專利名稱：可用作抗糖尿病劑的新穎的環(huán)狀苯并咪唑衍生物的制作方法
可用作抗糖尿病劑的新穎的環(huán)狀苯并咪唑衍生物
背景技術(shù)：
糖尿病的特征在于，在禁食狀態(tài)下或者在口服葡萄糖耐量試驗期間給藥葡萄糖之后， 血漿葡萄糖水平升高(高血糖癥)。在I型糖尿病或者胰島素-依賴型糖尿病(IDDM)中， 患者產(chǎn)生很少或者不產(chǎn)生胰島素，而胰島素是調(diào)節(jié)葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或者非胰島素一依賴型糖尿病(NIDDM)中，胰腺中的胰島細胞仍然生產(chǎn)胰島素。2型糖尿病患者對于胰島素在主要胰島素敏感性組織(包括肌肉、肝臟和脂肪組織)中刺激胰島素和脂類代謝的作用具有抗性。這些患者通常具有正常水平的胰島素，但是當他們通過分泌升高的胰島素量而彌補胰島素的降低作用時，他們可能患有高胰島素血癥(升高的血漿胰島素水平)(Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Suppl 2 S29—31，2000)。降低的胰島素受體數(shù)量并不是引起胰島素抵抗的主要原因，主要原因是后-胰島素受體的結(jié)合缺陷，關(guān)于這一點尚未得到完全了解。這種對胰島素響應(yīng)的欠缺導(dǎo)致肌肉中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖吸收、氧化和存儲不足，也導(dǎo)致脂肪組織中胰島素介導(dǎo)的脂解作用抑制作用不足和肝臟中葡萄糖的形成和分泌不足。最終，由于不能適當彌補胰島素抵抗，患者可能會成為糖尿病患者。在人類中，胰腺胰島內(nèi)的β-細胞通過提高胰島素輸出首先補償胰島素抵抗。由于相對于非糖尿病性胰島素抵抗個體產(chǎn)生了升高的細胞程序死亡，細胞數(shù)量的增加不充分(或者實際上降低)顯然會導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)作(Butler等人，Diabetes 52:102-110， 2003)。持續(xù)或者無控的高血糖癥與升高和過早的發(fā)病和致死相關(guān)。通常，異常的葡萄糖體內(nèi)平衡與肥胖病、高血壓癥和脂類、脂蛋白和脫脂蛋白代謝的變化以及其它新陳代謝和血液動力學疾病有著直接或者間接的聯(lián)系。2型糖尿病患者患有大血管和微血管并發(fā)癥，包括動脈粥樣硬化癥、冠心病、中風、末梢血管病、高血壓癥、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病的風險顯著增加。因此，葡萄糖體內(nèi)平衡、脂類代謝、肥胖病和高血壓癥的有效治療學控制在糖尿病的臨床管理和治療中是至關(guān)重要的?；加幸葝u素抵抗的患者通常會表現(xiàn)出數(shù)種統(tǒng)稱為綜合癥X或者新陳代謝綜合癥的癥狀。患有新陳代謝綜合癥的患者有更高的風險發(fā)展為動脈粥樣硬化癥和冠心病。治療2型糖尿病的可用方法有幾種，每一種方法都有其自身的局限性和潛在危險。體育運動和減少飲食中卡路里的攝入量通?？梢燥@著改善糖尿病的狀況，是通常用于 2型糖尿病和與胰島素抵抗相關(guān)的預(yù)糖尿病狀況的建議一線療法。由于充分確立的生活方式和食用過量食物，特別是脂肪和碳水化合物含量高的食物，因此該療法的適應(yīng)性通常都非常差。糖尿病的藥理學治療主要集中于三個病理生理學領(lǐng)域(1)肝臟葡萄糖生產(chǎn)(縮二胍，比如苯乙雙胍和二甲雙胍)，(2)胰島素抵抗(PPAR激動劑，比如羅格列酮、曲格列酮、 engliazone、balaglitazone、MCC—555、netoglitazone、T—131、LY—300512、LY—818 禾口批格列酮)，(3)胰島素分泌(磺酰脲，比如甲苯磺丁脲、格列甲嗪和glimipiride);(4)腸促胰島素激素模擬物(GLP-1衍生物和類似物，比如exenatide和liraglitide)；和(5)腸促胰島素激素降解的抑制劑(DPP-4抑制劑，比如西他列汀)。當前應(yīng)用的多數(shù)糖尿病治療方法都存在不期望的副作用。苯乙雙胍和二甲雙胍可以誘發(fā)乳酸性酸中毒、惡心/嘔吐和腹瀉。相對于苯乙雙胍，二甲雙胍具有較低的副作用風險，因此被廣泛用于處方治療2型糖尿病。當前市售的PPAR γ激動劑在降低血漿葡萄糖和血紅蛋白AlC中效果一般，并且不會顯著改善脂類代謝或者脂類分布?