專利名稱：：預(yù)防或減輕在抗癌治療期間的骨髓癱瘓或中性白細(xì)胞減少癥的營養(yǎng)支持的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或減輕由抗癌治療引起的骨髓毒性的方法和免疫營養(yǎng)組合物。
背景技術(shù)：
：細(xì)胞凋亡是發(fā)生在多細(xì)胞生物體中的一類程序性細(xì)胞死亡機(jī)制，它通過清除不必要的或者異常功能的細(xì)胞而促進(jìn)細(xì)胞的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞凋亡機(jī)制的異?？梢杂兄谀[瘤生成，例如腫瘤細(xì)胞從細(xì)胞凋亡信號途徑中逃離，以及對于諸如放療和化療的抗癌療法的抗性。腫瘤細(xì)胞通過免疫選擇(非免疫原性腫瘤細(xì)胞變體的選擇或者在鼠模型中也稱作免疫編輯(immunoediting))或者免疫逆轉(zhuǎn)(immunosubversion)(免疫應(yīng)答的主動抑制)規(guī)避了固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答(免疫監(jiān)視)。Zitvogel，L.，J.Clin.Invest.，1181991-2001，2008；Koebel，C.M.，Nature,450:903-907,2007；Zitvogel,L.等人，Nat.Rev.Immunol.，6:715_727，2006。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過腫瘤源性因子的可干擾抗腫瘤免疫應(yīng)答的其他機(jī)制而逃離免疫控制。慢性及潛襲型(smoldering)炎癥增加瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)。估計(jì)全世界超過15%的惡性腫瘤涉及傳染因子。Balkwill，F(xiàn).等人，CancerCell，7:211_217，2005。發(fā)炎的組織環(huán)境可以促進(jìn)癌細(xì)胞的產(chǎn)生并且免疫抑制可能是與保護(hù)宿主免于產(chǎn)生腫瘤的“免疫監(jiān)視”相抵消的必要組分(Koebel，C.M.等人，上文)。此外，一旦產(chǎn)生腫瘤，它們可以維持炎性狀態(tài)并且募集促炎性和免疫抑制性髓源性細(xì)胞，如單核細(xì)胞。來自癌癥患者的骨髓以及髓細(xì)胞的其他免疫組分的細(xì)胞(稱作“髓抑制物蛋白(MSC)”)的累積與對T細(xì)胞活化的抑制物活性相關(guān)(Galina,G.等人，J.Clin.Invest.，116:2777-2790,2006)。如上所討論，抗腫瘤防御，即免疫系統(tǒng)通常其控制轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞存在和過生長的能力受損。此外，它由于抗癌治療的毒性也經(jīng)受進(jìn)一步的功能損傷。諸如放療和化療的抗癌療法的成功不僅依賴于它們對于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，而且也依賴于治療期間的一致的免疫能力?？拱┲委熎陂g必要的免疫功能的穩(wěn)健性包括與抗癌藥物或放療一致工作的固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。Apetoh，L.等人，NatureMed.，13:1050-1059,2007ο近來的研究揭示了經(jīng)歷化療或放療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的腫瘤細(xì)胞由于暫時免疫原活性增加而能夠誘導(dǎo)潛在的免疫應(yīng)答。通過誘導(dǎo)免疫決定簇，腫瘤細(xì)胞可以在它們的細(xì)胞表面暫時表達(dá)“危險(xiǎn)信號”，通過樹突狀細(xì)胞(DC)促進(jìn)它們的吞噬作用，誘導(dǎo)DC成熟和刺激免疫應(yīng)答。在垂死腫瘤細(xì)胞上誘導(dǎo)的免疫原決定簇的實(shí)例包括但不限于熱休克蛋白(HSP70和HSP90)、自然殺傷細(xì)胞受體的配體(例如NKG2D)、高遷移率族蛋白Bl(HMGBl)，它們都是活化免疫系統(tǒng)的“危險(xiǎn)信號”。例如，HMGBl可以通過與TL4R(TLR-4)反應(yīng)而活化免疫細(xì)胞。然而，存在其它沒有增強(qiáng)免疫應(yīng)答的危險(xiǎn)信號。例如，鈣網(wǎng)蛋白，它在抗癌治療誘導(dǎo)細(xì)胞死亡時，在腫瘤細(xì)胞表面上表達(dá)，該鈣網(wǎng)蛋白可以通過DC促進(jìn)吞噬作用。然而，通過鈣網(wǎng)蛋白進(jìn)行的DC信號途徑不足以活化抗腫瘤免疫應(yīng)答。需要通過Toll樣受體(TLR)(可能也通過其他受體)的配體引發(fā)其他信號途徑。Gardai,S.J.等人，Cell，123:321_334，2005。Toll樣受體(TLR)在免疫系統(tǒng)調(diào)控方面起關(guān)鍵作用。它們具有識別微生物并且直接起始改變宿主防御的特異信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的能力。TLR配體包括非自身細(xì)菌模體以及內(nèi)源性“危險(xiǎn)信號”。內(nèi)源性危險(xiǎn)信號的實(shí)例是高遷移率族蛋白Bl(HMGBl)，它在與TLR4反應(yīng)時，能夠活化DC并且產(chǎn)生針對垂死的腫瘤細(xì)胞的免疫應(yīng)答以及補(bǔ)充抗癌治療(即化療和放療)的效力(Apetoh,L.等人，NatureMed.，131050-1059，2007)。由于HMGBl在輻射后幾小時從被輻射的腫瘤細(xì)胞釋放，似乎它是有助于垂死的腫瘤細(xì)胞的免疫原性的主要“危險(xiǎn)信號”之一。TLR4的其他具有潛在的誘導(dǎo)細(xì)胞活化能力的配體是透明質(zhì)酸(胞外基質(zhì))、熱休克蛋白(HSP)和纖連蛋白。HSP70和HSP90對于受應(yīng)力的垂死細(xì)胞的免疫原性是主要的決定簇(Tesniere,A.等人，CellDeath&Differentiation，15:3_12，2008)。從凋亡/壞死細(xì)胞釋放的其他危險(xiǎn)信號，如尿酸、RNA、DNA、鉀⑷、核苷酸，能夠活化固有免疫應(yīng)答以及此后活化適應(yīng)性免疫應(yīng)答。DNA損傷造成細(xì)胞上調(diào)在NK細(xì)胞以及活化的⑶8T細(xì)胞上表達(dá)的NKG2D受體的配體的表達(dá)并且這可以造成細(xì)胞毒性反應(yīng)(Gasser，S.等人，CancerRes.,66:3959-3962,2006)。腫瘤細(xì)胞趨于下調(diào)NKG2D配體并因此逃離免疫檢測。然而，在抗癌治療誘導(dǎo)的遺傳毒性應(yīng)激期間，癌細(xì)胞上調(diào)NKG2D配體并變成細(xì)胞毒性NK或CD8淋巴細(xì)胞的“可見的”靶標(biāo)。由受應(yīng)激的癌細(xì)胞表達(dá)或釋放的其他危險(xiǎn)信號可以結(jié)合一組稱作NODs/NACHT-LRHs(NLRs)的胞質(zhì)蛋白或者結(jié)合活化胱天蛋白酶_1的炎性體(inflammasome)，從而有助于釋放諸如IL-Iβ和IL-18的促炎性細(xì)胞因子(Martinon，F(xiàn).，TrendsinImmunol.,26(8):447-454,2005)此外，已經(jīng)報(bào)道了諸如HMGBl的危險(xiǎn)信號與DNA(CpG)的組合可以通過TLR4和TLR9誘導(dǎo)干擾素-α信號途徑的產(chǎn)生(Ivanov,S.等人，Blood，110:1970-1981，2007)。與腫瘤長期安靜生長相反，上述代表“危險(xiǎn)信號”的分子中的許多都可以作為抗癌治療的結(jié)果由腫瘤細(xì)胞和組織所釋放。作為抗癌治療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡的結(jié)果，這些腫瘤細(xì)胞暫時變得更加有免疫原性的。然而，此種腫瘤細(xì)胞的免疫原性的暫時增加如果在免疫細(xì)胞功能受到由抗癌治療所誘導(dǎo)的毒性的同時，則對于宿主不利。這是因?yàn)榭拱┲委熞步?jīng)常誘導(dǎo)骨髓抑制和/或胸腺溶解，這接下來造成免疫系統(tǒng)在治療期間失去垂死腫瘤細(xì)胞的抗原性和免疫刺激能力的暫時增加。此外，抗癌治療靶向腫瘤細(xì)胞、主動區(qū)分淋巴細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞，這都是進(jìn)行免疫應(yīng)答所需的。為了克服這一矛盾，提出免疫治療來抵消由抗癌治療誘導(dǎo)的暫時免疫抑制。為了此特別的原因，認(rèn)識到抗癌治療和免疫治療是對抗性的。vanderMost，R.G.等人，CellDeathDifferentiation，1513-20，2008。遺憾的是，單獨(dú)的免疫治療不足以保護(hù)區(qū)分出來的非腫瘤細(xì)胞免于抗癌治療的細(xì)胞毒性效應(yīng)。許多類型的毒性是通過抗癌治療在免疫系統(tǒng)的不同細(xì)胞亞群上誘導(dǎo)的，例如細(xì)胞凋亡、自體吞噬和受損的活化能力。由于免疫細(xì)胞經(jīng)受抗癌治療的副作用，因此從這一增加的免疫原性的時間窗獲益的機(jī)會大大降低。在經(jīng)歷癌癥治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的副作用過程中，宿主中的抗原呈遞細(xì)胞功能、固有細(xì)胞殺傷以及抗原特異性腫瘤細(xì)胞殺傷也受到影響。在癌癥治療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡中，暫時免疫原性增強(qiáng)的時期表示免疫系統(tǒng)恢復(fù)對于轉(zhuǎn)化細(xì)胞的控制并保持檢測剩余的存活腫瘤細(xì)胞的機(jī)會。