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)、或異源啟 動(dòng)子序列的逆轉(zhuǎn)錄病毒多核苷酸序列；包含內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)的盒，所述內(nèi)部核 糖體進(jìn)入位點(diǎn)可操作地連接至編碼包含胞嘧啶脫氨酶活性多肽的異源核酸序列，其中所述 盒位于3' LTR序列的5'端和/或編碼逆轉(zhuǎn)錄病毒外殼的序列的3'端；和用于在靶細(xì)胞 中逆轉(zhuǎn)錄、包裝和整合的順式作用序列；b)向受試者施用有效量的5-FC，5-FC在細(xì)胞增殖 性疾病(例如腦腫瘤、肺癌、結(jié)腸_直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、尿道癌、子宮癌、淋巴瘤、口腔 癌、胰腺癌、白血病、黑素瘤、胃癌和卵巢癌、HIV感染的細(xì)胞群、其他病毒或細(xì)菌感染的細(xì)胞 群或者自身免疫細(xì)胞群)部位被胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)變成毒性藥物。在另一實(shí)施方案中，具有 復(fù)制能力的反轉(zhuǎn)錄病毒可以包含組織特異性啟動(dòng)子(例如前列腺堿性蛋白(probasin)、重 組前列腺堿性蛋白或雄激素應(yīng)答啟動(dòng)子例如雙雄激素應(yīng)答元件啟動(dòng)子)，使得反轉(zhuǎn)錄病毒 能夠僅在啟動(dòng)子有活性的細(xì)胞中復(fù)制。在另一實(shí)施方案中，具有復(fù)制能力的反轉(zhuǎn)錄病毒不 包括IRES元件。在另一實(shí)施方案中，具有復(fù)制能力的反轉(zhuǎn)錄病毒可以包含微小RNA靶序列， 使得反轉(zhuǎn)錄病毒能夠僅在或者主要在癌性細(xì)胞中復(fù)制。在另一實(shí)施方案中，反轉(zhuǎn)錄病毒通 過(guò)包括對(duì)于在某些組織例如造血細(xì)胞、肝臟細(xì)胞或者肌肉細(xì)胞具有特異性的miRNA的“靶” 序列成為組織特異性的(Bell和Kirin，Nature Biotech. ,26 :1347，2008，通過(guò)引用并入本 文)，使得病毒在這些組織中不表達(dá)。備選地，病毒可以包括遍在表達(dá)但在腫瘤細(xì)胞中表達(dá) 低的靶標(biāo)，例如let-7。
本公開(kāi)提供用于治療癌癥、感染性疾病、過(guò)增生性疾病或真菌疾病的組合物和方 法。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括足以在1-2天內(nèi)達(dá)到約1-200 (例如10-100) μ g/ ml的血清濃度的至少第一加載劑量的5-FC和足以維持約1-200 μ g/ml血清濃度的多次延 長(zhǎng)釋放劑量的5-FC。典型地，施用多次延長(zhǎng)釋放劑量以獲得約1-200 μ g/ml之間(例如約 30-120ug/ml 之間、20-90 μ g/ml 之間、30-80 μ g/ml 之間和典型地，約 40-70 μ g/ml 之間) 的5-FC峰值血液水平。應(yīng)當(dāng)理解，本公開(kāi)考慮了約1_200μ g/ml之間的任何值。在一個(gè) 實(shí)施方案中，5-FC血清水平使用本公開(kāi)的劑量制劑、以1-4次/天施用(以分開(kāi)的劑量給 與約50-250mg/kg/天)而得到。在又一實(shí)施方案中，劑量以約50-200mg/kg每天1次、約 25-100mg/kg每天2次、約16_67mg/kg每天3次或約12_50mg/kg每天4次施用。此外，應(yīng) 該認(rèn)識(shí)到，可以包括l_250mg/kg/天之間的任何劑量(例如10-100mg/kg/天)，調(diào)整給藥方 案以達(dá)到期望的量和血清水平。在另一實(shí)施方案中，多次延長(zhǎng)釋放劑量維持穩(wěn)態(tài)水平或第 一加載劑量的曲線(xiàn)下面積75% -125%的血清濃度。本公開(kāi)的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方案的細(xì)節(jié)在附圖和下面的描述中描述。其他特征、目 標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)說(shuō)明書(shū)和附圖以及根據(jù)權(quán)利要求書(shū)將是明顯的。


圖IA-D顯示原型制劑在pH 7溶解媒介物中的溶出率。圖2顯示對(duì)于接受500mg 5_氟胞嘧啶單次劑量的雄性狗的平均濃度(線(xiàn)性圖)。圖3顯示對(duì)于接受500mg 5_氟胞嘧啶單次劑量的雄性狗的平均濃度(半對(duì)數(shù) 圖)。圖4顯示對(duì)于接受500mg 5-FC XR TID的雄性狗的平均濃度(線(xiàn)性圖)。圖5顯示對(duì)于接受與食物一起的500mg 5-FC TID的狗的預(yù)測(cè)濃度和實(shí)際濃度(線(xiàn) 性圖)。
具體實(shí)施例方式如本文和后附權(quán)利要求中所使用，單數(shù)形式“一 (a)，，“和”和“該(the) ”包括復(fù) 數(shù)形式，除非上下文另外清楚地說(shuō)明。因此，例如，提到“試劑”時(shí)包括多種此類(lèi)試劑并且提 至IJ “癌細(xì)胞”時(shí)包括一種或多種癌細(xì)胞等等。除非另外定義，在本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本公開(kāi)所屬技術(shù)領(lǐng)域普 通技術(shù)人員通常理解的含義相同的含義。雖然與本文所述的那些方法和材料相似或等同的 方法和材料可以用于實(shí)施所公開(kāi)的方法和組合物，但是在本文中描述了示例性的方法、裝 置和材料。同樣，除非另外說(shuō)明，使用“或”意思是指“和/或”。相似地，“包括/包含 (comprise，comprises，compring)，，、禾口 “包括(include，includes，including)，，可互換并 且不旨在是限制性的。應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步理解，當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“包含”描述各種實(shí)施方案時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員
將理解，在一些特定情況下，實(shí)施方案可以備選地使用語(yǔ)言“基本上由......組成”或
“由......組成”描述。上面和本文通篇討論的任何出版物被提供僅僅是因?yàn)樗鼈冊(cè)诒旧暾?qǐng)的申請(qǐng)日之前公布。在此不能解釋為承認(rèn)，發(fā)明人由于在先公開(kāi)而沒(méi)有資格占先于此類(lèi)公開(kāi)。術(shù)語(yǔ)曲線(xiàn)下面積(AUC)指血漿中藥物濃度對(duì)時(shí)間的曲線(xiàn)。AUC通過(guò)對(duì)于時(shí)間間隔 零至無(wú)窮大給出。AUC (從零至無(wú)窮大)表示機(jī)體吸收的藥物的總量，而不管吸收速率如何。 當(dāng)試圖確定相同劑量的兩種制劑是否向機(jī)體釋放相同劑量藥物時(shí)是有用的。與延長(zhǎng)釋放劑 型相比的非持續(xù)釋放劑型的AUC用作測(cè)量生物利用率的基礎(chǔ)。術(shù)語(yǔ)“生物利用率百分?jǐn)?shù)”表示與以非持續(xù)釋放形式遞送的相同藥物相比從延長(zhǎng) 釋放制劑吸收的藥物部分。其通常從延長(zhǎng)釋放制劑AUC00對(duì)非持續(xù)釋放制劑中相同藥物的 AUC00計(jì)算。術(shù)語(yǔ)“前體藥物” 如在本申請(qǐng)中所使用，指與母體藥物相比對(duì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性較小 并且能夠被酶促活化或轉(zhuǎn)變成更有效母體形式的藥物活性物質(zhì)的前體或衍生形式。見(jiàn)例如 Wilman, “ Prodrugs :A Chemical Approach to Tageted Drug Delivery, " Directed Drug Delivery，Borchardt 等(編者)，第對(duì)7-267 頁(yè)，Humana Press (1985)；和 Dachs 等，“From bench to bedside for gene-directed enzyme prodrug therapy of cancer"Anticancer Drugsl6 =349-359 2005。本公開(kāi)的前體藥物包括但不限于包含硫酸鹽的前體藥物、包含肽 的前體藥物、D-氨基酸改良前體藥物、糖基化前體藥物、包含β -內(nèi)酰胺的前體藥物、包含 任選取代的苯氧乙酰胺的前體藥物或包含任選取代的苯乙酰胺的前體藥物、5-氟胞嘧啶和 能夠被轉(zhuǎn)變成活性更高的無(wú)細(xì)胞毒性的藥物的其他5-氟尿苷前體藥物?？梢栽诒竟_(kāi)中 使用的可衍生成為前體藥物形式的細(xì)胞毒性藥物的實(shí)例包括但不限于上面描述的那些化 學(xué)治療劑。將在體內(nèi)被轉(zhuǎn)變以提供本公開(kāi)5-FC的生物學(xué)、藥物學(xué)或治療活性形式的任何化 合物是前體藥物。多種前體藥物實(shí)例和形式是本領(lǐng)域眾所周知的。前體藥物實(shí)例尤其可 以在 Design of Prodrugs, H. Bundgaard 編，(Elsevier，1985)，Methods in Enzymology, 第 42 卷，第 309-396 頁(yè)，K. Widder 等編(Academic Press, 1985) ；A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen 禾口 H. Bundgaard 編，第 5 章，“Design and Application of Prodrugs， “ H· Bundgaard 編，第 113-191 頁(yè)，1991) ；H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews，第 8 卷，第 1-38 頁(yè)(1992) :Η· Bundgaard 等，Journal of Pharmaceutical Sciences，第 77 卷，第 285 頁(yè)(1988)；和 Nogrady (1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，第 388-392 頁(yè))中找到。