；酋ｋ搴拖嚓P(guān)的胰島素促泌劑可以促進胰島素分泌，即使是葡萄糖水平較低時也是如此，這會導(dǎo)致低血糖癥， 在嚴重的情形中這會是致命的。因此，必須對胰島素促泌劑的給藥進行謹慎控制。仍然需要通過新穎的作用機制起作用并且表現(xiàn)出較低副作用的治療糖尿病的方法。已經(jīng)確定，AMP-活化蛋白激酶(AMPK)是響應(yīng)環(huán)境和營養(yǎng)壓力促使能量保持平衡的碳水化合物和脂肪酸代謝作用的調(diào)節(jié)劑。有證據(jù)表明，AMPK的活化作用通過降低葡糖生成作用和更新脂肪生成(脂肪酸和膽固醇合成)和通過提高脂肪酸氧化和骨骼肌葡萄糖吸收，對脂類和葡萄糖代謝作用產(chǎn)生了許多有益的作用。通過AMPK的磷酸化作用，對ACC的抑制作用導(dǎo)致了脂肪酸合成的減少和脂肪酸氧化的增加，同時通過AMPK的磷酸化作用，對 HMG-CoA還原酶的抑制作用則導(dǎo)致了膽固醇合成的減少(Carling，D.等人，F(xiàn)EBS Letters 223:217 (1987))。在肝臟中，AMH(活化導(dǎo)致了脂肪酸和膽固醇合成的減少，抑制了肝臟葡萄糖形成和增強了脂肪酸氧化。已經(jīng)表明，AMP-活化的蛋白激酶經(jīng)甘油-3-磷酸酯?；D(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)了肝臟和肌肉中的三酰甘油酯合成和脂肪酸氧化作用(Muoio，D. Μ.等人， Biochem. J. 338 783 (1999))。已經(jīng)表明，在1型老化發(fā)作糖尿病中涉及另一種AMPK底
物(substrace)-肝細胞核因子 _4 α (Leclerc, I.等人，Diabetes 50:1515 (2001))。
被認為經(jīng)由AMPK活化受到調(diào)節(jié)的其他過程包括刺激骨骼肌中的葡萄糖運送和調(diào)整脂肪酸中的主要基因和肝臟中的葡萄糖代謝作用(Hardie，D.G.和Hawley，S. A. ,Bioessays 23: 1112(2001),Kemp,B. Ε.等人，Biochem. Soc. Transactions 31 162(2003),Musi, N.和 Goodyear, L. J.. Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders 2:119 (2002);Lochhead, P. A.等人，Diabetes 49:896 (2000)；和 Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108:1167 (2001))。體內(nèi)研究已經(jīng)表明，在肥胖病和2型糖尿病的鼠類模型中，急性和慢性給藥AICAR (一種AMH(激活劑)具有以下有益作用1)改進胰島素-抵抗糖尿病性(ob/ob)鼠中的葡萄糖體內(nèi)平衡；2)降低ob/ob和db/db鼠中的血糖濃度，和在給藥8周之后血糖降低35% ； 和3)在顯示胰島素抵抗綜合癥特征的大鼠中，減少代謝紊亂和降低血壓(Bergeron，R.等人，Diabetes 50:1076 (2001);Song, S. Μ.等人，Diabetologia 45:56 (2002) ;Halseth, Α. Ε.等人，Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294:798 (2002);和 Buhl, Ε. S.等人， Diabetes 51:2199 (2002))。進一步的研究表明，在肥胖的dicker (fa/fa)大鼠中7周 AICAR給藥導(dǎo)致血漿甘油三酯和游離脂肪酸減少；HDL膽固醇增加；和通過口服葡萄糖耐量試驗評估，使葡萄糖代謝作用正常(Minokoshi，Y.等人，Nature 415 339 (2002) 0在轉(zhuǎn)基因鼠骨骼肌中產(chǎn)生的顯性陰性AMPK表達已經(jīng)表明，AICAR對葡萄糖運送的刺激作用取決于 AMPK 活化(Mu, J.等人，Molecular Cell 7:1085 (2001))。近期數(shù)據(jù)還表明，在抗糖尿病藥物二甲雙胍的葡萄糖和脂肪-降低作用中同樣涉及AMI3K活化作用。已經(jīng)表明，糖尿病藥物二甲雙胍在高濃度時可以體內(nèi)激活A(yù)MPK (Zhou, G.等人，J. of Clin. Invest. 108 : 1167 (2001) ；Musi, N.等人，Diabetes 51 : 2074(2002))。
