專利名稱：一種含有左旋多巴和冰片的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物領(lǐng)域，具體涉及一種含有左旋多巴和冰片的組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
帕金森病是涉及腦的不同區(qū)域，特別是“黑質(zhì)”的神經(jīng)變性疾病，利用多巴胺作為 神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致運(yùn)動的緩慢，漸進(jìn)性失調(diào)，主要癥狀是運(yùn)動徐緩、肌肉僵硬，靜止性震顫和 位不穩(wěn)定，通常通過對藥理學(xué)治療的有利應(yīng)答證實(shí)診斷。藥理學(xué)治療基于使用司來吉米、抗 膽堿能藥、金剛烷、多巴胺能激動劑、麥角生物堿、左旋多巴、COMT(兒茶酚胺-0-甲基轉(zhuǎn)移 酶)抑制劑。現(xiàn)在帕金森病的藥物治療以恢復(fù)多巴胺功能為基礎(chǔ)，多巴胺不能通過血腦屏障， 因此不能用于治療帕金森病，它的直接前體，左旋多巴被替代使用，因?yàn)樗┩改X部，在那 里被脫去羧基成為多巴胺，但是左旋多巴也在外周組織脫羧基。這樣只有一小部分給藥的 左旋多巴能運(yùn)送到腦部，卡比多巴抑制外周的左旋多巴的脫羧基作用但是它自己不能通過 血腦屏障，并且對左旋多巴在腦內(nèi)的代謝沒有影響?？ū榷喟秃妥笮喟偷慕M合被認(rèn)為是 治療帕金森病癥狀最有效的治療。雖然如此，在開始治療的2 5年，某些局限性逐漸變得 明顯，隨著疾病發(fā)展，從每一次劑量獲得的有益效果變得更短(逐漸減弱的效果)，以及一 些患者在可動性和不動性之間不可預(yù)知地波動(開關(guān)現(xiàn)象)，開期間通常和高血漿左旋多 巴濃度有關(guān)，常包括異常的不隨意運(yùn)動，也就是運(yùn)動障礙；關(guān)期間與地血漿左旋多巴和運(yùn)動 過慢發(fā)作相關(guān)。這提示了臨床醫(yī)生用多巴胺能激動劑進(jìn)行前期治療以推遲左旋多巴治療的 開始。最近，已經(jīng)引入了含有左旋多巴和一種或多種其他酶抑制劑的不同組合制劑，已知的是左旋多巴/卡比多巴(例如Sinemet)，左旋多巴/芐絲胼(例如Madopar)和左旋多 巴/卡比多巴/恩他卡朋(例如Stalevo)的組合，更近地，COMT抑制劑例如托卡朋和恩他 卡朋已經(jīng)被提出作為左旋多巴的輔助療法。這些化合物延長了左旋多巴的血漿半衰期，而 沒有顯著地增加Cmax。因此，它們減少了逐漸減弱的持續(xù)期，但趨向于增加峰值劑量的副作用強(qiáng)度，包括峰值劑量運(yùn)動障礙。托卡朋看起來似乎誘發(fā)了小部分患者顯著的肝毒性，另外 一種針對減慢多巴胺代謝的策略是利用單胺氧化酶B (MAO-B)抑制劑和左旋多巴組合。然 而，MAO抑制劑的給藥伴隨著許多令人虛弱的副作用，限制了它們的使用。這些作用包括 惡心、眩暈、頭暈、昏倒、腹痛、意識錯亂、幻覺、口干、多夢、運(yùn)動障礙以及頭痛。組合制劑的 特征是它們存在許多不同的劑量組合，因?yàn)樵诩膊∵^程期間通常較高劑量的左旋多巴對保 持癥狀在控制之下是必需的。包含固定量的藥物的片劑形式的組合制劑是便于使用的，但 同時也提供了有限的柔性。固定組合不是普遍有用的事實(shí)的一個例子是例如選擇性MAO-B抑制劑司來吉蘭應(yīng)用于帕金森病的治療，在疾病早期階段，司來吉米可作為單一療法給予 該化合物會充分減慢內(nèi)源性多巴胺的代謝，以將癥狀保持在容許的極限內(nèi)。在疾病稍后 階段，左旋多巴的使用變得必需。當(dāng)左旋多巴的效力開始消失，通常問題的第一種解決方案是使用脫羧酶抑制劑像是卡比多巴，當(dāng)獲得不足的時候，以及司來吉米的聯(lián)合治療將會通 過減少破壞左旋多巴產(chǎn)生的多巴胺來恢復(fù)左旋多巴的功效。因此，實(shí)際上左旋多巴和司來 吉米是以單獨(dú)的制劑進(jìn)行給藥，它可以同時或依次地給予。冰片，又稱龍腦或2-莰醇名稱為1，7，7-三甲基-二環(huán)[2. 2. 1]庚_2_醇，分子 式CltlH18O,結(jié)構(gòu)式如下