5-FC前體藥物的實(shí)例包括但不限于5-氟胞苷-單磷酸、二磷酸或三磷酸； 5_氟胞苷；5-氟-2'脫氧氟胞嘧啶；或者胞苷或具有1、2或3個(gè)磷酸的胞苷。還考慮了可 光活化的5-FC、其鹽或酯。此類(lèi)可光活化的化合物可包含用例如UV光(包括在腫瘤部位內(nèi) 的可遠(yuǎn)程或臨時(shí)活化的植入的光)照射后可切割的光敏連接體。術(shù)語(yǔ)“ C Λλ”如本文所使用意思是指在施用藥物之后的最大觀測(cè)血漿濃度。術(shù)語(yǔ)“ T Λλ”如本文所使用意思是指最大觀測(cè)血漿濃度的時(shí)間點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)“ T中值”如本文所使用意思是指當(dāng)達(dá)到AUC的1/2時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。藥物血漿半衰期(Τ1/2)是血漿濃度減半，例如從100降低至50mg/L所需要的時(shí)間。持續(xù)釋放或緩釋(SR)、延長(zhǎng)釋放(ER、XR或XL)、延時(shí)釋放或定時(shí)釋放、控制釋放 (CR)或連續(xù)釋放(CR)丸是配制成隨著時(shí)間緩慢溶解和釋放藥物的片劑或膠囊。在本申請(qǐng) 中，術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”或“延長(zhǎng)釋放”描述所有這些類(lèi)型的制劑。持續(xù)釋放片劑或膠囊的優(yōu)點(diǎn)在于它們通常以比相同藥物的立即釋放制劑更低的頻率施用，并且它們提供相當(dāng)平穩(wěn)的 血流藥物水平。持續(xù)釋放片劑和制劑如此配制，以致于活性成分被埋入或包封入不溶性物 質(zhì)的基質(zhì)中或者埋入或包封入囊室中，使得溶出的藥物從基質(zhì)緩慢遞送或者通過(guò)囊室破裂 或降解遞送。在一些SR制劑中，基質(zhì)物理性膨脹形成凝膠，使得藥物首先溶解在基質(zhì)中，然 后經(jīng)外表面出來(lái)。當(dāng)前市場(chǎng)上的5-FC是立即釋放膠囊制劑(Ancobon ，250mg和500mg膠囊)，其 在口服給藥后的血流半衰期為2. 4-4. 8小時(shí)。這有必要每天4次(OID)向患者給藥以維持 治療水平。推薦的已知治療水平對(duì)于隱球菌感染是慢性用藥過(guò)程中給藥后2小時(shí)血清中 30-80 μ g/ml (或者對(duì)于念珠菌屬(Candida)為40-60 μ g/ml)(這是峰值濃度)。如果超過(guò) 100 μ g/ml 通常出現(xiàn)毒性(Vermes 等，Chemotherapy,第 86-94 頁(yè)，2000)。已經(jīng)廣泛研究并綜述了 5-FC的藥動(dòng)學(xué)。5-FC被極其迅速地并近乎完全地吸收 在口服施用后76-89%是生物可利用的。在具有正常腎功能的患者中，在1-2小時(shí)內(nèi)血清和 其它體液中達(dá)到峰值濃度。由于其體積小、具有水溶解性以及其不被血清蛋白質(zhì)以大程度 地結(jié)合的事實(shí)，5-FC在腎臟中被迅速清除。5-FC僅最低限度地在肝臟中代謝。腎的清除是 通過(guò)腎小球過(guò)濾；不發(fā)生腎小管重吸收或分泌。5-FC在正常腎功能患者的血清中的半衰期 是約2-5小時(shí)，但是在嚴(yán)重腎功能不全的患者中可延長(zhǎng)至85小時(shí)。已經(jīng)通過(guò)比較口服和靜脈內(nèi)施用后血清濃度的曲線(xiàn)下面積評(píng)價(jià)了 口服施用后的 生物利用率。結(jié)果顯示通過(guò)口服施用吸收76%至89%。在向正常受試者口服給藥2g施用 2小時(shí)內(nèi)已經(jīng)達(dá)到了 30至40 μ g/ml的峰值血清濃度。其他研究顯示，在接受5-FC(150mg/ kg/天，以每6小時(shí)的分開(kāi)劑量給藥)聯(lián)合兩性霉素B的6-周方案的正常腎功能患者中，給 藥1-2小時(shí)后的平均血清濃度近似70至80 μ g/ml。大多數(shù)5-FC通過(guò)腎小球過(guò)濾方式經(jīng)腎 臟排泄而沒(méi)有明顯腎小管重吸收。5-FC被腸細(xì)菌胞嘧啶脫氨酶脫氨(在不存在本公開(kāi)異源 病毒載體的情況下)成為5-氟尿嘧啶。5-氟尿嘧啶與5-FC的曲線(xiàn)下面積(AUC)比為約 4%。在腎功能不全的患者中5-FC的半衰期延長(zhǎng)；在腎切除患者或者無(wú)尿癥患者中平 均半衰期為85小時(shí)(范圍為29. 9至250小時(shí))。在5-FC的清除速率常數(shù)與肌酸酐清 除率之間存在線(xiàn)性相關(guān)。在肌酸酐清除率> 40mL/分鐘的成年患者中，通常使用每6小時(shí) 37. 5mg/kg IR 5-FC的標(biāo)準(zhǔn)劑量。如果肌酸酐清除率在20和40mL/分鐘之間，推薦的劑最 是每12小時(shí)37. 5mg/kg。在肌酸酐清除率< 20mL/分鐘的患者中，5-FC劑量為約37. 5mg/ kg，每天一次。體外研究已經(jīng)表明，在血液中存在的整個(gè)治療濃度范圍內(nèi)，2. 9%至4%的5-FC是 蛋白質(zhì)結(jié)合的。5-FC容易地穿透血-腦屏障，在腦脊液中達(dá)到臨床有效濃度。因此，使用5-氟胞嘧啶的常規(guī)治療因?yàn)樗幬锉豢焖俚貜臋C(jī)體清除而需要高的日 劑量。人的典型常規(guī)劑量是每天約8g 5-氟胞嘧啶，通常4次/天以相等劑量施用(例如 約2g/劑量并且為避免惡心該劑量以每15分鐘約250mg施用)。需要對(duì)真菌感染的此種治 療或者與癌癥治療聯(lián)合的此種治療的受試者的依從性難以達(dá)到。本公開(kāi)提供包含配制成用于延長(zhǎng)釋放的5-FC(5-FC-SR ；可與5-FC-ER或5-FC-XR 互換使用)的組合物。5-FC-ER組合物包含至少一種親水化合物、至少一種粘合劑和至少 一種藥物稀釋劑。5-FC-ER當(dāng)以單次500mg FC劑量施用至進(jìn)食人受試者者提供一種或多種下列特征(i)約2. 0 μ g/ml和約10. 0 μ g/ml之間(例如約2. 0-9. 5 μ g/ml之間、約 3. 0-8. 0 μ g/ml 之間、約 3. 0-6. 0 μ g/ml 之間、約 3. 5-8. 0 μ g/ml 之間或約 2. 5-4. 5 μ g/ ml之間)的5-FC Ce±;(ii)約3小時(shí)或更長(zhǎng)(例如約3_12小時(shí)之間、約3_10小時(shí)之 間、約4-12小時(shí)之間、約4-10小時(shí)之間、約5-12小時(shí)之間、約5-10小時(shí)之間、約6-12小 時(shí)之間或約6-10小時(shí)之間或約6-8小時(shí)之間)的t中值；(iii)約20-80 μ g*h/ml (例如約 25-75 μ g*h/ml 之間、約 30-70 μ g*h/ml 之間、約 30-65 μ g*h/ml 之間、約 30-60 μ g*h/ml 之 間或約35-65 μ g*h/ml之間)的AUC ；和(iv)約3-8小時(shí)之間(例如約3-7小時(shí)之間、約
4-8小時(shí)之間或約4-7小時(shí)之間)的、/2。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑當(dāng)施用至進(jìn)食受試者后 在胃中存留達(dá)約4至約8小時(shí)之間。5-FC可以均勻地分散于5-FC-ER中。在一些實(shí)施方案中，5-FC以約IOOmg至約 2000mg ；約 IOOmg 至約 1500mg ；約 IOOmg 至約 1200mg ；約 IOOmg 至約 IOOOmg ；約 IOOmg 至 約 900mg ；約 IOOmg 至約 800mg ；約 IOOmg 至約 700mg ；約 IOOmg 至約 600mg ；約 IOOmg 至約 500mg ；或約IOOmg至約250mg的量存在于組合物中。在一些實(shí)施方案中，5-FC以約200mg 至約2000mg的量存在于組合物中。在另一實(shí)施方案中，5-FC以約250mg、500mg、750mg、 lOOOmg、1250mg、1500mg、1750mg 或 2000mg 的量存在于組合物中。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一種親水化合物以約5%至約40%重量比的量存在于
5-FC-ER中；至少一種粘合劑以約0.5%至約30%重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至 少一種藥物稀釋劑以約10%至約40%重量比的量存在于5-FC-ER中。在另一實(shí)施方案中， 至少一種親水化合物以約8%至約31%重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一種粘合劑以 約5%至約25%重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一種藥物稀釋劑以約15%至約 30%重量比的量存在于5-FC-ER中。在另一實(shí)施方案中，至少一種親水化合物以約10%至 約20%重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一種粘合劑以約10%至約25%重量比的量存 在于5-FC-ER中；并且至少一種藥物稀釋劑以約15%至約30%重量比的量存在于5-FC-ER 中。在一些實(shí)施方案中，至少一種親水化合物以約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、 約 13%、約 14%、約 15%、約 16%、約 17%、約 18%、約 19%、約 20%、約 22%、約 24%、約 26 %、約28 %或約30 %重量比的量存在于5-FC-ER中；至少一種粘合劑以約4%、約5 %、約 6%、約 7%、約 8%、約 9%、約 10%、約 11%、約 12%、約 13%、約 14%、約 15%、約 16%、約 17%、約18%、約19%、約20%或約22%重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一種藥物 稀釋劑以約10 %、約20 %、約30 %或約40 %重量比的量存在于5-FC-ER中。在一個(gè)實(shí)施方 案中，至少一種親水化合物以約8%、約12%或約20%重量比的量存在于5-FC-ER中；至少 一種粘合劑以約5%、約10%或約15%重量比的量存在于5-FC-ER中；并且至少一種藥物 稀釋劑以約10%、約25%或約30%重量比的量存在于5-FC-ER中。5-FC-ER包含至少一種親水化合物。親水化合物形成了當(dāng)暴露于液體后以持續(xù)的 速率釋放5-FC的凝膠基質(zhì)。5-FC從凝膠基質(zhì)釋放的速率取決于藥物在凝膠基質(zhì)成分與胃 腸道內(nèi)水相之間的分配系數(shù)。