專利名稱：用于治療的吡喃酮類似物的制作方法
用于治療的吡喃酮類似物交叉引用本申請要求2008年10月10日提交的第61/104，647號美國臨時申請的權(quán)益和 2009年2月沈日提交的第61/208，812號美國臨時申請的權(quán)益，所述每一申請以引用的形式并入本文中。背景糖尿病已經(jīng)成為工業(yè)化國家的最普遍的疾病之一。僅在美國，約兩千三百六十萬人(約為全體居民的8%)患有糖尿病，并且另外有五千七百萬人有患糖尿病的危險。因為這樣大規(guī)模的流行及對社會健康和經(jīng)濟的影響，糖尿病是受到學術(shù)和藥物工業(yè)強烈關(guān)注的課題。胰島素是由胰腺中的Langerhan胰島的β細胞產(chǎn)生的激素，并對減少細胞攝入葡萄糖產(chǎn)生作用。在I型糖尿病中，導致沒有胰島素產(chǎn)生的自身免疫性炎癥破壞了大部分β 細胞并且使其失去功能。目前自身免疫性應答的誘因是未知的，但已經(jīng)預期在遺傳學易感個體中病毒和環(huán)境因素起作用。II型糖尿病的特征為胰島素抵抗的開始或周圍組織的敏感性降低以及被損壞的胰島素分泌。被損壞的胰島素分泌產(chǎn)生于胰腺的α和β細胞的逐漸退化和機能失調(diào)以及細胞團塊的顯著減少，并通常與肥胖疾病狀態(tài)相關(guān)。肥胖現(xiàn)在是世界各地的流行病，并且是增加發(fā)病率和死亡率的最嚴重的誘因之一。相對于瘦體重的體內(nèi)脂肪過多的肥胖是慢性疾病。肥胖也是多重病因問題。在美國和許多其它發(fā)達國家在過去的十年中，肥胖的流行已經(jīng)顯著增加(Fiegal et al, Int. J. Obesity 22 :39-47 (1998)，Mokdad et al, JAMA 282 1519-1522(1999))。肥胖不僅與社會歧視相關(guān)，而且與減少的壽命和許多醫(yī)學問題以及來自所有誘因的總的死亡率相關(guān)，所述醫(yī)學問題包括有害的心理學發(fā)展、中風、高脂血癥、某些癌癥、II型糖尿病、冠心病、高血壓，許多其它嚴重病癥(參見，例如Nishina，et al.， Metab. 43 :554-558,1994 ；Grundy 禾口 Barnett，Dis. Mon. 36 :641-731 (1990) ；Rissanen, et al. , British Medical Journal,301 :835-837 (1990) ；Must et al, JAMA 282 1523-1529(1999) ；Calle et al，N. Engl. J. Med. 341 1097-1105 (1999))。減少重量和對脂質(zhì)、血壓以及糖水平控制的改善對肥胖患者是至關(guān)重要的(Blaclcburn，Am. J. Clin. Nutr. 69 :347-349(1999)；和 Galuska et al, JAMA 282 1576 (1999)) 概述本文所提供的是保持細胞存活的細胞生理狀態(tài)的方法，其包括給予個體有效量的調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運體活性的吡喃酮類似物。細胞轉(zhuǎn)運體包括但不限于ABCA1、ABCA2、ABCA7、 ALDP, ALDR、ABCG1、ABCG4、ABCG5、ABCG6或ABCG8。在某些實施方案中，吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。在一個實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的胰島素水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的葡萄糖敏感度。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體循環(huán)的葡萄糖水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)葡萄糖的細胞使用。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的細胞甘油三酯水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體循環(huán)的甘油三酯。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的體重。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的脂肪重量。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的脂連蛋白水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體循環(huán)的膽固醇水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的細胞膽固醇水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的高密度脂蛋白水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的中密度脂蛋白水平。 