為了受益于這一增強(qiáng)的抗原性或免疫原性表達(dá)窗，本發(fā)明提供在施用和給予經(jīng)歷應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡性癌癥治療的患者時，進(jìn)一步增強(qiáng)他們的固有免疫應(yīng)答和抗腫瘤免疫應(yīng)答的方法和免疫營養(yǎng)組合物。因此，通過圍繞化療和放療周期進(jìn)行免疫系統(tǒng)的營養(yǎng)調(diào)節(jié)(通過免疫營養(yǎng))，可以校正由此種治療誘導(dǎo)的急性免疫毒性并且這同時反常地對應(yīng)于腫瘤細(xì)胞的增強(qiáng)的免疫原性的時刻。經(jīng)歷細(xì)胞應(yīng)激并表達(dá)“危險(xiǎn)信號”以及由抗癌治療所誘導(dǎo)的死亡的腫瘤細(xì)胞可以變成針對其的固有應(yīng)答更“可見的”靶標(biāo)并因此更加易于受到固有效應(yīng)細(xì)胞如自然殺傷(NK)細(xì)胞、自然殺傷T(NKT)細(xì)胞、γδT細(xì)胞和殺傷樹突狀細(xì)胞(KDC)的攻擊。Pillarisetty,V.G.等人，J.Immunol.，174:2612_2618，2005。此外，活化的DC可以刺激腫瘤抗原-特異性溶細(xì)胞性T細(xì)胞應(yīng)答。固有免疫應(yīng)答的活化可以通過給予外源試劑或佐劑、共刺激蛋白配體、細(xì)胞因子或藥物而增強(qiáng)。例如，通過胞內(nèi)定位的TLR(TLR3、TLR9)的DC的核酸識別(例如雙鏈RNA、核苷酸)可以幫助DC活化以及隨后抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答。Blattman,J.N.等人，Science,305:200-205,2004。另一實(shí)例，寡核苷酸CpG，可以增強(qiáng)通過DC來獲得NK樣活性的能力并且可以增加DC活化的狀態(tài)以及因而防止由腫瘤產(chǎn)生的“致耐受性”信號和受腫瘤制約的免疫細(xì)胞或者像活化的巨噬細(xì)胞。存在許多其他顯示出增加固有免疫功能的活性的營養(yǎng)物(免疫營養(yǎng)物(immunonutrient))。例如，一些非病原體益生菌具有活化巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷(NK)細(xì)胞的能力，這些細(xì)胞能導(dǎo)致抗原呈遞的改善和固有的腫瘤細(xì)胞的破壞。如上所述，核苷酸作為代替的危險(xiǎn)信號而發(fā)揮作用，可以活化免疫系統(tǒng)。已由若干研究證實(shí)了通過DNA、RNA和CpG進(jìn)行的免疫反應(yīng)性的刺激。精氨酸和瓜氨酸，以及支鏈氨基酸，可以通過mTOR信號途徑來刺激蛋白質(zhì)合成，這接下來防止可由抗癌治療應(yīng)激所誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞的自體吞噬過程。谷氨酰胺可以增加NK、巨噬細(xì)胞和殺傷樹突狀細(xì)胞固有的溶細(xì)胞活性，可以有助于CD8+T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的抗原特異性溶細(xì)胞活性。一些細(xì)菌或酵母菌分子類型可以刺激具有抗腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性的固有淋巴細(xì)胞群如NK、NKT和γ-δT細(xì)胞的活性，并且促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的增強(qiáng)的活化以加工并呈遞腫瘤抗原到⑶4+和⑶8+Τ細(xì)胞。已經(jīng)開發(fā)了若干補(bǔ)充有一種或多種這些具有免疫調(diào)控能力的免疫營養(yǎng)物的營養(yǎng)制劑。美國專利No.6，210，700大體描述了改良的免疫調(diào)控治療以增強(qiáng)受抑制的宿主防御機(jī)制并改善同種異體移植物存活率，包括使用ω-9不飽和脂肪酸來改變與器官移植相關(guān)的免疫應(yīng)答。該ω-9不飽和脂肪酸任選地與包括精氨酸及其鹽或者精氨酸代謝前體的免疫調(diào)控膳食組合，與免疫抑制治療一起給予，免疫抑制治療包括給予環(huán)孢菌素或其他免疫抑制劑，以及任選地，具有或不具有供體特異性輸血。ω-9不飽和脂肪酸的特別優(yōu)選的來源是油菜籽油。美國專利No.5，330，972大體描述了在感染有人免疫缺陷病毒的個體中的CD4細(xì)胞凋亡可通過用含有大豆蛋白水解物的營養(yǎng)產(chǎn)品腸飼該感染個體而被阻礙，該大豆蛋白水解物具有范圍在約14至17的水解度，以及由尺寸排阻色譜所測定的分子量分布，其中30%-60%的顆粒具有范圍在1500-5000道爾頓的分子量。營養(yǎng)產(chǎn)品也含有完整蛋白和膳食纖維源。營養(yǎng)產(chǎn)品具有按重量計(jì)約1.31至2.51的n-6與n-3脂肪酸的比例。美國專利No.5，576，351涉及通過向罹患受損的免疫應(yīng)答或處于罹患受損的免疫應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)的人給予精氨酸或鳥氨酸、或者精氨酸或鳥氨酸的功能類似物，或者其混合物來治療受損的人免疫應(yīng)答或降低人免疫應(yīng)答退化的嚴(yán)重性。此種治療是通過向患者腸內(nèi)給予補(bǔ)充有精氨酸或鳥氨酸、或者精氨酸或鳥氨酸的功能類似物的組合物，或者胃腸外給予補(bǔ)充有精氨酸或鳥氨酸、或者精氨酸或鳥氨酸的功能類似物的氨基酸溶液來提供的。美國專利申請公開No.2008/0231525描述了胃腸外遞送到嚴(yán)重患病的患者或用于改善線粒體功能的營養(yǎng)組合物。營養(yǎng)組合物包括谷氨酰胺前體分子和抗氧化劑如硒、維生素C、鋅、維生素E和β-胡蘿卜素的組合。美國專利申請公開No.2005/0090451大體描述了通過給予包括治療有效量的谷氨酰胺或可藥用的鹽的組合物來保護(hù)非粘膜組織免于放療損害的方法。美國專利申請公開No.2005/0238660Al涉及與諸如水包油乳液的其他治療制劑組合的免疫刺激性核酸的方法和組合物。該治療物的組合以多種劑量或者在不同時間給予非人受試者來治療諸如疾病和癌癥的紊亂。然而，如在此所討論，現(xiàn)有技術(shù)都沒有描述或建議在垂死腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷增強(qiáng)的抗原性或免疫原性表達(dá)的時間窗時，向經(jīng)歷癌癥治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和/或壞死的癌癥患者添加免疫營養(yǎng)物。畢竟，免疫營養(yǎng)的目的應(yīng)該是平衡在抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡或損傷期間的腫瘤誘導(dǎo)的免疫耐受，從而使宿主-腫瘤平衡的平衡傾向于增強(qiáng)宿主防御。此時，免疫營養(yǎng)物在提供給癌癥患者時可以增強(qiáng)抗原呈遞細(xì)胞的功能和轉(zhuǎn)化細(xì)胞的固有細(xì)胞破壞以及抗原特異性腫瘤細(xì)胞破壞。最后，如在此所提出，免疫營養(yǎng)物的主要靶標(biāo)應(yīng)該是通過抗癌療法治療而暫時弱化的非腫瘤細(xì)胞?；谏鲜觯枰梢员慌渲埔灶A(yù)防癌癥患者在抗癌治療期間的免疫功能受損而獲得更佳治療效果的免疫營養(yǎng)組合物及方法。也需要在與抗癌治療組合施用及給予時，對癌癥患者產(chǎn)生較少副作用的方法和免疫營養(yǎng)組合物。更重要地，存在可以在垂死腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷免疫原性的時間窗時使用方法和免疫營養(yǎng)組合物的長期需求，其與所規(guī)定的抗癌治療協(xié)調(diào)并進(jìn)一步增強(qiáng)宿主固有和適應(yīng)性免疫過程以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷。也急需可以保留免疫細(xì)胞和其他造血細(xì)胞(hemopoeiticcells)(即骨髓)的正常生理功能和并拯救它們被抗癌治療所損傷的免疫能力的方法和免疫營養(yǎng)組合物。實(shí)現(xiàn)上述各需求以及其他需求的方法和組合物以及手段都將通過下面的詳細(xì)說明而變得顯而易見。發(fā)明_既述本發(fā)明提供方法和免疫營養(yǎng)組合物，以防止經(jīng)歷抗癌治療的癌癥患者的免疫功能受損并獲得此種療法的更佳功效，并且使該治療的不想要的副作用最小從而允許患者維持治療(順應(yīng)治療)并具有改善的生活質(zhì)量。為此目的，本發(fā)明提供使經(jīng)歷抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡以及腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)的免疫原性的受試者的免疫細(xì)胞的免疫能力暫時增加或增強(qiáng)的方法，其包括將免疫細(xì)胞暴露于免疫營養(yǎng)組合物，該免疫營養(yǎng)組合物包括至少一種能夠保留免疫細(xì)胞的固有和適應(yīng)性免疫功能以及正常生理功能的免疫增強(qiáng)劑。免疫功能的保留造成抗癌療法的效力的增加以及免疫細(xì)胞的免疫能力的暫時增加或增強(qiáng)。在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明也提供使經(jīng)歷抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的受試者的腫瘤細(xì)胞的免疫原性暫時增加或增強(qiáng)的方法，其包括將受試者的腫瘤細(xì)胞暴露于免疫營養(yǎng)組合物，該免疫營養(yǎng)組合物含有至少一種能夠在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)至少一種免疫決定簇的免疫增強(qiáng)劑。