在本公開(kāi)的組合物中，5-FC與親水化合物的重量比通常在約 2 1、約3 1、約4 1、約5 1或約6 1的范圍內(nèi)。形成親水聚合物基質(zhì)的化合物是本領(lǐng)域已知親水的任何化合物。示例性的親水化 合物包括但不限于樹(shù)膠類(lèi)、纖維素醚類(lèi)、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、聚乙烯吡咯烷酮、蛋白質(zhì)衍生的化 合物、及其混合物。示例性的樹(shù)膠類(lèi)包括但不限于雜多糖樹(shù)膠類(lèi)和同多糖樹(shù)膠類(lèi)，例如黃原膠、西黃蓍膠、果膠類(lèi)、阿拉伯樹(shù)膠、刺梧桐樹(shù)膠、藻酸鹽類(lèi)、瓊脂、瓜耳樹(shù)膠、羥丙基瓜耳樹(shù) 膠、角叉藻聚糖、刺槐豆膠類(lèi)和吉蘭糖膠類(lèi)。示例性的纖維素醚類(lèi)包括但不限于羥基烷基纖 維素類(lèi)和羧基烷基纖維素類(lèi)。在一些實(shí)施方案中，纖維素醚類(lèi)包括羥乙基纖維素類(lèi)、羥丙基 纖維素類(lèi)、羥丙甲基纖維素類(lèi)、羧甲基纖維素類(lèi)、及其混合物。示例性的丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)包括 但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯的聚合物和共聚物。在一些實(shí) 施方案中，親水化合物是樹(shù)膠。在另外的實(shí)施方案中，親水化合物是雜多糖樹(shù)膠。在進(jìn)一步 的實(shí)施方案中，親水化合物是黃原膠或其衍生物。黃原膠衍生物包括但不限于，例如，脫酰 化黃原膠、黃原膠的羧甲基酯類(lèi)和黃原膠的丙二醇酯類(lèi)。在具體實(shí)施方案中，形成親水聚合 基質(zhì)的化合物是卡波姆-71G、Kollidon SR或其組合。在另一個(gè)方面中，5-FC-ER還包含至少一種粘合劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，粘合劑是 能夠在液體存在下將親水化合物交聯(lián)形成凝膠基質(zhì)的化合物。如本文所使用，“液體”包括 例如胃腸液和水性溶液，例如用于體外溶出實(shí)驗(yàn)的那些。5-FC-ER通常包含約3%至約20% 重量比的量的粘合劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC-ER通常包含約3%至約10%重量比的量 的粘合劑。在一些實(shí)施方案中，至少一種粘合劑以約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約 8%、約9%、約10%、約11%、約12%或約13%重量比的量存在于5-FC-ER中。在一個(gè)實(shí)施 方案中，5-FC-ER包含約6%至約7%重量比(和它們之間的任何數(shù))的量的粘合劑。示例性的粘合劑包括同多糖類(lèi)。示例性的同多糖類(lèi)包括但不限于半乳甘露聚糖樹(shù) 膠，例如瓜耳樹(shù)膠、羥丙基瓜耳樹(shù)膠、羥丙基纖維素(HPC ；例如Klucel EXF)和刺槐豆膠。在 另外的實(shí)施方案中，粘合劑是海藻酸衍生物、HPC或微晶纖維素(MCC)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)5-FC-ER包含至少一種親水化合物和至少一種粘合劑時(shí)， 親水化合物與粘合劑的重量比為從約1 9至約9 1、約1 8至約8 1、約1 7至 約7 1、約1 6至約6 1、約1 5至約5 1、約1 4至約4 1、約1 3至約 3 1或約1 2至約2 1。當(dāng)5-FC-ER包含至少一種親水化合物和至少一種粘合劑，5_FC與至少一種親水化 合物和至少一種粘合劑總合的重量比為從約1 1至約12 1、從約1 1至約4 1、從 約1 1至約3 1或從約1 1至約2 1。5-FC-ER還可包含本領(lǐng)域已知的一種或多種藥物稀釋劑。示例性的藥物稀釋劑包 括但不限于單糖類(lèi)、二糖類(lèi)、多元醇類(lèi)及其混合物。在一些實(shí)施方案中，藥物稀釋劑包括例 如淀粉、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纖維素、山梨糖醇、木糖醇、果糖及其混合物。在一 些實(shí)施方案中，藥物稀釋劑是水可溶性的。水可溶性藥物稀釋劑的非限定性實(shí)例包括乳糖、 有旋糖、蔗糖或其混合物。在另外的實(shí)施方案中，藥物稀釋劑是水不溶性的。水不溶性的藥 物稀釋劑的非限定性實(shí)例包括磷酸二鈣或磷酸三鈣。在一些實(shí)施方案中，藥物稀釋劑與親 水化合物的重量比通常為從約1 1至約4 1、從約1 1至約3 1、從約1 1至約 2 1和它們之間的任何范圍。在一些實(shí)施方案中，藥物稀釋劑與親水化合物的重量比通常 為從約1 1至約2 1。在一些實(shí)施方案中，5-FC-ER通常包含約15%至約30%的量的一種或多種藥物稀 釋劑。在一些實(shí)施方案中，5-FC-ER包含約15 %、約20 %、約25 %或約30 %重量比的量的一 種或多種藥物稀釋劑。在另外的實(shí)施方案中，包衣例如Opadry 雖然不是必需的，但是可以加入至本文所述的組合物中。在一些實(shí)施方案中，本文所述的組合物還包括第二親水化合物。5-FC的延長(zhǎng)釋放制劑是可經(jīng)口施用的固體劑量制劑?？诜腆w劑量制劑的非限定 性實(shí)例包括基質(zhì)片劑、屏障包衣片劑和包括許多顆粒的片劑和膠囊。在一些實(shí)施方案中，片 劑具有親水包衣。對(duì)于大多數(shù)活性藥物成分而言，如果出現(xiàn)期望的治療效果的話(huà)，則存在在靶組織 中必須達(dá)到的活性藥物治療濃度。延長(zhǎng)釋放藥物劑型通常使得活性藥物成分能夠在整個(gè)延 長(zhǎng)的時(shí)間階段中患者機(jī)體中每次一點(diǎn)點(diǎn)的吸收和/利用。如果活性藥物被患者機(jī)體代謝或 以另外的方式清除，則可能需要長(zhǎng)時(shí)間才能實(shí)現(xiàn)藥物成分在患者一種或多種靶組織中達(dá)到 此類(lèi)最低治療濃度。為了克服這種問(wèn)題，提供初始快速釋放劑量的活性藥物成分以便快速 達(dá)到此類(lèi)最低治療濃度是有用的。一旦在一種或多種靶組織中超過(guò)了此類(lèi)最低治療濃度， 延長(zhǎng)釋放劑型通過(guò)足以補(bǔ)償被一種或多種靶組織代謝或以另外的方式清除的活性藥物含 量的量遞送活性藥物成分，可以維持此類(lèi)最低治療濃度。本公開(kāi)的另一實(shí)施方案是組合延長(zhǎng)釋放/快速釋放藥物膠囊，其可提供活性藥物 成分快速釋放以便在患者的一種或多種靶組織中快速達(dá)到活性藥物最低治療濃度和提供 延長(zhǎng)釋放劑量的活性藥物成分以便在整個(gè)延長(zhǎng)的期間在一種或多種組織中維持此類(lèi)最低 治療濃度或更高濃度。本公開(kāi)的組合延長(zhǎng)釋放/快速釋放膠囊的快速釋放部分可以通過(guò)在 膠囊殼中包含用于快速釋放部分的單獨(dú)完整劑量單位形式例如丸劑、片劑、小膠囊等而達(dá) 到。在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)的用于口服施用的延長(zhǎng)釋放/快速釋放藥物片劑或膠 囊可包括至少兩層(1)第一微粒混合物的第一層，所述第一微粒混合物與上文所述延長(zhǎng) 釋放組合物相同；和(2)第二微粒混合物的第二層，所述第二微?；旌衔锇c所述第一 微粒混合物中活性藥物成分相同的活性藥物成分。組合延長(zhǎng)釋放/快速釋放藥物片劑的第 一層以與上文所述的延長(zhǎng)釋放藥物組合物相同的方式提供活性藥物成分的延長(zhǎng)釋放。第二 層通過(guò)提供包含活性藥物成分的第二微?；旌衔锒峁┗钚运幬锍煞值目焖籴尫挪糠?，第 二微?；旌衔锶绱伺渲埔灾掠诋?dāng)該層在胃腸道中溶解后第二微粒混合物快速分散。第二混 合物是活性藥物成分和一種或多種藥物載體被配制成實(shí)現(xiàn)此種在胃腸道中快速分散的混 合物。本公開(kāi)的組合延長(zhǎng)釋放/快速釋放片劑可以通過(guò)在上文所述的第一和第二微粒 組合中摻入不同活性藥物成分，在劑量單位形式中提供一種活性藥物成分的快速釋放和根 據(jù)需要的第二活性藥物成分的延長(zhǎng)釋放。本公開(kāi)的組合延長(zhǎng)釋放/快速釋放片劑這樣制備，使得其在胃腸道部分中溶解， 在所述胃腸道部分中，快速釋放(第二微粒)混合物的活性藥物成分被容易地利用、吸收或 以另外的方式運(yùn)輸至其活性被利用的一種或多種靶組織中。片劑或膠囊可包含多層設(shè)計(jì)。在一些實(shí)施方案中，5-FC組合物和制劑可在片劑或 膠囊中包括立即釋放層和延長(zhǎng)釋放層。此種IR/ER治療組合對(duì)于改善5-FC譜是有用的。存 在于立即釋放層中的5-FC通常以從約Img至約500mg(例如約200mg)范圍的量存在。在一些實(shí)施方案中，多層劑型還包括藥物崩解劑。崩解劑促進(jìn)了 5-FC從立即釋放 層的溶出和吸收。藥物崩解劑的非限定性實(shí)例包括交聯(lián)羧甲纖維素鈉、甘醇酸淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮和未改性淀粉。在一個(gè)實(shí)施方案中，崩解劑在劑型的第一層(即立即釋放層)中。在一些實(shí)施方案中，本公開(kāi)的多層片劑通過(guò)首先分別制備立即釋放層和延長(zhǎng)釋放 層摻合物來(lái)制備。延長(zhǎng)釋放片芯片劑以通常的方式壓制以產(chǎn)生基質(zhì)片芯或?qū)?。本公開(kāi)的立 即釋放層通過(guò)首先混合5-FC與一種或多種稀釋劑(例如微晶纖維素)而制備。然后，任選 地將該混合物與一種或多種崩解劑混合。摻合物與硬脂酸鎂混合。最后，立即釋放層摻合 物和延長(zhǎng)釋放層摻合物被壓制成多層(例如雙層)片劑。在另一實(shí)施方案中，立即釋放層 可以包覆在延長(zhǎng)釋放片芯片劑周?chē)?。?dāng)適當(dāng)給藥時(shí)(例如每日施用50-250mg/Kg/天，以1_4次分開(kāi)并施用達(dá)至少5個(gè) 半衰期)，5-FC-ER制劑提供約1-200 μ g/ml之間(例如約20-120 μ g/ml、30_80 μ g/ml或 約40-70 μ g/ml之間)的5-FC平均血液水平。應(yīng)當(dāng)理解，本公開(kāi)考慮了約1_200 μ g/ml之 間的任何數(shù)值。在一個(gè)實(shí)施方案中，5-FC水平通過(guò)使用本公開(kāi)的延長(zhǎng)釋放劑量制劑以1-4 次/天(約50-200mg/kg/天)施用得到。