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冰片是一種芳香開竅藥，具有抗細(xì)菌、抗病毒、抗炎鎮(zhèn)痛的作用，另外，冰片對其他 藥物有促進(jìn)吸收、影響分布，抑制代謝的作用，有利于減少用藥量，延長藥物作用時間，從而 提高藥物療效。冰片被認(rèn)為具有“芳香走簾，引藥上行”，“獨(dú)行則勢弱，佐使則有功”的作用， 目前已有研究表明冰片可以提高血腦屏障通透性，促進(jìn)某些藥物進(jìn)入大腦的量。梁美蓉等(梁美蓉，葉少梅，張銀卿，歐衛(wèi)平，馮美蓉，冰片對兔、大鼠腦組織伊文 氏藍(lán)染色作用的觀察，廣州中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1993，10(4) :211-213)的研究發(fā)現(xiàn)口服冰片后 能明顯改變血腦屏障的通透性，其表現(xiàn)為Evan' s Blue對腦組織的藍(lán)染程度，其研究為 臨床上提高腦組織內(nèi)某些水溶性藥物濃度的方法提供了新的研究思路。劉啟德等(劉啟 德，梁美蓉，陳芝喜，馮美蓉，趙萍，冰片對慶大霉素透血腦屏障的影響，廣州中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 1994，11(1) 37-40)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，灌服冰片后的大鼠無論是血清還是腦組織中慶大霉素 的濃度均明顯高于生理鹽水對照組大鼠，而且腦組織中慶大霉素濃度的差異表現(xiàn)得更為明 顯(P <0.001)，提示冰片有增加血腦屏障通透性，促進(jìn)慶大霉素進(jìn)大腦組織的作用。程 剛等(程剛，吳壽榮，馮巖，冰片對大鼠體內(nèi)利福平藥物動力學(xué)的影響，沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2001,18(6) 398-401)的研究表示合用組Cmax及AUC比單用組大，冰片可顯著提高利福平 大鼠體內(nèi)的生物利用度，明顯改善藥物的吸收。董先智等(董先智，湯小愛，高秋華，徐輝 碧，冰片對順鉬透血腦屏障促進(jìn)作用的研究，中國藥學(xué)雜志，2002，37 (4) 275-277)在對冰 片對順鉬透血腦屏障促進(jìn)作用的研究中發(fā)現(xiàn)，對KM小鼠而言，當(dāng)劑量為0. 25g/kg時，腦組 織中順鉬的濃度最高，冰片的促透作用最好。陳群(陳群，冰片對丹皮酚藥代動力學(xué)及透血 腦屏障的影響，浙江大學(xué)以同等學(xué)力申請碩士學(xué)位論文，2005,22-34)的研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚與 冰片(300mg/kg)合用，血漿中丹皮酚濃度在前0.5h內(nèi)，合用組各時間點(diǎn)丹皮酚濃度反而 比單用組低，0.5h以后，各時間點(diǎn)丹皮酚濃度合用組與單用組基本一致。腦組織中，各時間 點(diǎn)丹皮酚濃度合用組比單用組均有所提高，且其增高有顯著性差異，提示冰片能促進(jìn)血腦 屏障開放，增加丹皮酚進(jìn)入大腦組織的量。徐偉等(徐偉，王宗銳，薄荷醇及冰片對磺胺嘧 啶和伊文思藍(lán)在腦中分布的影響，中藥藥理與臨床，1995，(6) 31-33)的實(shí)驗(yàn)中表示薄荷 醇(igl0%薄荷醇石蠟油液15ml/kg)及冰片(igl0%冰片石蠟油液15ml/kg)可明顯延長 磺胺嘧啶(Sul)在大鼠體內(nèi)分布相半衰期，增加磺胺嘧啶在大鼠腦內(nèi)的濃度。薄荷醇、冰片 (ig 0.5g/kg*4d)還可使伊文思藍(lán)透過小鼠血腦屏降，但其透過量遠(yuǎn)明顯低于夾閉雙側(cè)頸動脈再灌注腦損傷組。研究表明薄荷醉、冰片可能具有促進(jìn)Sul透過血腦屏障，而對血腦屏 障結(jié)構(gòu)的損傷可能性小。周紅宇等(周紅宇，王萍，林丹，虞希沖，胡國新，冰片對卡馬西平 在家兔體內(nèi)藥代動力學(xué)的影響，中國藥理學(xué)通報(bào)，2005,21(10) =1263-1266)的研究的結(jié)果 表明冰片和卡馬西平(CBZ)合用可使CBZ的藥動學(xué)參數(shù)T(1/2)ka、Tpeak, AUC增大而Ka和CL 減少；ECBZ(10，11-環(huán)氧化卡馬西平，CBZ的活性代謝物)的藥動學(xué)參數(shù)和T_ka、TpeakJI 大而Ka減少，ECBZ的腦血比提高。因此冰片可提高CBZ的生物利用度，減慢代謝，并促進(jìn) 血腦屏障對ECBZ的通透性。