該至少一種免疫原決定簇的誘導(dǎo)造成腫瘤細(xì)胞的免疫原性的暫時增加或增強(qiáng)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明進(jìn)一步提供使經(jīng)歷抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的受試者的免疫細(xì)胞的免疫能力以及腫瘤細(xì)胞的免疫原性暫時增加或增強(qiáng)的方法，其包括將受試者的免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞暴露于免疫營養(yǎng)組合物，所述免疫營養(yǎng)組合物包括至少一種能夠(1)保留免疫細(xì)胞的固有和適應(yīng)性免疫功能和正常生理功能以及(2)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的至少一種免疫原決定簇的免疫增強(qiáng)劑。免疫細(xì)胞的免疫功能以及正常生理功能的保留造成抗癌治療的更佳的耐受性和增加的效力以及免疫細(xì)胞的免疫能力的暫時增加或增強(qiáng)。類似地，至少一種免疫原決定簇的誘導(dǎo)造成腫瘤細(xì)胞的免疫原性的暫時增加或增強(qiáng)。在一個實(shí)施方式中，根據(jù)本發(fā)明，免疫增強(qiáng)劑能夠(1)使因?yàn)榭拱┲委煻趸拿庖呒?xì)胞的免疫能力的作用最佳并且增加該免疫能力以及(2)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的至少一種免疫原決定簇。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，可以在一個抗癌治療周期前的十天和三天之間到該周期后的十天和七天之間向患者給予免疫營養(yǎng)組合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，可以在一個抗癌治療周期前的十天和三天之間到手術(shù)移除所有或部分腫瘤后的十天和七天之間向患者給予免疫營養(yǎng)組合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，可以在一個抗癌治療周期前的十天和三天之間到手術(shù)移除所有或部分腫瘤前十天和就在手術(shù)移除前之間向患者給予免疫營養(yǎng)組合物。在另一實(shí)施方式中，至少一種免疫增強(qiáng)劑可以是益生菌、益生菌生物質(zhì)、非復(fù)制生物體、蛋白質(zhì)源、脂肪酸、氨基酸、核酸、鉀、尿酸、單鏈寡核苷酸、病原體/微生物相關(guān)的分子模式(pathogen/microbialassociatedmolecularpattern,ΡΑΜΡ/ΜΑΜΡ)、舌個生己糖才目關(guān)的化合物、類胡蘿卜素、維生素D(包括維生素D前體、活性形式、維生素D的激動劑或合成類似物以及它們的羥基化的多種狀態(tài)Ο5-0ΗD或1，25-0HD))、維生素D受體、支鏈氨基酸、茶氨酸、維生素Ε、必需脂肪酸如EPA和DHA或EPA/DHA、以及乳鐵蛋白，包括任何狀態(tài)的鐵富集(例如脫-乳鐵蛋白、全-乳鐵蛋白和鐵飽和乳鐵蛋白)。在又另一實(shí)施方式中，益生菌可以是微生物如乳雙歧桿菌(Bifidobacteriumlactis)、長雙歧桿菌(Bifidobacteriumlongum)、畐Ij干酪乳桿菌(Lactobacillusparacasei)>^J1Iflif(Lactobacillusjohnsonii)！？各1LIflif(Lactobacillusreuterii)或其混合物。蛋白質(zhì)源可以是乳清、酪蛋白或大豆蛋白。乳清蛋白質(zhì)源源自天然乳清、完整的未水解乳清、乳清蛋白濃縮物、乳清蛋白分離物或乳清蛋白水解物。酪蛋白和大豆蛋白可為酪蛋白和大豆蛋白水解物的形式。在本發(fā)明的另外的實(shí)施方式中，免疫增強(qiáng)劑可以是至少一種氨基酸，例如支鏈氨基酸如亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸；谷氨酰胺、精氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸和蘇氨酸。免疫增強(qiáng)劑可以是核糖核酸(RNA)、脫氧核糖核酸(DNA)或至少一種寡脫氧核苷酸，例如CpG寡脫氧核苷酸。在本發(fā)明的一個實(shí)施方式中，至少一種免疫原決定簇選自由熱休克蛋白70(hsp70)、熱休克蛋白90(hsp90)、自然殺傷細(xì)胞受體配體(例如NKG2D配體)、鈣網(wǎng)蛋白和高遷移率族蛋白Bl(HMGBl)組成的組。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于凋亡腫瘤細(xì)胞的免疫原性在由于治療作用而暫時增加期間，保留抗原呈遞細(xì)胞、其他天然免疫細(xì)胞、ΝΚ、ΝΚΤ、γδT和KDC的細(xì)胞活力和活化能力。在本發(fā)明的一個具體實(shí)施方式中，在受試者的腫瘤細(xì)胞免疫原性增加期間，抗原呈遞細(xì)胞和固有細(xì)胞毒性細(xì)胞的免疫能力的暫時保留在一個抗癌治療周期前的十天和三天之間到該周期后的十天和七天之間發(fā)生。在另一實(shí)施方式中，抗原呈遞細(xì)胞和細(xì)胞毒性細(xì)胞可以是巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、殺傷樹突狀細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞(例如ΝΚ、ΝΚΤ)和細(xì)胞毒性⑶8+Τ細(xì)胞(CTL)。本發(fā)明也提供包括如上面和本文下面所述方法中使用的至少一種免疫增強(qiáng)劑的免疫營養(yǎng)組合物。預(yù)期在此所述的任何方法或組合物可以通過在此所述的任何其他方法或組合物而實(shí)施。此外，顯然可預(yù)期實(shí)施方式以能夠兼容的程度彼此組合。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)在下面的詳細(xì)描述中是顯而易見的。然而，應(yīng)理解的是，雖然該詳細(xì)說明和具體實(shí)例表明了本發(fā)明的實(shí)施方式，但是它們僅僅是以說明而非限制的方式給出。通過該詳細(xì)說明，在本發(fā)明范圍內(nèi)的多種改變和修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員都將是顯而易見的。附圖簡要說明下面的附圖形成本說明書的一部分并且被包括以進(jìn)一步描述本發(fā)明的某些方面。可通過參考附圖并組合本文呈現(xiàn)的具體實(shí)施方式的詳細(xì)說明來更好地理解本發(fā)明。圖1示出相比于荷瘤的動物，無腫瘤動物通過增殖脾和B細(xì)胞有更高的LPS反應(yīng)。優(yōu)選實(shí)施方式的詳細(xì)說明描述本發(fā)明的方法和組合物之前，應(yīng)理解的是，本發(fā)明并不局限于所述特定的方法、組合物以及實(shí)驗(yàn)條件，因?yàn)榇朔N方法和化合物可以改變。也應(yīng)理解在此使用的術(shù)語只是用于描述特定實(shí)施方式的目的，而并不旨在進(jìn)行限制，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍將僅由所附權(quán)利要求所限制。在此提及的所有出版物都通過整體引用作為參考以公開并描述與該引用出版物相關(guān)聯(lián)的方法和/或材料。在提出本發(fā)明之前，定義下面的術(shù)語來提供對本發(fā)明更好的理解。如在此使用，術(shù)語“癌癥”和“腫瘤”互換使用并且表示或者描述哺乳動物的生理狀況，該哺乳動物中的一群細(xì)胞表征為不受調(diào)控的細(xì)胞生長。癌癥的實(shí)例包括癌、淋巴癌、母細(xì)胞瘤、肉瘤和白血病，但不限于此。此種癌癥的更具體的實(shí)例包括鱗狀細(xì)胞癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、肺的腺癌、肺的鱗狀癌、腹膜癌、肝細(xì)胞癌、胃腸癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜或子宮癌、唾液腺癌、腎癌、肝癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌以及多種類型的頭部和頸部癌癥。如在此使用，動物包括但不限于哺乳動物，其包括但不限于嚙齒動物，水生哺乳動物，家養(yǎng)動物如狗和貓，家畜如綿羊、豬、牛和馬，以及人。其中使用術(shù)語動物或哺乳動物或它們的復(fù)數(shù)形式，預(yù)期也適用于任何能夠使其效果由各段落的上下文所展現(xiàn)或者旨在由其展現(xiàn)的動物。如在此使用，“骨髓癱瘓”意指包括骨髓活性的抑制或者中斷，該活性包括但不限于骨髓在免疫功能和造血作用中的作用。如在此使用“完全營養(yǎng)”優(yōu)選指營養(yǎng)產(chǎn)品，其含有充足的足以成為其所給予的動物的營養(yǎng)單一來源的大量營養(yǎng)素(蛋白、脂肪和碳水化合物)以及微量營養(yǎng)素的類型和水平。如在此使用，“不完全營養(yǎng)”優(yōu)選指如下營養(yǎng)產(chǎn)品，其不含有充足的足以成為其所給予的動物的營養(yǎng)單一來源的大量營養(yǎng)素(蛋白、脂肪和碳水化合物)以及微量營養(yǎng)素的水平。如在此使用，“長期給藥”優(yōu)選連續(xù)給藥大于6周。如在此使用，“微生物”旨在包括細(xì)菌、酵母菌和/或真菌，具有微生物的細(xì)胞生長培養(yǎng)基或培養(yǎng)微生物的細(xì)胞生長培養(yǎng)基。如在此使用，“益生元”優(yōu)選是選擇性地促進(jìn)腸道內(nèi)有益細(xì)菌生長或者抑制病原細(xì)菌生長的食品物質(zhì)。它們在胃和/或小腸上部中不失活或者在消化它們的個體的GI道內(nèi)不被吸收，但是它們被胃腸道微生物群落和/或益生菌發(fā)酵。益生元，例如定義于GlennR.GibsonandMarcelB.RoberfroidiDietaryModulationoftheHumanColonicMicrobiotaintroducingtheConceptofPrebiotics,J.Nutr.1995125:1401—1412。