在又一實(shí)施方案中，劑量以50-200mg/kg每天1 次、25-100mg/kg每天2次、約16_67mg/kg每天3次或者12_50mg/kg每天4次施用。此外， 應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，l-200mg/kg/天之間的任何劑量(例如10-100mg/kg/天)應(yīng)該包括在內(nèi)，可調(diào) 整給藥方案以達(dá)到期望的量和血清水平。在一個(gè)實(shí)施方案中，基于受試者、組織或細(xì)胞中胞 嘧啶脫氨酶的活性調(diào)整5-FC劑量。本公開(kāi)提供包含5-FC的口服藥物組合物，其中藥物組合物是改良的釋放形式(例 如單片固體片劑、丸劑、顆粒劑等等)并且在整個(gè)持續(xù)的時(shí)間階段將5-FC釋放進(jìn)入受試者 的上胃腸道。組合物還可包含親水聚合物，例如卡波姆(例如卡波姆71-G)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)、kollidon(聚乙烯吡咯酮)和聚環(huán)氧乙烷(PolyOx)中的一 種或多種。親水聚合物可構(gòu)成組合物的約10%重量比至約40%重量比。在一個(gè)實(shí)施方案 中，5-FC以每片劑或劑量約IOOmg至約2000mg的量存在。在另一實(shí)施方案中，組合物表現(xiàn) 出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大于約80%的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿 法)以75rpm在900ml去離子水中使用帶有約275nmUV檢測(cè)的5_FC USP方法于37°C下所測(cè) 量。在又一實(shí)施方案中，5-FC以約500mg的量存在于藥物組合物中并且其中在進(jìn)食受試者 口服施用后，組合物表現(xiàn)出⑴約2. 0 μ g/ml和約10. 0 μ g/ml之間(例如約2. 0-9. 5 μ g/ ml 之間、約 3. 0-8. 0 μ g/ml 之間、約 3. 0-6. 0 μ g/ml 之間、約 3. 5-8. 0 μ g/ml 之間或約 2. 5-4. 5 μ g/ml之間)的5-FC C最大；(ii)約3小時(shí)或更長(zhǎng)(例如約3-12小時(shí)之間、約3-10 小時(shí)之間、約4-12小時(shí)之間、約4-10小時(shí)之間、約5-12小時(shí)之間、約5-10小時(shí)之間、約6-12 小時(shí)之間或約6-10小時(shí)之間或約6-8小時(shí)之間)的t中值；(iii)約20-80 μ g*h/ml (例如 約 25-75 μ g*h/ml 之間、約 30-70 μ g*h/ml 之間、約 30-65 μ g*h/ml 之間、約 30-60 μ g*h/ ml或約35-65 μ g*h/ml之間)的AUC ；和(iv)約3-8小時(shí)之間(例如約3-7小時(shí)之間、約 4-8小時(shí)之間或約4-7小時(shí)之間)的t1/2。在又一實(shí)施方案中，5-FC在藥物組合物中，其中在進(jìn)食受試者口服施用2g藥物組 合物后，組合物表現(xiàn)出(i)約5和80 μ g/ml之間、約5和70 μ g/ml之間、約5和60 μ g/ ml之間、約5禾口 50 μ g/ml之間、約5禾口 40 μ g/ml之間、約5禾口 30 μ g/ml之間或約5和約 20 μ g/ml之間的5-FC C最大，和(ii)約4和約10小時(shí)之間的最大值時(shí)間(t最大)(例如3-7 小時(shí)達(dá)到5-FC的峰值釋放)。在制劑包含快速釋放和延長(zhǎng)/持續(xù)釋放的情況下，快速釋放部分將包含約1-2小時(shí)的并且延長(zhǎng)釋放部分將包含3-12小時(shí)之間的te±。在包括快速釋放_(tái)延長(zhǎng)釋放組 合的治療方法中，治療濃度可快速達(dá)到并且持續(xù)1-12小時(shí)的期間。本公開(kāi)的5-FC-ER的施用允許5_氟胞嘧啶延長(zhǎng)釋放并且因此減少每天施用的劑 量次數(shù)至1、2或3次和/或減少總的每日劑量，而無(wú)需在分開(kāi)的部分中施用劑量以避免惡 心或胃腸道癥狀。這允許改善患者對(duì)藥物治療的依從性和降低副作用。此外，考慮了本文所述的單片制劑和其他通常使用的緩釋(或有時(shí)被稱(chēng)為延長(zhǎng)釋 放)載體和遞送劑。本公開(kāi)的改良釋放(延長(zhǎng)釋放)制劑(例如片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等)通常每 單位劑型包含約 25、50、100、200、250、300、400、500、750、1000、1250、1500、1750、或 2000mg
活性劑(例如5-FC)。當(dāng)組合物包含5-FC和第二活性劑(例如瘤可維)時(shí)，可以修改對(duì)于 每一種的活性劑的量以處于期望的范圍內(nèi)(例如對(duì)于每一活性劑為25-500mg/組合物)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開(kāi)的組合物以包衣優(yōu)化以促進(jìn)在包括胃在內(nèi)的上胃腸道 中的吸收。此種吸收將防止5-FC被大腸中細(xì)菌胞嘧啶脫氨酶代謝。在另一個(gè)方面中，組合物可包含特異性地抑制從期望來(lái)源之外的來(lái)源而來(lái)的胞嘧 啶脫氨酶表達(dá)的siRNA或反義分子。此類(lèi)siRNA或反義分子可通過(guò)檢查胞嘧啶脫氨酶編碼 序列中的差異而容易地設(shè)計(jì)。例如，當(dāng)具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的胞嘧啶脫氨酶是 人源化胞嘧啶脫氨酶或酵母胞嘧啶脫氨酶時(shí)，特異性抑制細(xì)菌胞嘧啶脫氨酶的siRNA將防 止在結(jié)腸中被結(jié)腸中的細(xì)菌和真菌進(jìn)行不必要的代謝。延長(zhǎng)釋放制劑的使用可以是片劑、膠囊、套管針、乳劑、混懸劑形式，并且將根據(jù)所 選擇的施用途徑而變化。對(duì)于溶液或乳劑，穩(wěn)定的載體包括例如，水性或醇/水性溶液、乳 劑或混懸劑，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。如在本文其他處所述，本公開(kāi)的藥物組合物可包括常規(guī) 添加劑，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的穩(wěn)定劑、緩沖液、鹽、防腐劑、填充劑、增香劑等等。示 例性的緩沖液包括磷酸鹽類(lèi)、碳酸鹽類(lèi)、檸檬酸鹽類(lèi)等等。示例性的防腐劑包括EDTA、EGTA、 BHA, BHT等等。腸胃外賦形劑可以包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化鈉、乳酸 林格氏液或不揮發(fā)油。靜脈內(nèi)賦形劑可以包括多種添加劑、防腐劑或流體、營(yíng)養(yǎng)物或電解質(zhì) 補(bǔ)充齊U (通常參見(jiàn) Remington' s Pharmaceutical Science,第 16 版，Mack 編，1980)。如本文所使用，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”意思是指誘導(dǎo)期望藥物效果所需的前體藥物和 /或其他生物學(xué)物質(zhì)的量。量可根據(jù)特定活性物質(zhì)的有效性、個(gè)體宿主的年齡、體重和反應(yīng) 以及宿主癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重性而變化很大?？梢钥紤]的其它因素包括胞嘧啶脫氨酶多核苷 酸從載體的表達(dá)速率和胞嘧啶脫氨酶對(duì)5-FC的活性。因此，關(guān)于前體藥物或活性物質(zhì)的量 沒(méi)有上臨界線(xiàn)或下臨界線(xiàn)。在本公開(kāi)方法中待采用的治療有效量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容 易地確定。在另一個(gè)方面中，提供治療真菌疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括向 需要其的受試者施用防治真菌有效量的包含5-FC的延長(zhǎng)釋放制劑(例如具有增加的胃停 留時(shí)間的包含5-FC的單片改良釋放劑型(MMR))。該方法可以用于治療任何可應(yīng)用的真菌 疾病，包括其為腦真菌疾病、內(nèi)臟器官真菌疾病、陰道真菌疾病、口腔真菌疾病、足真菌疾病 和/或其被選自念珠菌屬(Candida spp.)、隱球菌屬(Cryptococcus spp.)、孢子絲菌屬 (Sporothrix spp.)、曲霉屬(Aspergillus spp.)、分枝抱子菌屬(Cladosporium spp.)、夕卜 瓶柄霉菌屬(Exophila spp.)和瓶霉菌屬(Phialophora spp.)的真菌感染的真菌疾病。
在用包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑治療真菌疾病中，有益的是共施用另一抗 菌菌劑。任何適當(dāng)?shù)目拐婢鷦┛梢耘c包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑共施用，包括兩性霉 素B和吡咯抗真菌劑，例如氟康唑和伊曲康唑。此類(lèi)額外的試劑可以在延長(zhǎng)釋放制劑內(nèi)區(qū) 室化、作為改良釋放形式的部分(例如分層置于單層固體上或單層固體內(nèi))或者分開(kāi)施用。在另一實(shí)施方案中，提供用于治療感染性疾病的方法。該方法包括向需要其的受 試者施用足夠量的表達(dá)載體以誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶在感染細(xì)胞中表達(dá)，和治療感染有效量的 包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑。該方法可以用于治療任何適用的非真菌感染性疾病，包 括基于病毒、細(xì)菌和支原體的疾病。此類(lèi)疾病的實(shí)例包括HIV感染、HBV感染、HCV感染、HPV 感染、皰疹病毒感染、結(jié)核、卡氏肺囊蟲(chóng)。與治療真菌疾病一樣，包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋 放制劑的施用使得可以延長(zhǎng)釋放5-氟胞嘧啶用于治療感染性疾病并且因此降低每天施用 劑量的次數(shù)至1、2或3次。由于增強(qiáng)的制劑或者由于增強(qiáng)的胞嘧啶脫氨酶活性以便將5-FC 轉(zhuǎn)變成5-FU，還可以使總的日劑量降低。