肖玉強(qiáng)等(肖玉強(qiáng)，張良玉，唐海濤，曹振宇，付振宇，魯春鶴， 王曉民，王凱，馬光濤，冰片促進(jìn)砷劑透過血腦屏障實(shí)驗(yàn)研究，中華神經(jīng)外科疾病研究雜志， 2007,6(3) 244-246)的研究中發(fā)現(xiàn)冰片明顯的提高了砷劑透過血腦屏障，為研制新型抗 腦腫瘤藥物提供理論依據(jù)。左旋多巴當(dāng)經(jīng)口施用時，穿過血腦屏障并經(jīng)酶促在腦水平轉(zhuǎn)化成多巴胺。而透過 血腦屏障的量直接影響腦內(nèi)左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的量，從而影響治療的效果。目前利用 冰片或其衍生物或這些化合物的藥理學(xué)上可以接受的鹽以及左旋多巴的組合制劑，用于同 時、分別或依次地用于治療需要恢復(fù)多巴胺功能的障礙，特別是帕金森病和多動腿綜合征 的藥物，尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供 一種可以升高多巴胺在腦部濃度并 減緩其代謝速度的含有左旋多巴和冰片的組合物。本發(fā)明另一目的在于提供上述含有左旋多巴和冰片的組合物的應(yīng)用。本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種含有左旋多巴和冰片的組合物，包含左旋多巴和冰片或其衍生物，其質(zhì)量比 為1000 1 1 1000，較好地為300 1 1 300，優(yōu)選為50 1 1 50，最優(yōu)選 為 1 0. 72。除了左旋多巴、冰片之外，本發(fā)明組合物還可包含脫羧酶抑制劑(與左旋多巴質(zhì) 量比為1 2)、兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(與左旋多巴質(zhì)量比為1 1 1 30)、 單胺氧化酶B抑制劑(與左旋多巴質(zhì)量比為1 25 1 300)中的一種或幾種的混合物。所述脫羧酶抑制劑優(yōu)選卡比多巴或芐絲胼；兒茶酚胺-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑優(yōu)選 恩他卡朋、硝替卡朋或托卡朋；單胺氧化酶B抑制劑優(yōu)選德普尼林、(-)-芐甲炔胺(司來吉 蘭)、脫甲基芐甲炔胺、N-炔丙基-I-(R)-氨基茚滿(雷沙吉蘭)、苯乙胼(拿地爾)、反苯 環(huán)丙胺(Parnate)、CGP3466，呋喃唑酮、異卡波胼，帕吉林、甲氯噻嗪或丙卡巴胼。更進(jìn)一步地，本發(fā)明組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載體和/或藥學(xué)上可接受 的輔助物質(zhì)。本發(fā)明組合物可以用于制備恢復(fù)多巴胺能功能的藥物，還可用于制備治療帕金森 病的藥物，也可用于制備治療多動腿綜合征的藥物。本發(fā)明組合物也可以分為兩個部分，一個是冰片部分，另外一個是左旋多巴部分。 冰片部分可以包括冰片或其衍生物、其藥理學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物，再與藥學(xué) 上可接受的輔料、稀釋劑或載體混合；左旋多巴部分可以包括左旋多巴與其藥學(xué)上可接受 的輔料、稀釋劑或載體混合；冰片部分和左旋多巴部分可以是混合在一起的，也可以是相互獨(dú)立的作為制備恢復(fù)多巴胺能功能的藥物、治療帕金森病的藥物或治療多動腿綜合征的藥 物。所述“藥理學(xué)上可接受的鹽”是指在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍之內(nèi)，適用于與人和低等動 物組織接觸而沒有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)等，并且與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配。藥學(xué) 可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。它們可以在最后分離和純化本發(fā)明化合物是原位制備， 或?qū)⒈景l(fā)明組合物分別與藥學(xué)上可接受的無毒堿或酸反應(yīng)而制備，所述堿或酸包括無機(jī)或 有機(jī)堿和無機(jī)或有機(jī)酸，藥理學(xué)上可接受的鹽可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得，例如將 本發(fā)明組合物和適合的酸混合，例如無機(jī)酸或有機(jī)酸。