在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的低密度脂蛋白水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的極低密度脂蛋白水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的前列腺素水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的炎癥介質(zhì)水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的細胞因子水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的泡沫細胞水平。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的動脈粥樣硬化花紋的發(fā)展。在另一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的動脈硬化斑塊的發(fā)展。在又一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的血管狹窄的發(fā)展。在又一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的脂質(zhì)水平。在又一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的磷脂水平。在另一實施方案中， 吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的HbAlC水平。在又一實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)癌癥的發(fā)展。 在某些實施方案中，吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。在一個實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)親脂性分子的運輸。親脂性分子包括，但不限于脂質(zhì)、固醇、膽固醇、甘油三酯、磷脂或生育酚分子。在一個實施方案中，保持胰島細胞存活。這些胰島細胞可以為被損壞的或被進行破壞?？梢杂杉毎蛲?、壞死、細胞自體吞噬或其組合對這些胰島細胞進行破壞。在一個實施方案中，通過處理胰腺細胞應激或損傷來保持細胞存活。本文提供的是治療疾病的方法，其包括給予個體有效量的吡喃酮類似物。所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞表面轉(zhuǎn)運體的活性。所述疾病能夠為代謝性疾病。所述疾病能夠為與動脈粥樣硬化、高脂血癥、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥有關(guān)的疾病。所述疾病能夠為高脂血癥、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥。所述吡喃酮類似物能夠減少與高脂血癥、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥，或者一種或多種與高脂血癥、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥有關(guān)的癥狀。個體可以患有選自淀粉樣變性、糖尿病、髓磷脂形成病癥、高血糖癥、傷口愈合不良、神經(jīng)病、胰島素抵抗、高胰島素血癥、低胰島素血癥、高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、惡性腫瘤、微脈管視網(wǎng)膜病、表面活性異常、血管狹窄、炎癥和腎積水的疾病狀態(tài)。在某些實施方案中，吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。本文提供的是治療代謝性疾病和/或促進胰腺功能(例如，增加胰島細胞功能、增加胰島細胞存活、防止高血糖、防止在營養(yǎng)物刺激的胰島素釋放和合成期間的胰島素不足的方法、防止改變的葡萄糖代謝、防止甘油三酯上升、防止膽固醇上升、防止體重增加、防止葡萄糖負荷應激等)，其包括給予個體有效量的吡喃酮類似物，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞表面轉(zhuǎn)運體的活性。在某些實施方案中，吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。本文提供的是調(diào)節(jié)親脂性分子運輸?shù)姆椒ǎ龇椒ò▽⒂行Я康倪拎愃莆锝o予個體。所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞或細胞表面轉(zhuǎn)運體的活性。被調(diào)節(jié)的親脂性分子包括，但不限于脂質(zhì)、固醇、膽固醇、甘油三酯、磷脂或生育酚分子。在某些實施方案中，吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。