這使得改善患者對(duì)藥物治療的依從性和降低副作 用。在一個(gè)實(shí)施方案中，與用于治療沒(méi)有胞嘧啶脫氨酶基因的真菌感染所使用的劑量相比， 用于治療其中受試者的感染細(xì)胞包含異源胞嘧啶脫氨酶的感染性疾病受試者的5-FC劑量 可以減少1-1，000倍。在用包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑治療感染性疾病中，共施用另一抗感染性 疾病的試劑可以是有益的。任何適當(dāng)?shù)目垢腥拘约膊〉脑噭┛梢耘c包含5-氟胞嘧啶的延 長(zhǎng)釋放制劑共施用，包括但不限于抗生素類(lèi)和抗病毒劑類(lèi)如伐昔洛韋、neverapin、抗HIV 藥物組合、利巴偉林和其他。此類(lèi)額外的試劑可以在延長(zhǎng)釋放制劑內(nèi)區(qū)室化、分層或分開(kāi)施用。在另一實(shí)施方案中，提供治療過(guò)增生性疾病的方法。該方法包括向需要其的受試 者施用足夠量的表達(dá)載體以誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶在過(guò)增生性細(xì)胞中表達(dá)，和治療增生有效最 的包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑。該方法可以用于治療任何適宜的過(guò)增生性疾病，例如 多種自身免疫疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、慢性阻塞性肺疾病、良性前列腺增生 及其他。與治療真菌疾病一樣，施用包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑使得可以延長(zhǎng)釋放 5_氟胞嘧啶用于治療過(guò)增生性疾病，并且因此減少每天施用劑量的次數(shù)至1、2或3次。由于 增強(qiáng)的制劑或者由于增強(qiáng)的胞嘧啶脫氨酶活性以便將5-FC轉(zhuǎn)變成5-FU，還可以使總的日 劑量降低。這使得改善患者對(duì)藥物治療的依從性和降低副作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，與用于 治療沒(méi)有胞嘧啶脫氨酶基因的過(guò)增生性疾病所使用的劑量相比，用于治療其中受試者的過(guò) 增生性細(xì)胞包含異源胞嘧啶脫氨酶的過(guò)增生性疾病受試者的5-FC劑量可以減少1-1，000 倍。在用包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑治療過(guò)增生性疾病中，有益的是共施用另 一抗增生性疾病試劑。任何適宜的抗增生性疾病的試劑可與包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放 制劑共施用，包括但不限于甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺其他癌癥藥物、亞葉酸和類(lèi)固醇類(lèi)。此類(lèi)額 外的試劑可以在延長(zhǎng)釋放制劑中區(qū)室化、(例如以單片形式分層)或者分開(kāi)施用。在又一實(shí)施方案中，提供治療癌癥的方法。該方法包括向需要其的受試者施用足 夠量的表達(dá)載體以誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶在癌癥細(xì)胞中表達(dá)和治療癌癥有效量的包含5-氟胞 嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑。該方法可以用于治療任何適宜的癌癥，包括腎上腺、膀胱、骨、骨髓、 腦(例如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、乳腺、宮頸、膽囊、神經(jīng)節(jié)、胃腸道(例如結(jié)腸和直腸癌)、心臟、腎臟、肝臟、肺、肌肉、卵巢、胰臟、甲狀旁腺、陰莖、前列腺、唾液腺、皮膚(例如黑素 瘤)、脾臟、睪丸、胸腺、甲狀腺和子宮的癌癥。待治療的癌癥包括實(shí)體瘤，包括腦腫瘤、肺 癌、結(jié)腸_直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、尿道癌、子宮癌、淋巴瘤、口腔癌、胰腺癌、白血病、黑 素瘤、胃癌和卵巢癌的轉(zhuǎn)移癌。同樣，制劑可以用于治療寵物和農(nóng)業(yè)動(dòng)物包括狗的疾病。在 狗中，腦腫瘤、淋巴瘤、肥大細(xì)胞瘤和纖維肉瘤可以共施用5FC制劑和包含胞嘧啶脫氨酶基 因的載體來(lái)治療。與治療真菌病病一樣，施用包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑使得可以延 長(zhǎng)釋放5-氟胞嘧啶用于治療癌癥并且因此減少每天施用劑量的次數(shù)至1、2或3次。由于 增強(qiáng)的制劑或者由于增強(qiáng)的胞嘧啶脫氨酶活性以便將5-FC轉(zhuǎn)變成5-FU，還可以使總的每 日劑量降低。這使得改善患者對(duì)藥物治療的依從性和降低副作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，與 用于治療沒(méi)有胞嘧啶脫氨酶基因的癌癥所使用的劑量相比，用于治療其中受試者的癌癥包 含異源胞嘧啶脫氨酶的癌癥受試者的5-FC劑量可以減少1-1，000倍。在用包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑治療癌癥中，有益的是共施用另一抗癌試 劑。任何適宜的抗癌試劑可以與包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑共施用，包括但不限于瘤 可維、白消安、順鉬、絲裂霉素C、碳鉬；抗有絲分裂劑，例如秋水仙堿、長(zhǎng)春堿、泰素和多西 他塞；I型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，例如喜樹(shù)素和拓?fù)涮婵?；II型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，例如阿霉 素和表鬼白毒素；RNA/DNA抗代謝物，例如5-氮胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代謝 物，例如5-氟-2 ‘-脫氧-尿苷、阿糖胞苷、羥基脲和硫鳥(niǎo)嘌呤；EGFR抑制劑，例如易瑞沙 (吉非替尼)和塔西法 (埃羅替尼)；蛋白體抑制劑；抗體，例如campath、赫賽?、?曲妥 珠單抗)、阿瓦斯丁 (貝伐單抗)或美羅華 (利妥昔單抗)；類(lèi)固醇和烷化劑例如替莫唑 胺、美法侖、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、米托胍腙、表柔比星、阿柔比星、 博來(lái)霉素、米托蒽醌、elliptinium、氟達(dá)拉濱、奧曲肽、視黃酸、他莫昔芬、Gleevec (甲磺 酸伊馬替尼)和丙氨菌素。此類(lèi)額外的試劑可以在延長(zhǎng)釋放制劑中區(qū)室化(例如在單片制 劑中分層)或分開(kāi)施用。通過(guò)微生物中固有酶的作用或者已經(jīng)以另外的方式被重組引入到生物體中的酶 的作用，前體藥物5-FC被轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒性藥物。例如，酵母或細(xì)菌胞嘧啶脫氨酶將無(wú)害的 抗生素前體藥物5-FC轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒性的化學(xué)治療劑5-氟尿嘧啶(5-FU)。已知人(一般 而言，動(dòng)物)具有編碼具有明顯胞嘧啶脫氨酶活性的天然存在基因。酵母和細(xì)菌胞嘧啶脫 氨酶在使用基因遞送和用于遞送酶的病毒載體、之后用5-FC(然后5-FC被酶轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒 性藥物)處理來(lái)治療癌癥中已經(jīng)獲得認(rèn)可(Miller等，Can Res 62:773-780 2002 ；Kievit 等，Can Res 59:1417-1421 1999)。用于治療癌癥的一個(gè)遞送機(jī)制基于包含位于內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)下游的 胞嘧啶脫氨酶的具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體(例如哺乳動(dòng)物正呼腸孤病毒逆轉(zhuǎn)錄病 毒載體)。例如，Kasahara等的美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，899，871描述了用于治療細(xì)胞增生性疾病(包 括腦腫瘤)的載體(美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，899，871的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)。用于轉(zhuǎn)染癌癥細(xì)胞的胞嘧啶脫氨酶基因可以編碼將催化5-氟胞嘧啶轉(zhuǎn)變成5-氟 尿嘧啶的任何適宜的胞嘧啶脫氨酶。然后5-氟尿嘧啶在癌細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)變成5-氟脫氧尿 苷單磷酸(FdUMP)(以及其它活性代謝物例如5-FdUTP)，并且導(dǎo)致胸苷酸合酶的抑制，或者 通過(guò)5-FU摻入至5-氟尿苷單磷酸(FUMP) 5-FUTP中并進(jìn)一步摻入至RNA中，由此打斷RNA 結(jié)構(gòu)和加工，并且最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。適宜的胞嘧啶脫氨酶包括來(lái)自細(xì)菌和真菌的那些，例如來(lái)自大腸桿菌(E. coli) (Huber 等，PNAS 91 8302-8306 1994)、乳酒假絲酵母(Candida kefyr)(見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 7，141，404)或釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae) (Kievit 等，見(jiàn)上)的胞嘧啶脫氨酶以及改良的重組胞嘧啶脫氨酶(例如密碼子人源化的CD' s和 /或穩(wěn)定的CD' s)可以使用。