所述“藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑 或賦形劑”表示必須和制劑的其它成分相容和對其接受者無害的載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的組合物可以通過常用的方法利用輔助物質(zhì)例如液體或固體，粉狀成分， 例如藥物慣用的液體或固體填充劑和擴(kuò)充劑、溶劑，乳化劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑和/或 緩沖制劑成適于給藥的劑型。經(jīng)常使用的輔助物質(zhì)包括碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、蔗糖、山 梨醇、甘露醇、其它糖類或糖醇、滑石粉、乳蛋白、明膠、淀粉、支鏈淀粉、纖維素和它的衍生 物。動物和植物油例如魚肝油、葵花子油、花生油或芝麻油；聚乙二醇和溶劑如無菌水和 單_或多元醇例如丙三醇，以及崩解劑與潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉 和聚乙二醇蠟，然后可將混合物加工成顆粒劑或壓制成片劑。在混合形成制劑之前可以將活性成分分別和其他非活性成分預(yù)混合，在和非活性 成分混合形成制劑之前，還可將活性成分彼此混合。軟明膠膠囊可用含有本發(fā)明活性成分，植物油，脂肪，或其它適合于軟明膠膠囊的 賦形劑的混合物的膠囊制備。硬明膠膠囊還可含有活性成分連同固體粉末成分連同固體粉 末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或 明膠，用于直腸給藥的劑量單位可制成(1)含有與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)的栓劑形 成；(2)含有與植物油，石蠟油或其它適合于明膠直腸膠囊的賦形劑混合的活性物質(zhì)的明 膠直腸膠囊形成；(3)預(yù)先制成的微灌腸劑形式；或(4)就在給藥之前在適合的溶劑里重新 配制的無水微灌腸制劑的形式。液體制劑可制成糖漿劑、濃縮滴丸或混懸劑的形式，例如，含有活性成分和其余成 分包括，例如，糖、糖醇、乙醇、水、丙三醇、丙二醇和聚乙二醇的混合物的溶液或懸乳液。如 果需要的話，這樣的液體制劑可含有著色劑，矯味劑，防腐劑，糖精和羧甲基纖維素或其它 增稠劑。液體制劑還可制成干粉的形式，在使用前用適合的溶劑重新配制。本發(fā)明組合物作為活性成分，占制劑約0. 1 95wt%，優(yōu)選0. 5 50wt%，最優(yōu)選 1 25wt%。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果本發(fā)明含有左旋多巴和冰片的組合物中，由于冰片的存在，具有提高血腦屏障通透性的作用，可以使大部分左旋多巴運(yùn)送到腦部，經(jīng)脫羧基成為多巴胺，提高了多巴胺在腦 部的濃度，解決了傳統(tǒng)多巴胺藥物在腦部濃度不足的問題；冰片還對其他藥物有促進(jìn)吸收、 影響分布和抑制藥物在體內(nèi)代謝的作用，故本發(fā)明組合物用于制備恢復(fù)多巴胺能功能的藥 物、制備治療帕金森病或多動腿征的藥物時，可以減少用藥量，延長藥物作用時間，提高了 療效且毒副作用小，適合臨床使用。


圖1是SD大鼠中冰片與左旋多巴的不同比值對腦脊液中左旋多巴含量的影響；其中，1為NS組，2為組合物低劑量組，3為組合物中劑量組，4為組合物高劑量組，5為左旋多 巴組，與NS組比較*P < 0. 05，**P < 0. 01 ；與左旋多巴組比較#P < 0. 05，##P <0.01。圖2是SD大鼠中左旋多巴(416mg/kg)單獨(dú)或與冰片(300mg/kg)組合給藥對腦 脊液中左旋多巴含量的影響。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。實(shí)施例ISD大鼠中冰片與左旋多巴的不同比值對腦脊液中左旋多巴含量的影響動物本研究使用普通SD大鼠(共六組，每組12只，重量200 250g，雌雄各半)， 實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，觀察其行為。藥物處理左旋多巴將左旋多巴(416mg/kg)原料藥懸浮于PEG-400中，使用灌胃法以 lml/100g的體積口服給藥。左旋多巴和冰片組合物(高劑量)將冰片(600mg/kg)研磨成細(xì)粉，經(jīng)過100目 (孔徑0. 