在一個實施方案中，所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的磷脂、脂質(zhì)、膽固醇或甘油三酯水平。在一個實施方案中，所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的膽固醇蓄積細胞或脂質(zhì)蓄積細胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運體。在一個實施方案中，膽固醇蓄積細胞或脂質(zhì)蓄積細胞是巨噬細胞、肌細胞或脂肪細胞。在一個實施方案中，膽固醇蓄積細胞或脂質(zhì)蓄積細胞是巨噬細胞。在一個實施方案中，吡喃酮類似物抑制了個體膽固醇蓄積細胞中的膽固醇增加。在一個實施方案中，吡喃酮類似物增加了來自個體膽固醇蓄積細胞的膽固醇流出?？梢酝ㄟ^循環(huán)載脂蛋白 A-I的增加分泌來介導膽固醇流出?？梢酝ㄟ^由ABCAl增加膽固醇從膽固醇蓄積細胞轉(zhuǎn)移至血液中的載脂蛋白A-I來介導膽固醇流出?？梢杂眠拎愃莆锿ㄟ^穩(wěn)定膽固醇蓄積細胞的細胞膜中的ABCAl來介導膽固醇流出。在一個實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的脂質(zhì)蓄積細胞或細胞膜中的甘油三酯轉(zhuǎn)運體。在一個實施方案中，吡喃酮類似物增加了來自個體的脂質(zhì)蓄積細胞或細胞膜的磷脂流出。可以通過ABCAl增加來自脂質(zhì)蓄積細胞的磷脂轉(zhuǎn)移來調(diào)節(jié)磷脂流出。在一個實施方案中，在個體血液中高密度脂蛋白(HDL)濃度與低密度脂蛋白 (LDL)濃度的比例增加。在一個實施方案中，個體的血糖水平降低。在一個實施方案中，個體為人類。 在一個實施方案中，所述方法還包括給予個體降低脂質(zhì)水平的化合物。在一個實施方案中，所述化合物降低循環(huán)脂質(zhì)水平。降低脂質(zhì)水平(降脂質(zhì)劑)的化合物包括氯貝丁酯、吉非貝齊和非諾貝特、尼亞新、洛伐他汀(mevinolin)、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀(lovastatin)、考來烯胺(cholestyrine)、考來替泊、普羅布考、抗壞血酸、天冬酰胺酶、氯貝丁酯、考來替泊、非諾貝特或ω-3脂肪酸。在一些實施方案中，所述方法進一步包括給予個體降低葡萄糖水平的化合物。降低葡萄糖水平(降葡萄糖劑)的化合物包括格列吡嗪、艾塞那肽、腸促胰島素、西他列汀、吡格列酮(Pioglitizone)、格列美脲、羅格列酮、二甲雙胍、醋酸艾塞那肽(exantide)、維格列汀、磺脲、葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍、瑞格列奈、阿卡波糖、曲格列酮或那格列奈。本文提供的方法是調(diào)節(jié)個體脂質(zhì)、膽固醇、甘油三酯、胰島素或葡萄糖水平的方法，所述方法包括給予個體有效量的吡喃酮類似物。吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運體的活性。 在某些實施方案中，吡喃酮類似物為磷酸化的吡喃酮類似物。在一個實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的脂質(zhì)水平。在一個實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的膽固醇水平。在一個實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的甘油三酯水平。在一個實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的胰島素水平。在一個實施方案中，吡喃酮類似物調(diào)節(jié)個體的葡萄糖水平。本文提供的是保持用于胰島細胞存活的細胞生理狀態(tài)的方法，其包括給予個體有效量的吡喃酮類似物。在某些實施方案中，吡喃酮類似物為磷酸化的吡喃酮類似物。本文提供的是評估胰島細胞的細胞保護水平的方法，其包括i)基于與對照樣品相比的樣品中的一個或多個生物分子水平，選擇用于治療的患者；ii)給予患者有效量的吡喃酮類似物；以及iii)監(jiān)測患者的所述一個或多個生物分子水平。在所述方法中給予的吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞運送的活性。生物分子包括，但不限于C反應蛋白、胰島素、促生長素抑制素、脂連蛋白、葡萄糖、胰高血糖素、甘油三酯、開胃素(grehlin)、糊精、血管活性腸肽(VIP)、胰高血糖素類多肽、膽固醇、高密度脂蛋白、中密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密