用于轉(zhuǎn)染具有胞嘧啶脫氨酶的癌細(xì)胞的表達(dá)載體可以是任何適宜的表達(dá)載體，包 括DNA質(zhì)粒、與一種或多種合成試劑配制在一起的多核苷酸表達(dá)載體、細(xì)菌載體或病毒載 體(例如 Concepts in Genetic Medicine, Boro Dropulic 禾口 Barrie Carter 編，Wiley, 2008, Hoboken, NJ. ；The Development of human Gene Therapy, Theodore Friedmann 編， Cold Springs Harbor Laboratory Press,Cold springs Harbor,New York, 1999 ；Gene and Cell Therapy,Nancy Smyth Templeton編，Marcel Dekker Inc. ,New York,New York,2000 以及 Gene Therapy Therapeutic Mechanism and Strategies, Nancy Smyth Templetone 和 Danilo D Lasic 編，Marcel Dekker, Inc. ,New York,New York, 2000) 在本發(fā)明的一個(gè) 方面中，可以使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。逆轉(zhuǎn)錄病毒載體包括具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體 (見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)6，410，313和6，899，871)和復(fù)制缺陷型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體(見(jiàn)例如美國(guó) 專(zhuān)利號(hào) 5，716，826,5, 830，458,5, 997，859,6, 133，029,6, 241，982,6, 410，326,6, 495，349、 6，531，307和6，569，679)。癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)可以是例如通過(guò)直接注射、植入或者全身施用具 有胞嘧啶脫氨酶基因的表達(dá)載體?？梢酝ㄟ^(guò)在表達(dá)載體中包含適當(dāng)組織特異性啟動(dòng)子或微 小RNA促進(jìn)靶向癌細(xì)胞的胞嘧啶脫提酶表達(dá)。在另一實(shí)施方案中，反轉(zhuǎn)錄病毒通過(guò)包括某 些組織例如造血細(xì)胞、肝細(xì)胞或肌肉細(xì)胞特異性的miRNA的“靶向”序列而成為組織特異性 的(Bell和Kirin，Nature Biotech.，26 1347，2008，通過(guò)引用并入本文)，以致于病毒在 這些組織中不表達(dá)。備選地，病毒可以包括遍在表達(dá)但在腫瘤細(xì)胞中低表達(dá)的靶標(biāo)，例如 let-7。本文所述的方法可以用于任何哺乳動(dòng)物物種，包括人、猴、奶牛、綿羊、豬、山羊、 馬、小鼠、大鼠、狗、貓、兔、豚鼠、倉(cāng)鼠和馬。優(yōu)選人。根據(jù)本文所述的方法，包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑可以通過(guò)適當(dāng)途徑，或者 單獨(dú)或者與另一藥物組合施用至宿主。施用有效量的包含5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑。有 效量是在施用條件下足以達(dá)到期望治療效果的量，例如足以減少或消除真菌感染、減少或 消除非真菌感染性疾病、或者減慢癌細(xì)胞或者過(guò)增生性疾病細(xì)胞生長(zhǎng)、減少或消除癌細(xì)胞 或過(guò)高增生性疾病細(xì)胞的量。在另一實(shí)施方案中，包含5-FC或者5-FC和瘤可維的組合物的劑量可以基于胞嘧 啶脫氨酶活性進(jìn)行改變。例如，可以通過(guò)改變啟動(dòng)子的類(lèi)型、微小RNA或胞嘧啶脫氨酶序列 來(lái)改變胞嘧啶脫氨酶活性和表達(dá)。在此類(lèi)實(shí)施方案中，可以調(diào)整5-FC劑量(例如當(dāng)活性和 /或表達(dá)高時(shí)，5-FC劑量可以減少)。在另一實(shí)施方案中，本公開(kāi)的5-FC組合物與包含胞嘧啶脫氨酶的具有復(fù)制能力 的反轉(zhuǎn)錄病毒組合使用；病毒滴度可以根據(jù)包含具有復(fù)制能力的反轉(zhuǎn)錄病毒的受試者確定 并且5-FC劑量基于感染或轉(zhuǎn)化單位數(shù)和/或胞嘧啶脫氨酶的表達(dá)而改變。在仍然進(jìn)一步的 實(shí)施方案中，本公開(kāi)的5-FC或者5-FC和瘤可維組合物的劑量可以基于腫瘤大小確定。例 如，用包含連接至胞嘧啶脫氨酶基因的IRES的具有復(fù)制能力的反轉(zhuǎn)錄病毒注射腫瘤，在傳 播約49天后產(chǎn)生約75%的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。根據(jù)該信息，可以確定用于治療較大尺寸腫瘤(例如在較大的動(dòng)物包括人中存在的那些腫瘤)的劑量準(zhǔn)則。例如，在1.0-1. 5cm3體積的腫瘤中 6xl03pfu的劑量始終產(chǎn)生大多數(shù)細(xì)胞的轉(zhuǎn)導(dǎo)。在另一實(shí)施方案中，病毒載體的劑量是每克 腦重量約IO3至IO7個(gè)轉(zhuǎn)化單位(TU)。當(dāng)胞嘧啶脫氨酶基因的活性和表達(dá)已知時(shí)，可以確 定適當(dāng)劑量并在各個(gè)受試者中根據(jù)腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)化單位數(shù)的組合而調(diào)整。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)的、對(duì)用于實(shí)施本發(fā)明的上述模式的修改旨在處 于后附權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。在說(shuō)明書(shū)中提到的所有專(zhuān)利和出版物指示本發(fā)明所屬領(lǐng)域技 術(shù)人員的技術(shù)水平。在本公開(kāi)中引用的所有參考文獻(xiàn)以就像每一參考文獻(xiàn)已經(jīng)單獨(dú)地以其 整體通過(guò)引用并入本文的程度通過(guò)引用并入本文。實(shí)施例實(shí)施例1材料.用于制備本文所述劑型的材料如下得到。氟胞嘧啶(5_FC)，USP購(gòu) 自 Scinopharm(臺(tái)灣)；卡波姆 71-G 購(gòu)自 Noveon(Cleveland，Ohio,美國(guó))；HPMC， NF (Benecel MP874、羥丙基甲基纖維素)和HPC，NF (Klucel -HXF，羥丙基纖維素)購(gòu) 自 Aqualon(Wilmington，Delaware,美國(guó))；Kollidon -SR(PVA-PVP 共聚物，基于聚乙 酸乙烯酯和聚維酮的基質(zhì)延緩聚合物(retarding polymer))購(gòu)自BASF(Ludwigshafen am Rhe in, Rhineland-Palatinate,H ) ；二 丐，NF (Emcompress ) _ 自 JRS Pharma(Patterson, New York,美國(guó))；麥芽糊精購(gòu)自 Grains Processing Corp. (GPC, Muscatine, Iowa)；硬月旨酸續(xù) NF 購(gòu)自 Spectrum Chemicals (Gardena， California, 美國(guó))以及可直接壓縮無(wú)水乳糖(DCL-21)購(gòu)自DMV(Veghel，荷蘭)。碳酸氫鈉(USP-2 級(jí))購(gòu)自 Church and Dwight (Princeton, NJ)。Avicel ⑧牌的微晶纖維素-NF 購(gòu)自 FMC(Philadelphia, PA)。在一個(gè)實(shí)施方案中，描述了具有增加的胃停留時(shí)間的包含5-FC的單片改良釋放 劑型(MMR)。尺寸和形狀以及生物粘著性和漂浮的組合被用于將MMR限制于上胃腸道(例 如胃)中。劑型通過(guò)普通壓片方法，根據(jù)下列一般過(guò)程制備混合氟胞嘧啶(5-FC)和稀釋劑 (乳糖、微晶纖維素、麥芽糊精或磷酸二鈣)，然后在適當(dāng)大小的混合器中混合。加入親水或 生物粘著性聚合物(卡波姆、HPC、HPMC、Poly0X等等)并充分混合至少15分鐘。如果使用 的話(huà)，加入硬脂酸鎂并混合3分鐘。所得到的混合物使用十位半自動(dòng)片劑壓制機(jī)壓制以形 成具有圓形邊裝飾形狀的凹，得到稍扁平的錠形狀的片劑。測(cè)定所得到劑型的體外溶出度、 媒介物吸收率和生物粘著性，如下所述。
權(quán)利要求
1.包含5-FC的口服藥物組合物，其中所述藥物組合物是單片固體片劑形式并在整個(gè) 持續(xù)時(shí)間階段釋放5-FC進(jìn)入受試者的上胃腸道。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，還包含至少一種形成親水基質(zhì)的聚合物。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物是卡波姆、基于聚乙 酸乙烯酯和聚維酮的聚合物、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧乙烷 (PolyOx)中的一種或多種。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物構(gòu)成所述組合物的約 10%重量比至約40%重量比。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的的藥物組合物，其中5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。
6.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中該親水聚合物構(gòu)成組合物的約10%重量比至約40% 重量比并且5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述組合物表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大于約80% 的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離子水中使 用帶有約275-285nm UV檢測(cè)的5_FC USP方法于37°C下所測(cè)量。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中向進(jìn)食受試者口服施用單次劑量之后所述組合物表 現(xiàn)出⑴約3小時(shí)或更長(zhǎng)的； (ii)約3小時(shí)或更長(zhǎng)的^大；和(iii)約3-8小時(shí)之間 的 t1/2。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中5-FC以500mg的量存在于所述藥物組合物中，在向 進(jìn)食受試者單次口服施用500mg藥物組合物之后，所述組合物表現(xiàn)出下列的一種或多種 ⑴約2. 0 μ g/ml和約10. 0 μ g/ml之間的5-FC C最大；(ii)約3小時(shí)或更長(zhǎng)的t最大；(iii) 約 20-80 μ g*h/ml 的 AUC00 ；和(iv)約 3-8 小時(shí)之間的 t1/2。