15毫米)篩，然后將粉末溶于PEG-400(聚乙二醇-400)中，并將左旋多巴(416mg/ kg)原料藥懸浮于此溶液中，使用灌胃法以lml/100g的體積口服給藥。左旋多巴和冰片組合物(中劑量)將冰片(300mg/kg)研磨成細(xì)粉，經(jīng)過100目 (孔徑0. 15毫米)篩，然后將粉末溶于PEG-400中，并將左旋多巴(416mg/kg)原料藥懸浮 于此溶液中，使用灌胃法以lml/100g的體積口服給藥。左旋多巴和冰片組合物(低劑量)將冰片(150mg/kg)研磨成細(xì)粉，經(jīng)過100目 (孔徑0. 15毫米)篩，然后將粉末溶于PEG-400中，并將左旋多巴(416mg/kg)原料藥懸浮 于此溶液中，使用灌胃法以lml/100g的體積口服給藥。NS組使用灌胃法以lml/100g的體積給予PEG-400 口服給藥。樣品處理給藥前八個小時禁食，藥后半個小時才可進(jìn)食，連續(xù)給藥一周后，末次給藥后lh， 用20%烏拉坦麻醉，經(jīng)枕骨大孔處抽取腦脊液，加入6% HClO4去蛋白，在低溫離心機(jī)中 4°C，10000rph，離心lOmin，取上清液，_20°C保存?zhèn)溆谩Ｗ笮喟偷臋z查儀器低溫離心機(jī)；液相色譜儀系統(tǒng)包括LC-10AT泵，RF10AXL熒光檢測器，HW色 譜工作站(南京千譜軟件有限公司)。色譜條件色譜柱為Diamonsil C18(150X4. 6_，5 μ m)，流動相為10 %甲醇，流 速0. 6mL/min，進(jìn)樣量20uL，柱溫室溫。數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以表示。計(jì)量數(shù)據(jù)由SPSS11. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn) 行方差分析及組間檢驗(yàn)結(jié)論冰片與左旋多巴的不同比例，可以是腦脊液中的左旋多巴的量得到改變，左旋多巴(416mg/kg)與冰片(300mg/kg)的比例中可以得到左旋多巴的量是單獨(dú)使用左旋多 巴的4. 5倍。從而可以認(rèn)為左旋多巴與冰片的較優(yōu)比例為1 0. 72(圖1)。實(shí)施例2冰片對左旋多巴腦脊液藥代動力學(xué)的影響藥物處理左旋多巴將左旋多巴(416mg/kg)原料藥懸浮于PEG-400中，使用灌胃法以 lml/100g的體積口服給藥。左旋多巴和冰片組合物將冰片(300mg/kg)研磨成細(xì)粉，經(jīng)過100目(孔徑0. 15 毫米)篩，然后將粉末溶于PEG-400中，并將左旋多巴(416mg/kg)原料藥懸浮于此溶液中， 使用灌胃法以lml/100g的體積口服給藥。實(shí)驗(yàn)操作左旋多巴組取45只SD大鼠(η = 5，重量200_250g，雌雄各半)，隨機(jī)分為9組， 實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，觀察其行為，行為正常。給藥前八個小時禁食，藥后半個小時才可 進(jìn)食，給藥后，分別在給藥后的0,0. 166,0. 333,0. 75、1. 5、2、4、6、24小時等不同的9個時間 點(diǎn)中用20wt%烏拉坦麻醉，經(jīng)枕骨大孔處抽取腦脊液，加入6wt% HClO4去蛋白，在低溫離 心機(jī)中4°C，lOOOOrph，離心lOmin，取上清液，_20°C保存?zhèn)溆谩Ｗ笮喟秃捅M合物組(簡稱冰片組)取45只SD大鼠(η = 5，重量 200-250g,雌雄各半)，隨機(jī)分為9組，實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，觀察其行為，行為正常。給藥 前八個小時禁食，藥后半個小時才可進(jìn)食，給藥后，分別在給藥后的0、0. 166,0. 333,0. 75、 1. 5、2、4、6、24小時等不同的9個時間點(diǎn)中用20wt%烏拉坦麻醉，經(jīng)枕骨大孔處抽取腦脊 液，加入6wt% HClO4去蛋白，在低溫離心機(jī)中4°C，lOOOOrph，離心lOmin，取上清液，-20°C 保存?zhèn)溆谩Ｗ笮喟偷臋z查儀器低溫離心機(jī)；液相色譜儀系統(tǒng)包括LC-10AT泵，RF10AXL熒光檢測器，HW色 譜工作站(南京千譜軟件有限公司)。色譜條件色譜柱為Diamonsil C18(150X4. 6_，5 μ m)，流動相為10 %甲醇，流 速0. 6mL/min，進(jìn)樣量20uL，柱溫室溫。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以表示。計(jì)量數(shù)據(jù)由SPSS11. 0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析及組間 檢驗(yàn)(表1 2，圖2)。表1左旋多巴在冰片組及左旋多巴組中大鼠腦脊液濃度(η = 5)取樣時間點(diǎn)(小時)冰片組(mg/L)左旋多巴組(mg/L)