13度脂蛋白、前列腺素、炎癥介質(zhì)、細胞因子、泡沫細胞或其組合。在一個實施方案中，胰島素水平是穩(wěn)定的并且不降低。在另一個實施方案中，葡萄糖水平是穩(wěn)定的并且不降低。在某些實施方案中，吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。本文提供的是治療胰腺細胞應激或損傷的方法，其包括給予個體有效量的至少一種吡喃酮類似物，其中在個體的一種或多種細胞類型中改善應激或損傷的至少一種效果。 在所述方法中給予的吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞運輸?shù)幕钚?。在某些實施方案中，吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。本文提供的是藥物組合物，其包含有效量的具有細胞保護活性的吡喃酮類似物和藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞表面轉(zhuǎn)運體的活性。 在一個實施方案中，細胞保護活性對胰島細胞的破壞或損傷是有效的。在某些實施方案中， 吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。本文提供的是試劑盒，其包括對產(chǎn)生細胞保護效應有效的吡喃酮類似物和打印的使用吡喃酮類似物的說明書。在一個實施方案中，所述試劑盒進一步包括一種或多種另外的試劑，其包括，但不限于降脂質(zhì)劑、降葡萄糖劑或二者。這樣的另外的試劑可以包裝在單獨的容器中或混合在一個容器中。試劑盒可以進一步包括用于治療疾病狀態(tài)的標記，所述疾病狀態(tài)包括，但不限于淀粉樣變性、糖尿病、髓磷脂形成病癥、高血糖癥、傷口愈合不良、 神經(jīng)病、胰島素抵抗、高胰島素血癥、低胰島素血癥、高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、惡性腫瘤、微脈管視網(wǎng)膜病、表面活性異常、血管狹窄、炎癥和腎積水。試劑盒進一步包括一種或多種另外的試劑。一種或多種另外的試劑可以為降脂質(zhì)劑或降葡萄糖劑。在某些實施方案中，吡喃酮類似物是磷酸化的吡喃酮類似物。在某些實施方案中，細胞轉(zhuǎn)運體或細胞表面轉(zhuǎn)運體為ATP介導的轉(zhuǎn)運體。在某些實施方案中，ATP介導的轉(zhuǎn)運體為ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體(ABC轉(zhuǎn)運體)。在某些實施方案中， ABC 轉(zhuǎn)運體為 ABCA1、ABCA2、ABCA7、ALDP, ALDR、ABCG1、ABCG4、ABCG5、ABCG6 或 ABCG8。在某些實施方案中，ABC轉(zhuǎn)運體為ABCAl。在某些實施方案中，ABC轉(zhuǎn)運體為ABCGl。在某些實施方案中，ABC轉(zhuǎn)運體為ABCG8。在某些實施方案中，吡喃酮類似物包括基本的吡喃酮類似物結(jié)構(gòu)的磷酸化的化合物，下面顯示為式XXXV，及其藥物可接受的鹽、酯、前藥、類似物、同分異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體。
權(quán)利要求
1.保持細胞存活的細胞生理狀態(tài)的方法，其包括給予個體有效量的調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運體活性的吡喃酮類似物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)胰島素水平、葡萄糖水平、 甘油三酯水平、體重、脂肪重量、脂連蛋白水平、膽固醇水平、高密度脂蛋白水平、中密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、極低密度脂蛋白水平、前列腺素水平、炎癥介質(zhì)水平、細胞因子水平、泡沫細胞水平、動脈粥樣硬化花紋、動脈硬化斑塊、血管狹窄、脂質(zhì)水平、磷脂水平、 HbAlC水平或其組合。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)胰島素水平、葡萄糖水平、甘油三酯水平、體重、脂連蛋白水平、膽固醇水平、高密度脂蛋白水平、中密度脂蛋白水平、低密度脂蛋白水平、極低密度脂蛋白水平、前列腺素水平、炎癥介質(zhì)水平、細胞因子水平、泡沫細胞水平、動脈粥樣硬化花紋、動脈硬化斑塊、血管狹窄或其組合。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)胰島素水平、葡萄糖水平、甘油三酯水平、膽固醇水平或脂質(zhì)水平。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)親脂性分子的運輸。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述親脂性分子為脂質(zhì)、固醇、膽固醇、甘油三酯、磷脂或生育酚分子。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中保持胰島細胞存活。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述胰島細胞被損傷或破壞。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述細胞通過細胞凋亡、壞死、自體吞噬或其組合被破壞。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其中通過治療胰腺細胞應激或損傷來保持所述細胞存活。