10.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中單次施用2g組合物之后進(jìn)食人受試者中AUC提供 了在24小時(shí)期間中15-40 μ g · h/mL的AUC。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中施用2g5-FC的進(jìn)食人受試者的AUC提供了在M 小時(shí)期間中100-150 μ g · h/mL的AUC。
12.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中施用2g5-FC的進(jìn)食人受試者的AUC提供了在M 小時(shí)期間中120-150 μ g · h/mL的AUC。
13.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中向進(jìn)食人受試者施用2g的5-FC在M小時(shí)期間中 的血清5-FC濃度高于10 μ g/ml達(dá)約5-15小時(shí)。
14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中向進(jìn)食人受試者施用2g的54(在M小時(shí)期間中 的血清5-FC濃度高于10 μ g/ml達(dá)到長(zhǎng)于5小時(shí)。
15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中向進(jìn)食人受試者施用2g的5呼(在M小時(shí)期間中 的血清5-FC濃度高于10 μ g/ml達(dá)到長(zhǎng)于7小時(shí)。
16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中向進(jìn)食人受試者施用2g的5-FC在M小時(shí)期間中 的血清5-FC濃度高于10 μ g/ml達(dá)到長(zhǎng)于10小時(shí)。
17.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中在采用l_250mg/Kg/天以分開(kāi)劑量向進(jìn)食人受試者 每日施用達(dá)7天或者約5個(gè)半衰期或更長(zhǎng)之后，在M小時(shí)期間中5-FC的平均血清濃度是 約 1-200 μ g/ml。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中在采用l_250mg/Kg/天以分開(kāi)劑量向進(jìn)食人受試 者每日重復(fù)施用達(dá)6周之后，在M小時(shí)期間中5-FC的平均血清濃度是約1-200 μ g/ml。
19.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中在采用l_250mg/Kg/天以分開(kāi)劑量向進(jìn)食人受試 者每日施用達(dá)7天或者約5個(gè)半衰期或更長(zhǎng)之后，在M小時(shí)期間中5-FC的平均血清濃度 是約 30-80 μ g/ml。
20.權(quán)利要求17的藥物組合物，其中在采用1-250μ g/Kg/天以分開(kāi)劑量向進(jìn)食人受試 者每日施用達(dá)7天或者約5個(gè)半衰期或更長(zhǎng)之后，在M小時(shí)期間中5-FC的平均血清濃度 是約 40-70 μ g/ml。
21.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中組合物施用1-4次/天。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的藥物組合物，其中進(jìn)食人中的總AUC是目前的5-FC立 即釋放制劑的約75-125%。
23.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的藥物組合物，其中在人中以1-4次劑量/天施用制劑用于治療。
24.通過(guò)施用根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的藥物組合物治療真菌感染的方法。
25.通過(guò)施用根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的藥物組合物聯(lián)合包含胞嘧啶脫氨酶活性以 治療哺乳動(dòng)物中癌癥的多肽，治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法。
26.通過(guò)施用根據(jù)權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的藥物組合物聯(lián)合編碼胞嘧啶脫氨酶以治療 哺乳動(dòng)物中癌癥的多核苷酸，治療哺乳動(dòng)物中癌癥的方法。
27.治療先前已經(jīng)接受胞嘧啶脫氨酶基因治療的哺乳動(dòng)物中癌癥的方法，包括向所述 哺乳動(dòng)物施用藥物有效量的權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的組合物。
28.權(quán)利要求沈的方法，其中所述編碼胞嘧啶脫氨酶的多核苷酸使用病毒載體遞送。
29.權(quán)利要求沈的方法，其中所述編碼胞嘧啶脫氨酶的多核苷酸使用非病毒載體遞送。
30.權(quán)利要求觀的方法，其中所述病毒載體是逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄病毒載體是無(wú)復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
32.權(quán)利要求30的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄病毒載體是具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄病毒載體是重組的具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病 毒載體。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體包括致癌逆轉(zhuǎn)錄病 毒載體。
35.權(quán)利要求32-34任一項(xiàng)的方法，其中所述具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體包含位 于所述編碼胞嘧啶脫氨酶的多核苷酸5’端的內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)(IRES)。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述編碼胞嘧啶脫氨酶的多核苷酸位于ENV多核苷酸的 3，端。
37.權(quán)利要求觀的方法，其中所述病毒載體是腺病毒載體。
38.權(quán)利要求M的方法，其中真菌感染是選自念珠菌屬、隱球菌屬、孢子絲菌屬、曲霉 屬、分枝孢子菌屬、外瓶柄霉菌屬和瓶霉菌屬的真菌感染。
39.權(quán)利要求M的方法，還包括施用治療真菌有效量的兩性霉素B。
40.權(quán)利要求對(duì)的方法，還包括施用治療真菌有效量的氟康唑或伊曲康唑。
41.權(quán)利要求M的方法，其中真菌疾病是足真菌疾病。
42.權(quán)利要求M的方法，還包括施用瘤可維。
43.治療癌癥的方法，包括向需要其的受試者施用足夠量的、包含能夠在癌癥細(xì)胞中將 5-氟胞嘧啶轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脫氨酶的表達(dá)載體和治療癌癥有效量的權(quán)利要求 1-21任一項(xiàng)的組合物。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述癌癥包括實(shí)體瘤。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物施用3次/天。
46.權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物施用2次/天。
47.權(quán)利要求43的方法，其中所述組合物施用1次/天。
48.權(quán)利要求43的方法，其中所述表達(dá)載體是逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄病毒載體是具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
50.權(quán)利要求48的方法，其中所述逆轉(zhuǎn)錄病毒載體是復(fù)制缺陷型逆轉(zhuǎn)錄病毒載體。
51.權(quán)利要求43的方法，其中所述方法還包括施用瘤可維。
52.治療患有癌癥的受試者的方法，包括 鑒定腫瘤大?。淮_定具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的治療單位數(shù)，所述載體包含具有連接至編碼胞 嘧啶脫氨酶的多核苷酸的IRES的盒；基于腫瘤大小和治療單位計(jì)算5-FC制劑的劑量； 向所述受試者施用所述具有復(fù)制能力的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體； 施用5-FC制劑的劑量。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述劑量包含1至4次/天施用的約l-250mg/kg。
54.權(quán)利要求53的方法，其中所述劑量包含1至4次/天施用的約50-150mg/kg。
55.權(quán)利要求53的方法，其中所述劑量包含1至4次/天施用的約75-175mg/kg。
56.權(quán)利要求53的方法，其中所述劑量包含2至4次/天施用的約37.5mg/kg。
57.權(quán)利要求53的方法，其中5-FC制劑包含5-FC前體藥物。
58.權(quán)利要求53的方法，還包括測(cè)定受試者的腎功能。
59.權(quán)利要求53的方法，還包括測(cè)定受試者的肌酸酐清除率。