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OOO
0.166712.42±1.564.74±0.25
0.33339.54±1.2215.32±2.00
0.758.86 士 0.9313.37±1.62
1.519.41 土2.458.73±1.10
24.67士 0.403.47±0.55
42.86土0.432.25±0.23
61.59 土 0.241.13±0.05
240.19±0.030.59±0.08表2冰片組及左旋多巴組大鼠腦脊液中左旋多巴藥動學(xué)參數(shù)
—1動學(xué)參數(shù)單位 冰片組左旋多巴組
Amg/L 9.10584.1961
ke1/min 0.00310.0016
Ka1/min 2.169416.8589
Lag timemin 8.58000.5150
T1/2kamin 0.31950.0411
T172kemin220.3410427.4713
T(peak)min 3.01720.5487
C(max)mg/L 9.00674.1920
AUC(mg/L)*min2890.38532587.5276
CL/F(s)mg/kg/min/(mg/L) 0.00350.0039 V/F(c)_(ml/kg)/(mg/L)_1.0998_2.3834從實(shí)施例2的結(jié)果冰片和左旋多巴合用可使左旋多巴的藥動學(xué)參數(shù)T(l/2)ka，
Tpeak, AUC增大而Ka和CL減少。結(jié)論冰片可提高左旋多巴的生物利用度，減慢代謝。
權(quán)利要求
一種含有左旋多巴和冰片的組合物，其特征在于包含左旋多巴和冰片，質(zhì)量比為300∶1～1∶300。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有左旋多巴和冰片的組合物，其特征在于所述左旋多巴和 冰片的質(zhì)量比為50 1 1 50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有左旋多巴和冰片的組合物，其特征在于所述左旋多巴和 冰片的質(zhì)量比為1 0.72。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有左旋多巴和冰片的組合物，其特征在于所述組合物還包 含藥學(xué)上可接受的載體或輔助物質(zhì)。
5.權(quán)利要求1 4中任意一條權(quán)利要求所述的含有左旋多巴和冰片的組合物在制備恢 復(fù)多巴胺能功能的藥物中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1 4中任意一條權(quán)利要求所述的含有左旋多巴和冰片的組合物在制備治 療帕金森病的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1 4中任意一條權(quán)利要求所述的含有左旋多巴和冰片的組合物在制備治 療多動腿綜合征的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有左旋多巴和冰片的組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明組合物中，包含左旋多巴和冰片，其質(zhì)量比為300∶1～1∶300。本發(fā)明組合物可以通過血腦屏障，使腦部的左旋多巴濃度升高，使左旋多巴的腦部有效濃度維持時間延長，降低外周左旋多巴濃度，降低了毒副作用。本發(fā)明組合物用于制備治療帕金森病或多動腿綜合征的藥物時，毒副作用小，療效顯著，適合臨床廣泛使用。
文檔編號A61K31/198GK101797243SQ20101013298
公開日2010年8月11日 申請日期2010年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月23日
發(fā)明者冼嘉雯, 周毅生, 李明亞 申請人:廣東藥學(xué)院