如在此使用，益生菌微生物(下文稱作“益生菌”)優(yōu)選微生物(活的，包括半存活的或者弱化的和/或非復(fù)制的)、代謝物、微生物細(xì)胞制劑或微生物細(xì)胞組分，其能夠在適量給予時賦予宿主健康益處，更具體地，通過改善宿主的腸內(nèi)微生物平衡來有益影響宿主，造成對宿主健康或幸福生活的作用(SalminenS，OuwehandA.BennoY.等人，"Probiotics:howshouldtheybedefined”TrendsFoodSci.Technol.1999:10107-10)。通常，相信這些微生物抑制或者影響腸道內(nèi)的病原細(xì)菌的生長和/或代謝。益生菌也可活化宿主的免疫功能。由此原因，存在許多不同方法將益生菌包括在食品產(chǎn)品中。如在此使用，“短期給藥”優(yōu)選連續(xù)給藥少于6周。如在此使用，“管飼”優(yōu)選通過動物的胃腸道系統(tǒng)而非口服給藥而給予的完全或不完全營養(yǎng)產(chǎn)品，所述胃腸道系統(tǒng)包括但不限于鼻胃管、口胃管、胃管、空腸造口術(shù)管(J-管)、經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺術(shù)(PEG)、入口，例如提供進(jìn)入胃、空腸的胸壁入口以及其他適合的進(jìn)入口。本申請中所含所有劑量范圍旨在包括所述范圍內(nèi)含有的所有數(shù)量、全部或部分。如在此使用，術(shù)語“受試者”指任何動物(例如哺乳動物)包括將作為特定治療的接受者的人、非人靈長類動物、嚙齒動物等，但不限于此。典型地，術(shù)語“受試者”和“患者”就人類受試者而言在此互換使用?！笆茉囌摺币部梢灾冈诳拱┲委熎陂g或之后，經(jīng)歷抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的癌癥患者。如在此使用，術(shù)語“治療”和“減輕”優(yōu)選是預(yù)防的或預(yù)防性治療(預(yù)防和域減慢靶標(biāo)病理狀況或紊亂的發(fā)生)以及治愈的、有療效的或疾病緩和性的治療兩者，包括治愈、減緩、減輕得到診斷的病理狀況或紊亂的癥狀和/或停止病理狀況或紊亂進(jìn)展的治療性措施，以及處于感染疾病風(fēng)險(xiǎn)或懷疑已感染疾病的患者和患病或被診斷為罹患疾病或醫(yī)學(xué)狀況的患者的治療。術(shù)語“治療”和“減輕”也指維持和/或促進(jìn)未罹患疾病但可能易于發(fā)生諸如氮失衡或肌肉損失的不健康狀況的個體的健康。術(shù)語“治療”和“減輕”也旨在包括加強(qiáng)或者增強(qiáng)一種或多種主要的預(yù)防性或治療性措施。除非明確指示為只表示擇一關(guān)系或者備選項(xiàng)是互相排斥的，否則權(quán)利要求中使用10的術(shù)語“或”用來指“和/或”，當(dāng)然本公開內(nèi)容支持僅表示擇一以及“和/或”的定義。貫穿這一申請，術(shù)語“約”用來表示數(shù)值包括用來測定該數(shù)值的裝置或方法的誤差的標(biāo)準(zhǔn)差。特別預(yù)期實(shí)施例部分中所述的任何實(shí)施方式都作為本發(fā)明的實(shí)施方式而被包括。除非特別指出，否則在權(quán)利要求或說明書中，當(dāng)術(shù)語“一”與措詞“包括”結(jié)合使用時，表示一或多個。免疫營養(yǎng)劑或免疫營養(yǎng)物是對經(jīng)歷饑餓、疾病或手術(shù)以及抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的副作用的患者的免疫系統(tǒng)提供特定作用或者可以向該患者賦予其他益處的膳食組分。已知這些試劑在腸內(nèi)或胃腸外給予患者時刺激免疫功能，發(fā)現(xiàn)這些試劑對于改善手術(shù)前或癌癥療法治療前的期間的結(jié)果和降低術(shù)后感染的機(jī)會以及減少住院方面是潛在有效的。具有免疫增強(qiáng)作用的市售可得的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)方案的實(shí)例包括Impact(NovartisNutrition,Minneapolis)禾口Immune-Aid(McGaw,Inc,IrvineCA),Immunex-Plex(Victus,Inc.,Miami,FL)禾口AlitraQ(Rosslaboratories,ColumbusOH)。這些方案含有關(guān)鍵營養(yǎng)物如谷氨酰胺、ω-3脂肪酸、精氨酸和/或核糖核酸，其區(qū)別只是在于不同配方中不同的組合以及用量并且它們是市售可得的。這些關(guān)鍵營養(yǎng)物的作用概括于Heys，S.D.等人，Nutr.Hosp.19:325_332，2004的表1中?？梢詫⒚庖郀I養(yǎng)物加入經(jīng)歷癌癥手術(shù)，如胃腸道癌癥手術(shù)和胰腺癌癥手術(shù)或抗癌治療的患者或者處在經(jīng)歷此種手術(shù)或治療過程中的患者的標(biāo)準(zhǔn)營養(yǎng)制劑中。Braga，M.等人，NutritionalTherapy&Metabolism，24:115-119，2006;McCowen，K.C.等人，Am.J.Clin.Nutr.77:764_770，2003；Slotwinski,R.等人，Centr.Eur.J.Immunol.,32(3)147-154，2007。它們優(yōu)選作為腸內(nèi)制劑給予癌癥患者。它們可以在手術(shù)前、圍手術(shù)期和手術(shù)后或者在抗癌療法治療前、治療期間和治療后給予。然而研究表明免疫營養(yǎng)物的手術(shù)前和圍手術(shù)期補(bǔ)充對于改善GI癌癥患者的臨床結(jié)果比手術(shù)后治療更加有效。當(dāng)手術(shù)后給予免疫營養(yǎng)時，結(jié)果是矛盾的，可能因?yàn)樵谑中g(shù)后的前五天給予癌癥患者的底物量不足以足夠快地達(dá)到待活化的適當(dāng)組織以及血漿濃度。事實(shí)上，免疫營養(yǎng)物需要約5天以進(jìn)入宿主組織，并因此調(diào)節(jié)炎性介導(dǎo)物和脂肪酸譜。Braga，M.等人，上文；McCowen，K.C.等人，上文。然而，迄今，關(guān)于在手術(shù)前、圍手術(shù)期或手術(shù)后期間所給予的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)對癌癥患者的免疫調(diào)節(jié)作用的問題仍舊尚需答案。術(shù)語“免疫增強(qiáng)劑”或“免疫營養(yǎng)”涉及向經(jīng)歷癌癥治療或抗腫瘤治療的患者或者具有受損免疫功能的患者的整個免疫系統(tǒng)給予具有“免疫增強(qiáng)”、“免疫加強(qiáng)”或“免疫增加”性質(zhì)的特定營養(yǎng)化合物，以實(shí)現(xiàn)改變腫瘤誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用、改善臨床結(jié)果以及進(jìn)一步保留并增強(qiáng)免疫宿主的固有以及適應(yīng)性免疫過程以活化腫瘤細(xì)胞殺傷來響應(yīng)免疫原決定簇的誘導(dǎo)的目的，如上所示例。免疫增強(qiáng)營養(yǎng)化合物的實(shí)例包括氨基酸如L-精氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、ω-3脂肪酸和核苷酸。其他免疫增強(qiáng)劑的實(shí)例包括益生菌、益生菌生物質(zhì)、非復(fù)制生物體、蛋白質(zhì)源、脂肪酸、氨基酸、核酸、鉀、尿酸、單鏈寡核苷酸、病原體/微生物相關(guān)的分子模式(ΡΑΜΡ/ΜΑΜΡ)、活性己糖相關(guān)的化合物、類胡蘿卜素、維生素D受體、支鏈氨基酸、茶氨酸、維生素Ε、必需脂肪酸如EPA和DHA或EPA/DHA。免疫增強(qiáng)營養(yǎng)組合物可通過胃內(nèi)供食而給予。如在此使用，術(shù)語“圍手術(shù)期”指圍繞患者外科手術(shù)的時期；這通常包括進(jìn)入病房、麻醉、手術(shù)和恢復(fù)。圍手術(shù)通常指手術(shù)的三個階段手術(shù)前、手術(shù)中和手術(shù)后。圍手術(shù)護(hù)理的目的是在手術(shù)前、手術(shù)期間以及手術(shù)后向患者提供更好的條件，包括新輔助治療。類似地，抗癌治療前、抗癌治療期間和抗癌治療后指癌癥化療或放療之前、期間和之后的時期。如在此使用，術(shù)語“新輔助”或“新輔助治療”指試圖使新生物/腫瘤對于更加侵襲性的治療更加友善的治療，例如集中腫瘤(縮小工程)和/或使腫瘤縮小，以及降低手術(shù)去除期間癌細(xì)胞播種的風(fēng)險(xiǎn)。如在此使用，“侵襲性治療”旨在指手術(shù)治療，包括傳統(tǒng)手術(shù)和放射策略的手術(shù)、化療治療、激素治療和放療治療。根據(jù)本發(fā)明的細(xì)胞死亡機(jī)制是通過化療或放療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡。由于所有腫瘤細(xì)胞在死亡前暴露于細(xì)胞應(yīng)激，因此通過此種治療誘導(dǎo)的凋亡性細(xì)胞死亡將是免疫原性細(xì)胞死亡?？乖曰蛎庖咴缘臅簳r增加適用于經(jīng)歷抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的腫瘤細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明，免疫營養(yǎng)組合物的影響和靶標(biāo)更優(yōu)選地作用于受試者的整個免疫細(xì)胞以在治療應(yīng)激期間保留它們的免疫能力，但是不能排除諸如谷氨酰胺的營養(yǎng)物能夠增加HSP在應(yīng)激腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)并從而更進(jìn)一步增強(qiáng)它們的免疫原性。通常，細(xì)胞凋亡是一類不能有效地引發(fā)固有的適應(yīng)性免疫應(yīng)答的細(xì)胞死亡。然而，在一些情形下，凋亡性細(xì)胞死亡可以表達(dá)“危險(xiǎn)信號”來輸送信號由此具有刺激免疫系統(tǒng)的能力。此外，在這一特定時刻潛在地產(chǎn)生的免疫應(yīng)答可以對抗平衡腫瘤出于其自身益處誘導(dǎo)的以逃離免疫應(yīng)答的致耐受性應(yīng)答。