11.治療疾病的方法，其包括給予個體有效量的吡喃酮類似物，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞表面轉(zhuǎn)運體的活性。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病為代謝性疾病。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病為與高脂血癥、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥相關(guān)的疾病。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病為高脂血癥、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥，并且其中所述吡喃酮類似物降低高脂血癥、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥，和/ 或與高脂血癥、高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥相關(guān)的一種或多種癥狀。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其中所述個體患有選自糖尿病、高血糖癥、傷口愈合不良、神經(jīng)病、胰島素抵抗、高胰島素血癥、低胰島素血癥、高血壓、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、微脈管視網(wǎng)膜病、血管狹窄、炎癥和腎積水的疾病狀態(tài)。
16.調(diào)節(jié)親脂性分子運輸?shù)姆椒?，所述方法包括給予個體有效量的吡喃酮類似物，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運體的活性。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述親脂性分子為脂質(zhì)、固醇、膽固醇、甘油三酯、 磷脂或生育酚分子。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)所述個體的脂質(zhì)、膽固醇或甘油三酯水平。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)所述個體的膽固醇蓄積細胞或脂質(zhì)蓄積細胞的膽固醇轉(zhuǎn)運體。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述膽固醇蓄積細胞或脂質(zhì)蓄積細胞為巨噬細胞、肌細胞或脂肪細胞。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述膽固醇蓄積細胞或脂質(zhì)蓄積細胞為巨噬細胞。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述吡喃酮類似物抑制所述個體的膽固醇蓄積細胞的膽固醇攝入。
23.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述吡喃酮類似物增加了來自所述個體的膽固醇蓄積細胞的膽固醇流出。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中通過增加循環(huán)載脂蛋白A-I的分泌來介導由所述吡喃酮類似物增加的膽固醇流出。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中通過由ABCAl增加膽固醇從膽固醇蓄積細胞到血液中的載脂蛋白A-I的轉(zhuǎn)移來介導由所述吡喃酮類似物增加的膽固醇流出。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中通過由所述吡喃酮類似物穩(wěn)定所述膽固醇蓄積細胞的膜中的ABCAl來介導由所述吡喃酮類似物誘導的膽固醇流出。
27.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)所述個體的脂質(zhì)蓄積細胞中的甘油三酯轉(zhuǎn)運體。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述吡喃酮類似物增加來自所述個體的脂質(zhì)蓄積細胞的磷脂流出。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中通過由ABCAl增加磷脂從所述脂質(zhì)蓄積細胞的轉(zhuǎn)移來介導由所述吡喃酮類似物增加的磷脂流出。
30.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述個體的血液中高密度脂蛋白濃度與低密度脂蛋白濃度的比增加。