基于這些研究，可以預(yù)期，AMH(在肝臟中的體內(nèi)活化作用可能導(dǎo)致肝葡萄糖排出量的降低、總體葡萄糖體內(nèi)平衡得到改進、脂肪酸和膽固醇合成的降低以及脂肪酸氧化作用的提高。預(yù)期對骨骼肌中AMPK的刺激作用會導(dǎo)致葡萄糖攝取和脂肪酸氧化作用的提高， 以及使得葡萄糖體內(nèi)平衡得到改進和胰島素作用得到改進。最后，所產(chǎn)生的能量消耗提高應(yīng)當能夠引起體重的減輕。據(jù)報道，血壓降低同樣是AMH(活化作用的結(jié)果。升高的脂肪酸合成是多種腫瘤細胞的特征，因此，經(jīng)AMH(活化作用降低脂肪酸的合成同樣可以用作癌癥治療學方法。AMH(活化作用還可以用于治療大腦中的缺血性事件 (Blazquez, C.等人，J. Neurochem. 73 1674 (1999))；預(yù)防反應(yīng)活性氧類物質(zhì)的損傷 (Zhou, Μ.等人，Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 279 : E622 (2000))；以及改善局部 盾環(huán)系統(tǒng)(Chen， Ζ. -P. ^Α AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443 : 285(1999))。預(yù)期激活A(yù)MPK的化合物可以通過改善葡萄糖和脂類代謝以及通過降低體重用于治療2型糖尿病、肥胖病、高血壓癥、血脂異常、癌癥和新陳代謝綜合癥，以及心血管疾病， 比如心肌梗塞和中風。因此，需要具有適于用作人類藥物的藥物動力學和藥效性能的有效 AMI3K激活劑。苯并咪唑化合物公開以下文獻中WO 93/07124 ；WO 95/29897 ；WO 98/39342 ； WO 98/39343 ；WO 00/03997 ；WO 00/14095 ；WO 01/53272 ；WO 01/53291 ；WO 02/092575 ；WO 02/40019 ；WO 03/018061 ；WO 05/002520；WO 05/018672；WO 06/094209 ；US 6,312, 662 ； US 6, 489, 476 ；US 2005/0148643 ；DE 3 316 095 JP 6 298 731 ；EP 0 126 030 ；EP 0 128 862 ；EP 0 129 506 ；和 EP 0 120 403。AMPK 激活劑公開在以下文獻中WO 08/006432 ； WO 05/051298 ；WO 05/020892 ；US 2007/015665 ；US 2007/032529 ；US 2006/287356 ；和 US 2005/038068。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的新穎苯并咪唑衍生物
權(quán)利要求
1.結(jié)構(gòu)式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自(1)-(CH2)p 芳基，(2)聯(lián)苯基，(3)雜芳基，(4)-C2_6烯基-芳基，(5)_C2_6炔基-烷基，(6)_C2_6炔基-芳基，(7)_C2_6炔基-雜芳基，(8)-C2_6炔基-C3_7環(huán)烷基，(9)-C2_6炔基-C2_7環(huán)雜烷基，和(10)-C2_6炔基-C2_7環(huán)雜烯基，其中各個CH2未被取代或者被1或2個選自以下的取代基取代鹵素、 CF3> -OH、-NH2, -C1^6烷基、-OCV6烷基、-NHCh烷基和-Nd6烷基)2，其中各個烷基、烯基和炔基未被取代或者被1、2或3個選自以下的取代基取代商素、CF3、-OH、-NH2, -CV6烷基、-OCh烷基、-NHCH烷基和-N((V6烷基)2，和其中各個環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烯基、苯基、芳基和雜芳基未被取代或者被1、2、3或4個獨立地選自Ra的取代基取代，和R2選自 氫、鹵素、-CN、-CF3和-C1^烷基，和條件是如果R2為氫，那么R3和R4中至少一個不為氫；或者其藥學上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ra獨立地選自(1)鹵素，(2)氧代，(3)-(CH2)mOH,(4)-(CH2)mN (Rj)2，(5)-CN,(6)-Cp6 