因此，用于免疫治療的一個策略是防止可以由非活化的抗原呈遞細(xì)胞(如樹突狀細(xì)胞)加工并且呈遞腫瘤抗原而引發(fā)的免疫耐受。一些研究已經(jīng)顯示出如果存在腫瘤拮抗劑如CpG寡脫氧核苷酸(ODN)、以及其他核苷酸、RNA、DNA和其他危險(xiǎn)信號，那么可以更好地刺激抗癌免疫反應(yīng)。CpGODN刺激表達(dá)Toll樣受體9的細(xì)胞，其起始免疫調(diào)節(jié)級聯(lián)反應(yīng)而造成B和T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的活化。CpGODN通過加快和改善固有以及適應(yīng)性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)而改善宿主抵抗感染的能力。Klinman，D.M.等人，ExpertOpin.Biol.Ther.,4(6):937-946,2004。此外，樹突狀細(xì)胞(DC)可發(fā)揮更加主要的固有免疫細(xì)胞功能，即殺死轉(zhuǎn)化的(癌)細(xì)胞的能力。這一功能已被歸因?yàn)橐活惐凰朔Q作殺傷樹突狀細(xì)胞(KDC)的樹突狀細(xì)胞。KDC具有通過防止“抗性”腫瘤細(xì)胞逃離的多種機(jī)制到唯一的死亡機(jī)制來殺死腫瘤細(xì)胞的能力。在治療期間，雙DC功能(即抗原呈遞和腫瘤細(xì)胞殺傷)的功能異?？梢酝ㄟ^經(jīng)免疫營養(yǎng)介入的DC群活化而被預(yù)防。諸如化療和/或放療的抗癌治療與免疫營養(yǎng)的組合方法可以保留免疫能力，而這將提供使周期更加有效、改善對于治療的免疫毒性的耐受的潛在益處，該免疫毒性可以造成粘膜損傷(粘膜炎)和更高的感染率。自然殺傷細(xì)胞和自然殺傷T細(xì)胞也參與腫瘤細(xì)胞的固有細(xì)胞殺傷。它們的功能性能力在抗癌治療期間高度受損。然而，為了實(shí)現(xiàn)這樣的功能，這些細(xì)胞需要保持能夠被活化并且進(jìn)入細(xì)胞周期來擴(kuò)增它們的細(xì)胞群的能力。所選擇的益生菌和其他微生物相關(guān)的分子模式(MAMP)具有刺激這一細(xì)胞群的能力，從而發(fā)揮腫瘤細(xì)胞殺傷的能力。在抗原呈遞以起始免疫反應(yīng)期間，識別細(xì)胞靶標(biāo)上的特異抗原的CD8+細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTL)缺失并且也被治療抑制發(fā)揮細(xì)胞毒性活性。諸如谷氨酰胺、精氨酸和瓜氨酸的氨基酸能夠增強(qiáng)由CTL產(chǎn)生的產(chǎn)生細(xì)胞毒性分子的代謝途徑并從而當(dāng)腫瘤抗原由于治療期間的細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)而更加容易地暴露時，有助于腫瘤細(xì)胞殺傷。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的免疫營養(yǎng)組合物包括至少一種益生菌或益生菌的組合。益生菌是活的微生物，其在適量給予時賦予宿主健康益處。益生菌可為商品化獲得的或者它們可通常通過發(fā)酵工藝以及任選地通過干燥而生產(chǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的是，具體的菌株通常具有特定的培養(yǎng)基或底物偏好。微生物可為干燥形式，或者例如對于形成孢子的微生物而言可以是孢子的形式。通過發(fā)酵生產(chǎn)后的微生物干燥是本領(lǐng)域已知的。參見例如，描述了研磨干燥工藝的EP0818529(SocieteDesProduitsNestle)，或者WO0144440(INRA)0通常，細(xì)菌微生物從培養(yǎng)基濃縮并通過噴霧干燥、流化床干燥、凍干(冷凍干燥)或其他適當(dāng)?shù)母稍锕に噥砀稍铩＠?，微生物與載體物質(zhì)如碳水化合物(如蔗糖、乳糖或麥芽糖糊精)、脂類或蛋白質(zhì)(如奶粉)在干燥期間或干燥前混合。然而，微生物不需要以干燥形式存在。例如，將它們在發(fā)酵后直接與粉狀的營養(yǎng)組合物混合并且任選地此后進(jìn)行干燥工藝(優(yōu)選在低于70°C的低溫下)也是適合的。此種方法描述于WO02065840(SocieteDesProduitsNestle)。所選擇的益生菌可以是雙歧桿菌或乳桿菌菌株。優(yōu)選地，它是乳雙歧桿菌(GermanCultureCollection:DSM20215)、長雙歧桿菌(CNCMI-2170)、副干酪乳桿菌(CNCM1-2116，CNCM1-1292)、約氏乳桿菌(CNCM1-1225)、唾液乳桿菌(Lactobacillussalivarius)、路氏乳桿菌或其混合物。術(shù)語“益生菌”也包括非復(fù)制的(死亡的)益生菌細(xì)菌、發(fā)酵底物和/或益生菌源性材料。在嚴(yán)重的免疫損害的患者的情形下，本發(fā)明的免疫營養(yǎng)組合物可含有加熱滅活或致死的益生菌。通常假設(shè)由⑶8+T細(xì)胞活化的保護(hù)性免疫應(yīng)答僅是通過活疫苗而實(shí)現(xiàn)的。然而，來自殺死的細(xì)菌的抗原被導(dǎo)入主要組織相容性復(fù)合物I類途徑并因此被⑶8+T細(xì)胞所識別。通過非活性細(xì)菌的疫苗接種而刺激保護(hù)性⑶8+T淋巴細(xì)胞。Szalay，G.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,92(26)12389-12392，1995。乳桿菌，如干酪乳桿菌(LactcAacilluscasei)，顯示出在營養(yǎng)不良的動物中防止腸感染并刺激IgA。在不同的飼養(yǎng)期間，產(chǎn)生IgA的細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞(TL)也在大腸中增加。IgA的增加可能表明益生菌抑制腫瘤發(fā)育的機(jī)制可能是通過減少炎性應(yīng)答。另一方面，以益生菌物質(zhì)形式的奶酪不僅含有兩種細(xì)菌-嗜熱鏈球菌(Str印toccusthermophilus)和保加利亞乳桿菌(LactcAacillusbulgaricus)，也含有雙歧桿菌并且有時含有干酪乳桿菌。奶酪可以通過增加的IgA、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性來抑制腸癌的生長。Perdigon，G.等人，J.DairySci.，78(7)1597-1606，1995。添加到本發(fā)明的免疫營養(yǎng)組合物種的益生菌的每日劑量可在IO7至IOltlCFU(菌落形成單位)的范圍。術(shù)語“活性己糖相關(guān)的化合物(AHCC)，，指源自擔(dān)子菌綱蘑菇的若干物種的共培養(yǎng)菌絲體的多糖、氨基酸、脂類和礦物質(zhì)的混合物。AHCC涉及抗感染的免疫調(diào)控以及保護(hù)。AHCC可以通過調(diào)控固有的和適應(yīng)性免疫應(yīng)答來增強(qiáng)腫瘤免疫監(jiān)視((iao，Y.等人，CancerImmunol.Immunother.，55(10):1258-1266,2006；Ritz,B.W.等人，J.Nutr.1362868-2873,2006)。AHCC是由日本AminoUpChemicalCo.Ltd商品化提供的。AHCC可增加巨噬細(xì)胞抗原呈遞活性以及抑制腫瘤源性免疫抑制因子，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞增殖和活化，促進(jìn)Thl細(xì)胞分化；增加巨噬細(xì)胞生產(chǎn)IL-12，增加NK活性；促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。已經(jīng)報(bào)道了AHCC在癌癥患者中增加TNF-α、γ-干擾素、白介素-12并減少免疫抑制性酸性蛋白(IAP)和腫瘤生長因子(TGF)-Ci。鑒于AHCC對免疫系統(tǒng)的這些可能的作用，AHCC可以用于癌癥的輔助治療以減輕化療的一些副作用。如在此使用，術(shù)語“完整的蛋白質(zhì)”指優(yōu)選不經(jīng)歷化學(xué)或酶水解的蛋白質(zhì)，并且優(yōu)選是與其天然狀態(tài)基本上相似或相同的形式。根據(jù)本發(fā)明，“完整的蛋白質(zhì)”可選自酪蛋白、乳清蛋白、大豆蛋白、膠原或小麥蛋白中的至少其一。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“蛋白質(zhì)源”包括任何基于氨基酸的蛋白原性物質(zhì)，例如完整的或被水解的膳食蛋白，以及例如添加的肽或游離氨基酸以及這些的混合物。蛋白質(zhì)源可包括由酸或酶處理的動物和植物蛋白所制備的徹底水解的蛋白質(zhì)水解物，例如酪蛋白水解物、乳清水解物、酪蛋白/乳清水解物、大豆水解物、及其混合物。對于“徹底水解的”蛋白質(zhì)水解物，它指完整的蛋白質(zhì)被水解成肽片段，而大多數(shù)肽片段具有小于1000道爾頓的分子量。更優(yōu)選地，肽片段中至少約75%(優(yōu)選至少約95%)具有小于約1000道爾頓的分子量。游離氨基酸和合成的短肽鏈也可作為氮源被蛋白質(zhì)水解物取代或添加到蛋白質(zhì)水解物中，只要營養(yǎng)組合物具有適于靶標(biāo)群體的氨基酸譜，這為熟悉營養(yǎng)制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員所知曉。根據(jù)本發(fā)明，在免疫營養(yǎng)組合物的優(yōu)選實(shí)施方式中，蛋白質(zhì)源可以是動物、植物(plant)或蔬菜(vegetable)蛋白。因此，蛋白質(zhì)源可以包括乳清蛋白、酪蛋白或大豆蛋白以及它們的水解物的組合。乳清蛋白源可源自天然乳清、完整的未水解乳清、乳清蛋白濃縮物、乳清蛋白分離物或乳清蛋白水解物。酪蛋白可以游離形式或者以鹽的形式來提供，例如鈉鹽。也可以按鈣或鉀鹽來提供酪蛋白。除非另有聲明，否則在此使用的術(shù)語“氨基酸”指選自至少一種必需氨基酸的游離形式和/或鹽形式的氨基酸，例如異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸或組氨酸，常規(guī)必需氨基酸，如酪氨酸、半胱氨酸、精氨酸或谷氨酰胺，或非必需氨基酸，如甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、牛磺酸或肉堿。