31.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述個體的血糖水平降低。
32.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述個體為人類。
33.如權(quán)利要求16所述的方法，其進一步包括給予所述個體降低脂質(zhì)水平的化合物。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述降低脂質(zhì)水平的化合物包括氯貝丁酯、吉非貝齊和非諾貝特、煙酸、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、考來烯胺、考來替泊、普羅布考、抗壞血酸、天冬酰胺酶、氯貝丁酯、考來替泊、非諾貝特或ω-3 脂肪酸。
35.如權(quán)利要求16所述的方法，其進一步包括給予所述個體降低所述個體葡萄糖水平的化合物。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述降低葡萄糖水平的化合物包括格列吡嗪、艾塞那肽、腸促胰島素、西他列汀、吡格列酮、格列美脲、羅格列酮、二甲雙胍、醋酸艾塞那肽、 維格列汀、磺脲、葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍、瑞格列奈、阿卡波糖、曲格列酮或那格列奈。
37.調(diào)節(jié)個體脂質(zhì)、膽固醇、甘油三酯、胰島素或葡萄糖水平的方法，所述方法包括給予所述個體有效量的吡喃酮類似物，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運體的活性。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)所述個體的脂質(zhì)水平。
39.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)所述個體的膽固醇水平。
40.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)所述個體的甘油三酯水平。
41.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)所述個體的胰島素水平。
42.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)所述個體的葡萄糖水平。
43.評估胰島細胞的細胞保護效果的方法，其包括i)基于與對照樣品相比的樣品中的一種或多種生物分子水平，選擇用于治療的患者； )給予所述患者有效量的吡喃酮類似物；以及 iii)監(jiān)測所述患者的所述一種或多種生物分子水平。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運體的活性。
45.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述生物分子為胰島素、促生長素抑制素、脂連蛋白、葡萄糖、胰高血糖素、甘油三酯、開胃素、VIP、膽固醇、高密度脂蛋白、中密度脂蛋白、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、前列腺素、炎癥介質(zhì)、細胞因子、泡沫細胞或其組合。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述胰島素水平是穩(wěn)定的并且不降低。
47.治療胰腺細胞應激或損傷的方法，其包括給予個體有效量的至少一種吡喃酮類似物，其中在所述個體的一種或多種細胞類型中改善應激或損傷的至少一種影響。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞轉(zhuǎn)運體的活性。
49.如權(quán)利要求1、11、16、37、43和47中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述轉(zhuǎn)運體為 ATP介導的轉(zhuǎn)運體。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中所述ATP介導的轉(zhuǎn)運體為ABC轉(zhuǎn)運體。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所述ABC轉(zhuǎn)運體為ABCA1、ABCA2、ABCA7、ALDP, ALDR、ABCG1、ABCG4、ABCG5、ABCG6 或 ABCG8。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述ABC轉(zhuǎn)運體為ABCAl。
53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述ABC轉(zhuǎn)運體為ABCGl。
54.如權(quán)利要求513所述的方法，其中所述ABC轉(zhuǎn)運體為ABCG8。