烷基，7)"(CH2)fflCF3,8)-OCF3,9)-C (=N-OH) N (Rj)2，10)"OC1^燒基,11)-SC1-U 燒基,12)-S (O)Cp6 烷基，13)-C (O)C p6 烷基，14)-c(o)c2_6環(huán)雜烷基，15)-C (0) NH2,16)-C (O)N (Cp6 烷基)2，17)-CO2H, -OC (0) H,18)-CO2C1-U 燒基,19)-OC (O)Cp6 烷基，20)-(CH2)mC3^7 環(huán)烷基，21)-c2_6環(huán)雜烷基，22)-c2_6環(huán)雜烯基，23)芳基，和24)雜芳基，其中各個CH2未被取代或者被1或2個選自以下的取代基取代氧代、-(CH2) q_30H、-CN、-NH2, -NH((V6 烷基)、-N((V6 烷基)2、-CV6 烷基、-OCV6 烷基、鹵素、 -CH2F, -CHF2, -CF3> -CO2H, -CO2CV6烷基、_C3_7環(huán)烷基、苯基和Ol2苯基，和其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、芳基和雜芳基未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代氧代、-(CH2) 0_3OH、-CN、-NH2、-NH((V6 烷基)、-N(C1^6 烷基)2、-C1^6 烷基、-OCV6 烷基、鹵素、"C H2F,-CHF2,-CF3>-CO2H,-CO2C1^6烷基、_C3_7環(huán)烷基、苯基和CH2苯基；或者其藥學上可接受的Τττ . ο
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中X選自(1)-S-,(2)-0-，(3)-O-CH2-,和(4)-NH-,其中CH2未被取代或者被1或者2個選自以下的取代基取代羥基、鹵素、NH2, CV6烷基、CO2ICO2CV6烷基、COCh烷基、苯基和-CH2苯基，和其中NH未被取代或者被1個選自以下的取代基取代烷基、CO2ICO2CV6烷基、COCh烷基、苯基和-CH2苯基；或者其藥學上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中Y選自(1)-c2_1(1環(huán)雜烯基，(2)芳基，和(3)雜芳基，其中環(huán)雜烯基、芳基和雜芳基未被取代或者被1、2、3或者4個選自Rb的取代基取代；或者其藥學上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中Y為苯基，其中苯基未被取代或者被1、2或者3個選自Rb的取代基取代；或者其藥學上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中Z選自(1)氧代，(2)-CN,(3)-(CH2)nCO2H,(4)-(CH2)nCO2Ri,(5)-(CH2)nOH,(6)-(CH2)nC(O)NHRg,(7)-(CH2)nNHC(O) Cp6 烷基，(8)-(CH2)nSO2NHRg,(9)-(CH2)nSO2NHC (0) Ri,(10)-(CH2)nC(O)NHSO2Ri,(11)-(CH2)nNHC (O)N (Rg)2，(12)- (CH2) nC3_10 環(huán)烷基-CO2Re,(13)雜芳基，(14)-C2_10環(huán)雜烯基，和(15)-C2_1(1環(huán)雜烷基，其中各個CH2未被取代或者被1或者2個選自CV6烷基、-OH和-NH2的取代基取代，其中各個NH未被取代或者被1個選自Re的取代基取代，和其中各個烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、 環(huán)雜烯基、芳基和雜芳基未被取代或者被1、2、3或者4個選自Re的取代基取代；或者其藥學上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中Z為-(CH2)nC02H，其中各個CH2未被取代或者被1或 2個選自CV6烷基、-OH和-NH2的取代基取代；或者其藥學上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R3和R4各自獨立地選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-"C1-6焼基，(4)-CN,(5)-CF3,(6)-0H,(7)-OCH 烷基，(8)-SOC1^6 