PengLi及同事在BritishJ.Nutr.,98(2):237_252，2007中綜述了氨基酸在免疫功能方面的作用。本發(fā)明也涉及免疫營養(yǎng)組合物，其進(jìn)一步包括游離和/或鹽形式和/或完整蛋白質(zhì)形式的支鏈氨基酸，例如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸或其混合物。BCAA可以是其游離的形式，作為二肽、作為三肽、作為多肽，作為富含BCAA的蛋白質(zhì)和/或作為經(jīng)操作以富含BCAA含量的蛋白質(zhì)。二肽、三肽和多肽可包括兩種或多種BCAA。根據(jù)本發(fā)明的營養(yǎng)產(chǎn)品可類似地包括BCAA的前體和/或代謝物。免疫細(xì)胞將BCAA整合到蛋白質(zhì)中并且能夠氧化BCAA。免疫系統(tǒng)的功能是保護(hù)宿主免于病原感染性試劑和其他有害損害。感染時，免疫系統(tǒng)對底物的需求存在顯著的增加；14這些底物提供能量并且是合成新細(xì)胞、效應(yīng)子分子和保護(hù)性分子的前體。研究表明BCAA是淋巴細(xì)胞合成蛋白質(zhì)、RNA和DNA并且響應(yīng)刺激而分裂所絕對必需的。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，膳食性BCAA限制損害免疫功能的若干方面并且增加對于病原體的易感性。以靜脈形式施用提供BCAA的手術(shù)后或者敗血癥患者展現(xiàn)出改善的免疫性，這可能涉及改善的結(jié)果。BCAA因此是淋巴細(xì)胞反應(yīng)性所絕對必需的并且對于支撐其他免疫細(xì)胞功能是必需的。BCAA也可以促進(jìn)谷氨酰胺合成并刺激Thl免疫應(yīng)答，Thl免疫應(yīng)答是細(xì)胞或細(xì)胞介導(dǎo)型的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。非常長的持續(xù)時間鍛煉與免疫抑制相關(guān)，這接下來影響自然殺傷細(xì)胞、淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞。已報(bào)道了谷氨酰胺是巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的重要燃料，表現(xiàn)出免疫刺激效應(yīng)。它在鍛煉后作為口服補(bǔ)充物的提供對耐力運(yùn)動員隨后的感染水平有有益效果。然而運(yùn)動員的血漿谷氨酰胺濃度在應(yīng)激后(例如在練習(xí)一段時間后)減少。然而，谷氨酰胺濃度的降低作用被BCAA補(bǔ)充所清除，此后在外周血液單核細(xì)胞中增殖應(yīng)答增加。鍛煉后的BCAA補(bǔ)充刺激IL-2和INF的產(chǎn)生以及IL-4產(chǎn)生的更加明顯的減少，表明朝Thl免疫應(yīng)答的轉(zhuǎn)移。BCAA補(bǔ)充對于保持谷氨酰胺血漿濃度恒定也是有效的。Bassit,R.A.等人，Nutrition，18(5):376_379，2002。除了改善代謝參數(shù)外，富含BCAA的口服補(bǔ)充可以改善經(jīng)歷主要的肝切除術(shù)和化療栓塞的患者的發(fā)病率和生命質(zhì)量。然而，盡管BCAA潛在的有益生物特性，但是它們在應(yīng)激手術(shù)和癌癥患者的營養(yǎng)支持中的作用仍舊需要清楚地確定。Choudry，H.Α.等人，J.Nutr.,136(1Supp1.):314S_8S，2006。免疫應(yīng)答需要大量的BCAA，事實(shí)上淋巴細(xì)胞在受刺激時顯示出增加的BCAA攝取用于細(xì)胞增殖，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。此外，亮氨酸是調(diào)控蛋白質(zhì)合成和降解并且也在應(yīng)激或饑餓下對抗細(xì)胞自體吞噬過程的mTOR信號途徑的活化子。BCAA在加入根據(jù)本發(fā)明的免疫營養(yǎng)組合物時，是約每日2至30g的范圍，優(yōu)選約每日3g量。本發(fā)明的免疫營養(yǎng)組合物可進(jìn)一步包括谷氨酰胺(Gln)和/或精氨酸和/或瓜氨酸和/或支鏈氨基酸(BCAA)。谷氨酰胺是免疫系統(tǒng)的細(xì)胞的主要營養(yǎng)底物。除了作為谷氨酸鹽的主要來源以夕卜，Gln還調(diào)節(jié)谷胱甘肽的合成并且是淋巴細(xì)胞增殖所需的嘌呤和嘧啶核苷酸的前體。在Gln對抗癌活性的作用方面，Gln能夠通過NK、巨噬細(xì)胞、殺傷樹突狀細(xì)胞而增加固有的溶細(xì)胞活性。Gln也有助于CD8+T細(xì)胞針對腫瘤細(xì)胞的抗原特異性溶細(xì)胞活性。谷氨酰胺可為添加的氨基酸的形式。在本發(fā)明的上下文中，“添加的氨基酸”指并非蛋白質(zhì)結(jié)合的，而是與典型的膳食蛋白質(zhì)源如乳、肉和植物蛋白分開添加的氨基酸。添加的氨基酸可以游離氨基酸和/或包括該氨基酸的二和/或三肽來存在。例如，谷氨酰胺可以諸如L-丙氨酰谷氨酰胺的二肽形式添加。游離的谷氨酰胺在液體環(huán)境下是不穩(wěn)定的，因此如果以液體出售該組合物，那么谷氨酰胺將以二肽或其他在液體中穩(wěn)定的形式來添加。如果該組合物將作為液體供給，那么進(jìn)一步的可能性是以模塊化形式包括的適量的粉末狀谷氨酰胺，用以剛好就在消化前與液體混合。谷氨酰胺量可在每天約5g至約30g，更優(yōu)選每天約6g至約9g的范圍。除了上述以外，Gln可以增加腸的正常表皮細(xì)胞的HSP表達(dá)。在抗癌治療期間，HSP在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)可造成腫瘤細(xì)胞增強(qiáng)的免疫原性?？拱┲委熣T導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞的應(yīng)激，這接下來增加固有免疫系統(tǒng)的效力以有助于對于轉(zhuǎn)化的細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用并與藥物一起作用于消除腫瘤塊。Gln的量優(yōu)選約5g至約30g，更優(yōu)選約6g至9g。精氨酸作為中間前體在許多組織但更重要是在腎臟中從瓜氨酸合成。而瓜氨酸是從谷氨酰胺、谷氨酸和脯氨酸在腸中合成。在營養(yǎng)失調(diào)、禁食、不同類型的損傷、腫瘤、抗癌治療和敗血癥期間，瓜氨酸和精氨酸的水平在血漿中顯著減少。已經(jīng)提出這歸因于癌癥中存在的免疫缺陷。精氨酸對免疫功能的生物活性可以歸類為直接的和間接的。因此可以假設(shè)瓜氨酸由于它在精氨酸合成上的作用而也將引發(fā)與精氨酸相同的效果。許多對于免疫系統(tǒng)的直接活性都涉及T細(xì)胞功能并且主要由T細(xì)胞受體的組分之一的誘導(dǎo)表達(dá)所解釋。事實(shí)上，精氨酸的生理水平(150μM)調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能所需的T細(xì)胞受體ξ鏈。令人感興趣的是，瓜氨酸顯示出與精氨酸的協(xié)同活性，因?yàn)镃D3ξ鏈表達(dá)延長其mRNA的半衰期。若干類型的腫瘤表達(dá)精氨酸酶或誘導(dǎo)在免疫細(xì)胞中精氨酸酶表達(dá)，造成通常在宿主_腫瘤相互作用中觀察到的引起免疫缺陷的機(jī)制之一。免疫缺陷影響轉(zhuǎn)化細(xì)胞的CD8抗原特異的細(xì)胞毒性功能以及NK和巨噬細(xì)胞固有的細(xì)胞毒性。與巨噬細(xì)胞相關(guān)的腫瘤通過產(chǎn)生精氨酸酶以及此外表達(dá)可以誘導(dǎo)防止免疫系統(tǒng)的細(xì)胞毒性活性的調(diào)控性T細(xì)胞的表型而直接參與免疫抑制過程。這些觀察一起支持了同時給予瓜氨酸和精氨酸能夠補(bǔ)償抗腫瘤活性中的免疫缺陷的論點(diǎn)。L-精氨酸在髓抑制物細(xì)胞中的代謝對于抑制T細(xì)胞活化是至關(guān)重要的(Bronte，V.等人，Nat.Rev.Immunol.，5=641-654,2005)。已經(jīng)描述了MSC的不同代謝途徑用于增強(qiáng)的精氨酸消耗和T細(xì)胞的這一氨基酸的損失，這對于T細(xì)胞活化是先決條件。或者，活化的巨噬細(xì)胞表征為增加的精氨酸酶表達(dá)，該精氨酸酶是負(fù)責(zé)精氨酸消耗的酶。本發(fā)明免疫營養(yǎng)組合物中包括的精氨酸的每日劑量可在每天5g至約30g之間的范圍，優(yōu)選每天約IOg至約15g的濃度范圍。本發(fā)明免疫營養(yǎng)組合物中包括的瓜氨酸的每日劑量可在每天Ig至約30g之間的范圍，優(yōu)選每天約2g至約15g的濃度范圍。已經(jīng)證明三至四克、每日兩次對于涉及瓜氨酸補(bǔ)充的多種臨床應(yīng)用是有效的。給藥時，通常在3-5天的時間段內(nèi)產(chǎn)生結(jié)果?，F(xiàn)在轉(zhuǎn)到一些現(xiàn)有技術(shù)，U.S.專利No.5，576，351大體描述了通過向罹患受損免疫應(yīng)答或處于罹患受損免疫應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)的人類給予精氨酸或鳥氨酸或其混合物來治療受損的人類免疫應(yīng)答。然而，沒有公開通過給予精氨酸而獲得緩和或減輕此種癥狀的作用的任何益處。W0/2007/114903的發(fā)明提供了治療或維持可能受益于增加或維持血液中的精氨酸水平的疾病，并且具有比目前的精氨酸補(bǔ)充物改善的口味特性的方法和制劑。此外，這一血液中精氨酸水平的維持將有益于具有受損的精氨酸對瓜氨酸產(chǎn)生率的急性和慢性疾病。此外，該發(fā)明提供了治療個體中飽足和消化不良的至少其一的方法。在一個實(shí)施方式中，該方法包括給予個體有效量的L-瓜氨酸。