60.包含5-氟胞嘧啶(5-FC)的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述制劑提供與食物一起施用 時(shí)增加的生物利用率，并且其中在施用后，進(jìn)食狀態(tài)AUC與禁食狀態(tài)AUC之比具有選自下列 的值⑴約1. 5至約3. 0 ； (ii)約1. 8至約2. 5 ；和(iii)約1. 9至約2. 3。
61.權(quán)利要求60的口服延長(zhǎng)釋放制劑，還包含至少一種形成親水基質(zhì)的聚合物。
62.權(quán)利要求61的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物是卡波姆、基 于聚乙酸乙烯酯和聚維酮的聚合物、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧 乙烷(PolyOx)中的一種或多種。
63.權(quán)利要求62的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物構(gòu)成所述組合 物的約10%重量比至約40%重量比。
64.權(quán)利要求61-63任一項(xiàng)的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。
65.權(quán)利要求62的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中該親水聚合物構(gòu)成所述組合物的約10%重 量比至約40%重量比并且5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。
66.權(quán)利要求60的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述組合物表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大 于約80%的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離 子水中使用帶有約275j85nm UV檢測(cè)的5_FC USP方法于37 °C下所測(cè)量。
67.包含5-氟胞嘧啶的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中在施用后進(jìn)食禁食之比具 有選自下列的值(i)約1. 5至約3. 0和(ii)約1. 8至約2. 4。
68.權(quán)利要求67的口服延長(zhǎng)釋放制劑，還包含至少一種形成親水基質(zhì)的聚合物。
69.權(quán)利要求68的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物是卡波姆、基 于聚乙酸乙烯酯和聚維酮的聚合物、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧 乙烷(PolyOx)中的一種或多種。
70.權(quán)利要求69的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物構(gòu)成所述組合 物的約10%重量比至約40%重量比。
71.權(quán)利要求67-70任一項(xiàng)的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中5-FC以約IOOmg至約2000mg的 量存在。
72.權(quán)利要求68的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中該親水聚合物構(gòu)成所述組合物的約10%重 量比至約40%重量比并且5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。
73.權(quán)利要求67的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述組合物表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大 于約80%的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離 子水中使用帶有約275-285nm UV檢測(cè)的5_FC USP方法于37°C下所測(cè)量。
74.包含5-氟胞嘧啶的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述制劑提供了與食物一起施用時(shí)增 加的生物利用率，并且其中在施用后進(jìn)食狀態(tài)AUCVinf大于氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài) AUC 的約 70%。
75.權(quán)利要求74的制劑，其中所述進(jìn)食狀態(tài)AUC小于氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài) AUC 的約 125%。
76.權(quán)利要求74的制劑，其中所述進(jìn)食狀態(tài)AUC是氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài)AUC 的約 80-100% ο
77.權(quán)利要求74的制劑，其中所述進(jìn)食狀態(tài)AUC是氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài)AUC 的約 83-95% ο
78.權(quán)利要求74的口服延長(zhǎng)釋放制劑，還包含至少一種形成親水基質(zhì)的聚合物。
79.權(quán)利要求78的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物是卡波姆、基 于聚乙酸乙烯酯和聚維酮的聚合物、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧 乙烷(PolyOx)中的一種或多種。
80.權(quán)利要求79的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物構(gòu)成所述組合 物的約10%重量比至約40%重量比。
81.權(quán)利要求74-80任一項(xiàng)的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中5-FC以約IOOmg至約2000mg的 量存在。
82.權(quán)利要求78的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中該親水聚合物構(gòu)成所述組合物的約10%重量比至約40%重量比并且5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。
83.權(quán)利要求74的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述組合物表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大 于約80%的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離 子水中使用帶有約275j85nm UV檢測(cè)的5_FC USP方法于37 °C下所測(cè)量。
84.包含5-氟胞嘧啶的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中在施用后進(jìn)食狀態(tài)小于氟胞嘧啶 立即釋放的禁食狀態(tài)Ce大的約90%。
85.權(quán)利要求84的制劑，其中所述進(jìn)食狀態(tài)大于氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài)C 最大的約30%。
86.權(quán)利要求84的制劑，其中所述進(jìn)食狀態(tài)是氟胞嘧啶立即釋放的禁食狀態(tài) 的約 50-85% ο
87.權(quán)利要求84的口服延長(zhǎng)釋放制劑，還包含至少一種形成親水基質(zhì)的聚合物。
88.權(quán)利要求87的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物是卡波姆、基 于聚乙酸乙烯酯和聚維酮的聚合物、羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基纖維素(HPMC)和聚環(huán)氧 乙烷(PolyOx)中的一種或多種。
89.權(quán)利要求88的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述形成親水基質(zhì)的聚合物構(gòu)成所述組合 物的約10%重量比至約40%重量比。
90.權(quán)利要求84-89任一項(xiàng)的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中5-FC以約IOOmg至約2000mg的 量存在。
91.權(quán)利要求87的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中該親水聚合物構(gòu)成所述組合物的約10%重 量比至約40%重量比并且5-FC以約IOOmg至約2000mg的量存在。
92.權(quán)利要求84的口服延長(zhǎng)釋放制劑，其中所述組合物表現(xiàn)出在約4至約12小時(shí)內(nèi)大 于約80%的5-FC體外溶出率，如通過(guò)USP II型溶出裝置(漿法)以75rpm在900ml去離 子水中使用帶有約275-285nm UV檢測(cè)的5_FC USP方法于37°C下所測(cè)量。
全文摘要
本公開(kāi)提供5-氟胞嘧啶的延長(zhǎng)釋放制劑。在另一個(gè)方面中，提供治療真菌疾病的方法。該方法包括向需要其的受試者施用治療真菌有效量的包含5-氟胞嘧啶的組合物。在又一個(gè)方面中，提供治療癌癥的方法。該方法包括向需要其的受試者施用足夠量的表達(dá)載體以誘導(dǎo)能夠在癌癥細(xì)胞中將5-氟胞嘧啶轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶的胞嘧啶脫氨酶的表達(dá)，和治療癌癥有效量的包含5-氟胞嘧啶的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/70GK102076215SQ200980125558
公開(kāi)日2011年5月25日 申請(qǐng)日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月30日
發(fā)明者K·奧爾姆斯蒂德, 哈利·E·格魯貝爾, 道格拉斯·喬利 申請(qǐng)人:托卡根公司