烷基，和(9)-SO2CV6 烷基； 或者其藥學上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R3為氫或者鹵素，和R4為氫；或者其藥學上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有結(jié)構(gòu)式Ia或者其藥學上可接受的鹽，其中 R1選自(1)聯(lián)苯基，(2)芳基，(3)雜芳基，和(4)-C2炔基-芳基，其中各個苯基、芳基和雜芳基未被取代或者被1、2、3或者4個獨立地選自Ra的取代基取代；R2為鹵素；R3為氫或者鹵素；R4和R5為氫；X 為-ο-；Z 為-CO2H ；Ra各自獨立地選自(1)鹵素，(2)-(CH2)mOH,(3)-"C1-6焼基，(4)-OCh 烷基，(5)-CO2H,(6)_C3_7環(huán)烷基，(7)_C2_6環(huán)雜烷基，和(8)芳基，其中各個CH2未被取代或者被1或2個選自以下的取代基取代氧代、-(CH2)q_30H、-CN、-NH2、-NH((V6 烷基)、-N(Cp6 烷基)2、-C1^6 烷基、-OCV6 烷基、鹵素、-CH2F, -CHF2, -CF3> -CO2H和-CO2CV6烷基，和其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基和芳基未被取代或者被1、2、3或者4個選自以下的取代基取代^Rc(CH2)ch3OI -CN、-NH2, -NH(C1^6烷基)、-N(C1^ 烷基)2、-C1^6 烷基、-OC1^ 烷基、鹵素、_CH2F、-CHF2, -CF3> -CO2H 和-CO2CV6 烷基；各個Rb選自氫和-Cp6烷基，未被取代或者被1或者2個鹵素取代；和 s為0、1或者2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，選自
13.—種組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
14.一種組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和選自辛伐他汀、依澤替米貝、泰倫那班和西他列汀的化合物；以及藥學上可接受的載體。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的用途，用于制備適用于在需要其的哺乳動物中治療響應(yīng)AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病癥、狀況或者疾病的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述病癥、狀況或者疾病選自2型糖尿病、高血糖癥、新陳代謝綜合癥、肥胖病、高膽固醇血癥和高血壓癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述病癥、狀況或者疾病為2型糖尿病。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述病癥、狀況或者疾病為肥胖病。
19.一種在需要其的患者中治療響應(yīng)AMP-活化蛋白激酶的激活作用的病癥、狀況或者疾病的方法，包括給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述病癥、狀況或者疾病選自2型糖尿病、高血糖癥、新陳代謝綜合癥、肥胖病、高膽固醇血癥、高血壓癥和癌癥。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式(I)的新穎化合物為AMP-蛋白激酶的激活劑，并且可以用于AMPK-活化蛋白激酶介導(dǎo)的疾病的治療、預(yù)防和抑制中。本發(fā)明化合物可用于2型糖尿病、高血糖癥、新陳代謝綜合癥、肥胖病、高膽固醇血癥和高血壓癥的治療中。
文檔編號A61K31/4439GK102361857SQ200980147275
公開日2012年2月22日 申請日期2009年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月26日
發(fā)明者凱克 A., 凱西克 A., C. 布克塞爾 B., M. 鐘 D., 威爾遜 D., 沃卡 D., A. 羅梅羅 F., M. 馬卡拉 G., 盧 H., 姜 H., 塞巴特 I., 姜 J., 鮑 J., 蘭 P., 黨 Q., S. 吉布森 T. 申請人:癥變治療公司, 默沙東公司