如上所述，這兩篇引用的文獻(xiàn)既沒有描述也沒有建議在垂死的腫瘤細(xì)胞經(jīng)歷增強(qiáng)的抗原性或免疫原性表達(dá)的時間窗時，向經(jīng)歷癌癥治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的癌癥患者添加免疫營養(yǎng)物，其中此種免疫營養(yǎng)物的添加將在這一簡短的增強(qiáng)抗原性期間增加或增強(qiáng)癌癥治療誘導(dǎo)的患者的免疫細(xì)胞的免疫能力以及增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性。茶氨酸，茶飲料特有的非蛋白質(zhì)氨基酸，是乙胺的膳食來源。給予含有茶氨酸和兒茶酚(cathechins)的膠囊的受試者顯示出感冒和流感癥狀發(fā)生率的減小以及YδΤ細(xì)胞功能的增強(qiáng)。人、ST淋巴細(xì)胞是T細(xì)胞的亞群并且是防御微生物和腫瘤的第一道防線。這些YδT細(xì)胞可以由二磷酸鹽所接觸(prime)，并且某些短鏈烷基胺在離體暴露于多種微生物和腫瘤細(xì)胞時，增強(qiáng)它們增殖以及分泌細(xì)胞因子的能力。乙胺，一種烷基胺，由在腸中酸水解L-茶氨酸以及在肝臟中通過酰胺酶介導(dǎo)的酶促水解所產(chǎn)生(Asat00r，A.M.，Nature,210(5043)1358-1360，1966)。酸水解后的L-茶氨酸在培養(yǎng)基中稀釋后，造成來自外周血單核細(xì)胞的YST細(xì)胞的15倍擴(kuò)增(5%-75%)οBukowski,J.F.等人，Nutr.Rev.,66(2):96_102，2008。本發(fā)明的組合物因此也可用于制備營養(yǎng)制劑、藥物或其他形式的口服給予的治療以治療、預(yù)防或減輕放療和化療的副作用。根據(jù)本發(fā)明的免疫營養(yǎng)組合物可按常規(guī)來生產(chǎn)，例如通過與蛋白質(zhì)源、碳水化合物源以及脂類源一起混合。共混物中可包括乳化劑?？稍诖藭r加入維生素和礦物質(zhì)，但也可晚些加入以避免熱降解。任何親脂性維生素、乳化劑等可在混合前溶解在脂類源中。然后可混合入進(jìn)行過反滲透的水以形成液體混合物。水溫常規(guī)為約50°C至約80°C以輔助成分的分散?？墒褂檬惺劭傻玫囊夯鱽硇纬梢后w混合物。已經(jīng)報(bào)道了維生素，如維生素A及其衍生物或類胡蘿卜素在體內(nèi)和體外對免疫系統(tǒng)都具有刺激效應(yīng)(Blomhoff,H.K.(1994),VitaminAinHealthandDisease(Blomhoff,R.，編輯)，第451-483頁，MarcelDekker，NewYork)，但是尚未建立負(fù)責(zé)此種效應(yīng)的機(jī)制。這些效應(yīng)可能通過視黃酸受體(RAR)和類視黃醇X受體成員被介導(dǎo)。例如，視黃酸受體-Y對于免疫細(xì)胞的發(fā)育不是必需的，但是它是⑶8+T細(xì)胞IFN-γ生產(chǎn)所需的。Dzhagalov，I.等人，J.Immunol.，178(4):2113_2121，2007。類胡蘿卜素的實(shí)例包括但不限于β-胡蘿卜素、α-胡蘿卜素、Y-胡蘿卜素、番茄紅素、玉米黃質(zhì)、辣椒黃素和葉黃素。β-胡蘿卜素治療的免疫調(diào)控效應(yīng)可歸因于維生素原A特性。這一觀察與之前在人類中進(jìn)行的觀察到增加的助細(xì)胞數(shù)的研究相對應(yīng)，并且也與證明增加的CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)的實(shí)驗(yàn)一致(Garcia,A.L.等人，Immunology，110:180_187，2003)。此外，已經(jīng)證明β-胡蘿卜素通過獨(dú)立的途徑增強(qiáng)免疫功能，即增強(qiáng)APC細(xì)胞的細(xì)胞表面表達(dá)，例如粘附分子胞間粘附分子-1以及白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3。另一涉及維生素A及其衍生物的可能的機(jī)制可通過β-胡蘿卜素對環(huán)加氧酶或脂肪加氧化酶活性的抑制作用(Garcia，A.L.等人，上文)。以前已經(jīng)描述了胡蘿卜素和類胡蘿卜素對免疫系統(tǒng)的器官和功能的相似作用(Bendich,A.，J.Nutr.，119:112_115，1989；Bendich,A.，J.Nutr.，134:225S_230S，2004)。其他可具有免疫增強(qiáng)功能的維生素包括維生素D和E。例如，維生素D是顯示出調(diào)節(jié)常規(guī)τ細(xì)胞應(yīng)答而非T細(xì)胞發(fā)育的營養(yǎng)物/激素。具有不變的T細(xì)胞受體Vα14重排的CDld-反應(yīng)性自然殺傷T(NKT)細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的特有亞群，它在免疫調(diào)節(jié)、腫瘤監(jiān)視，以及針對病原體的宿主防御方面起重要作用。研究顯示維生素D受體(VDR)的表達(dá)是iNKT細(xì)胞的正常發(fā)育和功能所需的。(Yu,S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，105(13)=5207-5212,2008)。對于維生素E，已報(bào)道了向癌癥患者的短期高日劑量維生素E治療可增強(qiáng)NK細(xì)胞功能。給予癌癥患者的維生素E的量為每天約750mg，持續(xù)兩周。Hanson,M.G.等人，CancerImmunol.Immunother.,56(7):973_984，2007。短期維生素E治療顯著改善NK細(xì)胞溶細(xì)胞活性?；颊咄庵苎獑魏思?xì)胞的增加的NK細(xì)胞活性不是由于NK細(xì)胞數(shù)的增加或者CD56(dim)NK細(xì)胞亞群比例的增加。此外，在所有研究的患者中，維生素E處理與小量但是一貫的NKG2D表達(dá)誘導(dǎo)相關(guān)。腫瘤誘導(dǎo)的免疫抑制不限于適應(yīng)性T細(xì)胞系統(tǒng)，并且導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞(DC)和NK細(xì)胞功能缺陷。維生素E具有通過最可能與組胺之一不同的機(jī)制而增加Thl細(xì)胞因子IL-2和IFN-Y產(chǎn)生以及增加NK活性的能力。Hanson，M.G.等人，上文。蛋白質(zhì)是提供產(chǎn)品能量含量的約20-40%，優(yōu)選產(chǎn)品能量含量的約30%的乳蛋白(乳清或與酪蛋白組合的乳清蛋白)和氨基酸。蛋白質(zhì)也可以包括大豆蛋白、乳清蛋白及水解物。脂類源可包括飽和脂肪酸(SFA)、單不飽和脂肪酸(MUFA)和/或多不飽和脂肪酸(PUFA)。SFA可部分地以中鏈甘油三酯(MCT)存在。如在此所討論，MCT指包括C6-C12脂肪酸的甘油三酯。所述脂類源的總脂肪酸可以n-3脂肪酸的形式存在。優(yōu)選地，n-3脂肪酸選自α-亞麻酸(18:3η-3)、二十碳五烯酸(ΕΡΑ，205η_3)、二十二碳五烯酸(DPA，225η_3)、或二十二碳六烯酸(DHA，22:6n-3)或這些的混合物。脂類可提供該產(chǎn)品25-40%范圍的能量含量，優(yōu)選總能量的約30%，其中50%是中鏈甘油三酯。多不飽和脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))來自n6:n3比范圍小于6，優(yōu)選約2_3的植物油、魚油。必需脂肪酸(EFA)顯示出在體外調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞反應(yīng)性以及破壞多種腫瘤細(xì)胞方面起作用。Purasiri，P.等人，Eur.J.Surg.Oncol.,21(3):254_260。在短期必需脂肪酸(EFA)口服補(bǔ)充(15天)時，EFA沒有顯著改變局部癌癥患者的NK和LAK細(xì)胞的細(xì)胞毒性的活性。然而，在晚期疾病組，NK和LAK細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性的減少發(fā)生在第15天并且穩(wěn)定減少，在補(bǔ)充6個月后達(dá)到最小水平。在晚期癌癥組中，NK和LAK的細(xì)胞毒性活性沒有變化。然而，長期補(bǔ)充可能對于具有惡性疾病的患者的天然抗癌細(xì)胞毒性機(jī)制有不利作用。Purasiri,P.等人，上文。ω-3脂肪酸的實(shí)例包括EPA和DHA。EPA和DHA都分別產(chǎn)生類花生酸和docosanoids,它們可與源自花生四烯酸的類花生酸有不同特性。EPA和DHA產(chǎn)生resolvins。Calder,P.C.等人，ProstaglandinsLeukot.Essent.FattyAcids,77(5-6)327-335，2007。另一方面，已知Resolvins通過抑制炎癥細(xì)胞產(chǎn)生和轉(zhuǎn)移化學(xué)物到發(fā)炎位點(diǎn)來降低細(xì)胞炎癥。它們作為針對急性腎衰竭的工具對腎臟起免疫作用。Serhan，C.N.等人，J.Exp.Med.,196(8)1025-37，2002。向免疫細(xì)胞磷脂中增加EPA的摻入潛在地造成EPA源性類花生酸如前列腺素E3(PGE3)和5系列白三烯(LTs)的產(chǎn)生增加，因?yàn)镋PA可以作為環(huán)加氧酶和脂肪加氧化酶的底物。已經(jīng)使用來自魚油供食的小鼠的巨噬細(xì)胞，來自用含魚油的脂類乳液灌注若干天的人類受試者的嗜中性粒細(xì)胞以及來自補(bǔ)充有口服魚油若干天的人的嗜中性粒細(xì)胞證明了5-系LTs產(chǎn)生的增加。基于上述，脂肪酸履行了免疫細(xì)胞中的多種作用。它們可以作為產(chǎn)生能量的燃料；用于細(xì)胞膜的物理和功能特性的細(xì)胞膜磷脂的組分；影響蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位和功能的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的共價(jià)修飾物；通過對于受體活性、對于細(xì)胞內(nèi)信號過程、或者對于轉(zhuǎn)錄因子活化的作用進(jìn)行基因表達(dá)的調(diào)控子；以及用于合成生物活性脂類介導(dǎo)物如前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)、脂氧素和resolvins的前體。