55.如權(quán)利要求1、11、16、37、43和47中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述吡喃酮類似物包括具有式(XXXV)的化合物 其中 Ii24、R25> R26> R27> R28> R29> R3tl、R31^R32 和 I^33 獨立地選自氫、羥基、-OPO3WY 和-OPO3Z, 其中X和Y獨立地選自氫、甲基、乙基、烷基、糖和陽離子，其中Z為多價陽離子，并且其中 R24> R25、R26> R27> R28> R29> R3。、R3I> R32 或 & 的至少一個為-OPO3WY 或-OPO3Z。式(XXXV)
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述吡喃酮類似物包括具有式(XXXVII)結(jié)構(gòu)的化 合物
57.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述吡喃酮類似物包括式(XXXVIII)的化合物
58.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述吡喃酮類似物包括具有式(XXXX)的化合物
59.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所述吡喃酮類似物包括式(XXXXI)的化合物
60.如權(quán)利要求1、11、16、37、43和47中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述吡喃酮類似物為磷酸化的吡喃酮類似物。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所述磷酸化的吡喃酮類似物為磷酸化的類黃酮或磷酸化的類黃酮衍生物。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述磷酸化的類黃酮或磷酸化的類黃酮衍生物選自磷酸化的槲皮素、磷酸化的異槲皮素、磷酸化的黃酮、磷酸化的柯因、磷酸化的芹菜素、 磷酸化的野漆樹苷、磷酸化的香葉木苷、磷酸化的高良姜精、磷酸化的非瑟酮、磷酸化的桑色素、磷酸化的蕓香苷、磷酸化的山奈酚、磷酸化的楊梅酮、磷酸化的紫杉葉素、磷酸化的柚皮素、磷酸化的柚皮苷、磷酸化的橙皮素、磷酸化的橙皮苷、磷酸化的查耳酮、磷酸化的根皮素、磷酸化的根皮苷、磷酸化的染料木素、磷酸化的鷹嘴豆芽素A、磷酸化的兒茶素和磷酸化的表兒茶素。
63.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述磷酸化的類黃酮或磷酸化的類黃酮衍生物為磷酸化的槲皮素或磷酸化的槲皮素衍生物。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中所述磷酸化的槲皮素或磷酸化的槲皮素衍生物為槲皮素_3’ -0-磷酸酯、槲皮素-4’ -0-磷酸酯、5，7-二脫氧槲皮素磷酸酯或其組合。
65.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述磷酸化的槲皮素為槲皮素-3’-0-磷酸酯。
66.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述磷酸化的槲皮素為槲皮素-4’-0-磷酸酯。
67.如權(quán)利要求64所述的方法，其中所述磷酸化的槲皮素為槲皮素-3’-0-磷酸酯和槲皮素_4’ -0-磷酸酯的混合物。
68.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述磷酸化的類黃酮或磷酸化的類黃酮衍生物為磷酸化的非瑟酮或磷酸化的非瑟酮衍生物。
69.如權(quán)利要求68所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮或磷酸化的非瑟酮衍生物為非瑟酮_3’ -0-磷酸酯、非瑟酮_4’ -0-磷酸酯、非瑟酮-3-0-磷酸酯或其組合。
70.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮為非瑟酮-3’-0-磷酸酯。
71.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮為非瑟酮-4’-0-磷酸酯。
72.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮為非瑟酮-3’-0-磷酸酯和非瑟酮_4’ -0-磷酸酯的混合物。
73.如權(quán)利要求69所述的方法，其中所述磷酸化的非瑟酮為非瑟酮-3-0-磷酸酯。
74.藥物組合物，其包含有效量的具有細胞保護活性的吡喃酮類似物和藥物可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，其中所述吡喃酮類似物調(diào)節(jié)細胞表面轉(zhuǎn)運體的活性。
75.如權(quán)利要求74所述的組合物，其中所述細胞保護活性對胰島細胞的破壞或損傷是有效的。
76.如權(quán)利要求74所述的組合物，其中所述轉(zhuǎn)運體為ATP介導的轉(zhuǎn)運體。
77.如權(quán)利要求76所述的組合物，其中所述ATP介導的轉(zhuǎn)運體為ABC轉(zhuǎn)運體。