膜磷脂脂肪酸組成的改變可影響免疫細(xì)胞功能，如下面所示，包括下面的步驟(1)諸如膜順序和膜筏結(jié)構(gòu)的膜物理性質(zhì)的改變；(2)通過膜受體的表達(dá)、活性或親合力的改變或者修飾細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制對細(xì)胞信號途徑影響的改變；以及(3)脂介導(dǎo)物(PGE2)譜的改變。作為這些多種改變的結(jié)果，轉(zhuǎn)錄因子活化被改變并且基因表達(dá)被修飾。不同的介導(dǎo)物可產(chǎn)生不同的生物活性和潛能。Calder，P.C.等人，上文。權(quán)利要求1.一種暫時預(yù)防或減輕抗癌治療誘導(dǎo)的骨髓癱瘓或中性白細(xì)胞減少癥的免疫營養(yǎng)組合物，包括至少一種免疫增強(qiáng)劑和可藥用的載體，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑能夠保留所述免疫細(xì)胞的固有和適應(yīng)性免疫功能和正常生理功能，其中所述免疫功能和正常生理功能的保留造成受試者對所述抗癌治療更佳的耐受和增加的效力并且暫時預(yù)防或減輕的骨髓癱瘓或中性白細(xì)胞減少癥。2.權(quán)利要求1的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑能夠最優(yōu)化由所述抗癌治療弱化的所述免疫細(xì)胞的免疫能力并增加其免疫能力。3.權(quán)利要求1的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑能夠誘導(dǎo)所述免疫細(xì)胞的至少一種免疫原決定簇。4.權(quán)利要求1的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述免疫細(xì)胞是選自由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、殺傷樹突狀細(xì)胞、抗原特異的溶細(xì)胞性淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞(CTL)和自然殺傷細(xì)胞組成組的抗原呈遞細(xì)胞。5.權(quán)利要求1的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑改善所述抗原呈遞細(xì)胞的抗原呈遞功能、固有細(xì)胞殺傷和抗原特異性腫瘤細(xì)胞殺傷。6.權(quán)利要求1的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑選自由益生菌、益生菌生物質(zhì)、非復(fù)制生物體、蛋白質(zhì)源、脂肪酸、氨基酸、核酸、鉀、尿酸、單鏈寡核苷酸、病原體/微生物相關(guān)的分子模式(PAMP/MAMP)、活性己糖相關(guān)的化合物、類胡蘿卜素、維生素D受體、支鏈氨基酸、茶氨酸、維生素E、必需脂肪酸如EPA和DHA或EPA/DHA、以及乳鐵蛋白組成的組。7.權(quán)利要求6的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種益生菌選自由乳雙歧桿菌、長雙歧桿菌、副干酪乳桿菌、約氏乳桿菌、路氏乳桿菌或其混合物組成的組。8.權(quán)利要求6的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種蛋白質(zhì)源是乳清、大豆或酪蛋白。9.權(quán)利要求8的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述乳清蛋白源來自天然乳清、完整的未水解乳清、乳清蛋白濃縮物、乳清蛋白分離物或乳清蛋白水解物。10.權(quán)利要求6的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種氨基酸是支鏈氨基酸、谷氨酰胺、精氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸或蘇氨酸。11.權(quán)利要求6的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種核酸是核糖核酸(RNA)或脫氧核糖核酸(DNA)。12.權(quán)利要求6的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種寡脫氧核苷酸是CpG寡脫氧核苷酸。13.權(quán)利要求3的免疫營養(yǎng)組合物，其中所述至少一種免疫原決定簇選自由熱休克蛋白70(hsp70)、熱休克蛋白90(hsp90)、自然殺傷細(xì)胞受體配體(如NKG2D配體)、鈣網(wǎng)蛋白和高遷移率族蛋白Bl(HMGBl)組成的組。14.一種預(yù)防或減輕抗癌治療誘導(dǎo)的骨髓毒性的方法，包括將受試者的所述骨髓暴露于免疫營養(yǎng)組合物，該免疫營養(yǎng)組合物包括至少一種能夠保留所述免疫細(xì)胞的固有和適應(yīng)性免疫功能和正常生理功能的免疫增強(qiáng)劑，其中所述免疫功能和正常生理功能的保留造成所述抗癌治療更佳的耐受和增加的效力。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述免疫營養(yǎng)組合物選自權(quán)利要求1至13任一的組合物。16.權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑能夠最優(yōu)化由所述抗癌治療所弱化的所述骨髓的免疫能力并增加其免疫能力。17.權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑能夠最優(yōu)化被所述抗癌治療弱化的所述骨髓的能力并增加其能力以產(chǎn)生免疫和其他造血細(xì)胞。18.權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑能夠誘導(dǎo)所述免疫細(xì)胞的至少一種免疫原決定簇。19.權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑能夠暫時預(yù)防或減輕由所述抗癌治療誘導(dǎo)的骨髓癱瘓。20.權(quán)利要求14的方法，其中所述至少一種免疫增強(qiáng)劑能夠暫時預(yù)防或減輕由所述抗癌治療誘導(dǎo)的中性白細(xì)胞減少癥。21.權(quán)利要求14的方法，其中所述骨髓毒性是骨髓癱瘓或中性白細(xì)胞減少癥或骨髓癱瘓和中性白細(xì)胞減少癥。22.權(quán)利要求14的方法，其中所述骨髓毒性進(jìn)一步包括中性白細(xì)胞減少癥。23.權(quán)利要求14的方法，其中所述骨髓毒性包括經(jīng)歷抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡或壞死或其他細(xì)胞損傷的骨髓。24.權(quán)利要求14的方法，其中所述免疫營養(yǎng)組合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。25.權(quán)利要求14的方法，其中所述骨髓毒性包括經(jīng)歷抗癌治療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡或壞死或其他細(xì)胞損傷的骨髓，并且其中所述免疫營養(yǎng)組合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫原性。26.權(quán)利要求14的方法，其中所述方法用作新輔助治療的一部分。27.權(quán)利要求沈的方法，其中所述免疫營養(yǎng)組合物預(yù)防手術(shù)期間和手術(shù)后的癌細(xì)胞撒播。28.權(quán)利要求14的方法，其中在一個抗癌治療周期前十天和三天之間至侵襲性治療后約十天和七天之間，向受試者給予所述免疫營養(yǎng)組合物。29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述侵襲性治療是手術(shù)。30.權(quán)利要求觀的方法，其中所述侵襲性治療是激素治療。31.權(quán)利要求觀的方法，其中所述侵襲性治療是放療治療。32.權(quán)利要求觀的方法，其中所述侵襲性治療是化療治療。33.權(quán)利要求觀的方法，其中所述免疫營養(yǎng)組合物在手術(shù)期間和手術(shù)后防止癌細(xì)胞的撒播。34.權(quán)利要求14的方法，其中所述免疫營養(yǎng)組合物是管飼。35.權(quán)利要求14的方法，其中所述免疫營養(yǎng)組合物是凝膠。36.權(quán)利要求14的方法，其中所述免疫營養(yǎng)組合物是完全營養(yǎng)物。37.一種用于新輔助治療的營養(yǎng)組合物，包括權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及用于在抗癌療法期間預(yù)防免疫功能損傷從而獲得更佳的治療效果的方法和免疫營養(yǎng)組合物。更具體地，本發(fā)明涉及可以在經(jīng)歷抗癌療法誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡或壞死或其他細(xì)胞損傷的受試者中暫時預(yù)防或減輕骨髓癱瘓或中性白細(xì)胞減少癥的方法和免疫營養(yǎng)組合物，以便至少部分地保留骨髓的固有和適應(yīng)性免疫功能以及正常生理功能，這接下來造成(i)對于抗癌治療更佳的耐受和增加的效力；(ii)免疫細(xì)胞的免疫能力的暫時增加或增強(qiáng)；和(iii)優(yōu)化免疫細(xì)胞由于抗癌治療弱化的免疫能力及增加該免疫能力。文檔編號A61K38/40GK102215836SQ200980145765公開日2011年10月12日申請日期2009年9月11日優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日發(fā)明者D·布拉薩特,E·席夫林,K·B·米勒申請人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司