78.如權(quán)利要求77所述的組合物，其中所述ABC轉(zhuǎn)運體為ABCA1、ABCA2、ABCA7、ALDP、 ALDR、ABCG1、ABCG4、ABCG5、ABCG6 或 ABCG8。
79.如權(quán)利要求78所述的組合物，其中所述ABC轉(zhuǎn)運體為ABCAl。
80.如權(quán)利要求78所述的組合物，其中所述ABC轉(zhuǎn)運體為ABCGl。
81.如權(quán)利要求781所述的組合物，其中所述ABC轉(zhuǎn)運體為ABCG8。
82.如權(quán)利要求74所述的組合物，其中所述吡喃酮類似物包括具有式(XXXV)的化合其中 Ii24、R25> R26> R27> R28> R29> R30> R31^R32 和獨立地選自氫、羥基、-OPO3WY 和-OPO3Z, 其中X和Y獨立地選自氫、甲基、乙基、烷基、糖和陽離子，其中Z為多價陽離子，并且其中 R24> R25> R26> R27> R28> R29> R3。、R3I> R32 或 & 的至少一個為-OPO3WY 或-OPO3Z。
83.如權(quán)利要求82所述的組合物，其中所述吡喃酮類似物包括具有式(XXXVII)的化合物
84.如權(quán)利要求82所述的組合物，其中所述吡喃酮類似物包括式(XXXVIII)的化合物
85.如權(quán)利要求82所述的組合物，其中所述吡喃酮類似物包括具有式(XXXX)的化合物
86.如權(quán)利要求82所述的組合物，其中所述吡喃酮類似物包括式(XXXXI)的化合物
87.如權(quán)利要求74所述的組合物，其中所述吡喃酮類似物為磷酸化的吡喃酮類似物。
88.如權(quán)利要求87所述的組合物，其中所述磷酸化的吡喃酮類似物為磷酸化的類黃酮或磷酸化的類黃酮衍生物。
89.如權(quán)利要求88所述的組合物，其中所述磷酸化的類黃酮或磷酸化的類黃酮衍生物選自磷酸化的槲皮素、磷酸化的異槲皮素、磷酸化的黃酮、磷酸化的柯因、磷酸化的芹菜素、 磷酸化的野漆樹苷、磷酸化的香葉木苷、磷酸化的高良姜精、磷酸化的非瑟酮、磷酸化的桑色素、磷酸化的蕓香苷、磷酸化的山奈酚、磷酸化的楊梅酮、磷酸化的紫杉葉素、磷酸化的柚皮素、磷酸化的柚皮苷、磷酸化的橙皮素、磷酸化的橙皮苷、磷酸化的查耳酮、磷酸化的根皮素、磷酸化的根皮苷、磷酸化的染料木素、磷酸化的鷹嘴豆芽素A、磷酸化的兒茶素和磷酸化的表兒茶素。
90.如權(quán)利要求88所述的組合物，其中所述磷酸化的類黃酮或磷酸化的類黃酮衍生物為磷酸化的槲皮素或磷酸化的槲皮素衍生物。
91.如權(quán)利要求90所述的組合物，其中所述磷酸化的槲皮素或磷酸化的槲皮素衍生物為槲皮素_3’ -0-磷酸酯、槲皮素-4’ -0-磷酸酯、5，7-二脫氧槲皮素磷酸酯或其組合。
92.如權(quán)利要求91所述的組合物，其中所述磷酸化的槲皮素為槲皮素-3’-0-磷酸酯。
93.如權(quán)利要求91所述的組合物，其中所述磷酸化的槲皮素為槲皮素-4’-0-磷酸酯。
94.如權(quán)利要求91所述的組合物，其中所述磷酸化的槲皮素為槲皮素_3’-0-磷酸酯和槲皮素_4’ -0-磷酸酯的混合物。
95.如權(quán)利要求88所述的組合物，其中所述磷酸化的類黃酮或磷酸化的類黃酮衍生物為磷酸化的非瑟酮或磷酸化的非瑟酮衍生物。
96.如權(quán)利要求95所述的組合物，其中所述磷酸化的非瑟酮或磷酸化的非瑟酮衍生物為非瑟酮_3’ -0-磷酸酯、非瑟酮_4’ -0-磷酸酯、非瑟酮-3-0-磷酸酯或其組合。
97.如權(quán)利要求96所述的組合物，其中所述磷酸化的非瑟酮為非瑟酮-3’-0-磷酸酯。
98.如權(quán)利要求96所述的組合物，其中所述磷酸化的非瑟酮為非瑟酮-4’-0-磷酸酯。
99.如權(quán)利要求96所述的組合物，其中所述磷酸化的非瑟酮為非瑟酮-3’-0-磷酸酯和非瑟酮_4’ -0-磷酸酯的混合物。
100.如權(quán)利要求96所述的組合物，其中所述磷酸化的非瑟酮為非瑟酮-3-0-磷酸酯。
101.試劑盒，其包括權(quán)利要求77所述的組合物和使用權(quán)利要求77所述的組合物的印刷的說明書。
102.如權(quán)利要求101所述的試劑盒，其進一步包括一種或多種另外的試劑。
103.如權(quán)利要求102所述的試劑盒，其中所述一種或多種另外的試劑為脂質(zhì)降低劑或葡萄糖降低劑。
全文摘要
描述了通過給予吡喃酮類似物或其衍生物來治療和預防代謝性病癥或其它疾病的方法。也描述了通過給予與一種或多種諸如脂質(zhì)降低劑或葡萄糖降低劑的另外的試劑結(jié)合的吡喃酮類似物或其衍生物來治療和預防代謝性病癥或其它疾病的方法。描述了調(diào)節(jié)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白活性以增加脂質(zhì)從生理房室進入外界環(huán)境的流出。本文公開的方法在給予吡喃酮類似物或其衍生物之后可以用于評價代謝性病癥的治療或預防。
文檔編號A61K31/352GK102438614SQ200980147512
公開日2012年5月2日 申請日期2009年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月10日
發(fā)明者盧定明, 李永直, 溫迪耶·羅賓斯 申請人:利默里克生物制藥公司