專利名稱：一種鹽酸貝尼地平固體制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是一種鹽酸貝尼地平固體制劑及其制備方法，該制劑中高度分散的鹽酸貝尼地平會迅速溶出、快速被吸入體內(nèi)。
背景技術(shù)：
鹽酸貝尼地平是新型二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，它通過與阻斷細(xì)胞膜電位依賴型鈣離子通道的二氫吡啶受體結(jié)合，阻止鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)而使血管擴(kuò)張。鹽酸貝尼地平作為高血壓、腎實質(zhì)性高血壓、心絞痛等的治療藥物，因為安全、有效而被廣泛使用。在治療原發(fā)性高血壓的過程中，鈣拮抗劑作為一類核心藥物，起著非常重要的作用，尤其是對于老年原發(fā)性高血壓病人。研究表明，骨質(zhì)疏松癥是伴隨著老年原發(fā)性高血壓病人的一大常見癥狀，已知貝尼地平能改善老年人骨質(zhì)疏松，增加骨密度與強度，增強普遍認(rèn)為是造骨活性指標(biāo)的堿性磷酸酶的活性，具有骨保護(hù)作用。許多研究表明，鹽酸貝尼地平的骨保護(hù)作用，主要是通過影響骨代謝相關(guān)的甲狀旁腺激素等鈣代謝調(diào)節(jié)激素實現(xiàn)的。甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)是維持機(jī)體鈣磷代謝平衡的一種重要的調(diào)鈣激素，是重要的骨形成促進(jìn)劑。已知血中甲狀旁腺激素的低濃度或者間歇性的濃度升高會促進(jìn)骨骼合成代謝，但是當(dāng)血中甲狀旁腺激素的濃度長時間升高反而會抑制骨骼的合成代謝。鹽酸貝尼地平的快速溶出和迅速代謝會造成血中甲狀旁腺激素的瞬間性升高， 這種瞬間性升高有助于促進(jìn)骨的形成。如果鹽酸貝尼地平緩慢溶出，會導(dǎo)致體內(nèi)血藥濃度的長時間升高，血中甲狀旁腺激素的濃度也會長時間升高，從而會抑制骨骼的合成。因此，有必要開發(fā)一種鹽酸貝尼地平制劑，給藥后藥物能夠快速溶出和迅速代謝， 在治療高血壓的同時也能促進(jìn)骨的合成，降低骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種鹽酸貝尼地平固體制劑，制劑中高度分散的鹽酸貝尼地平在給藥后能夠快速溶出，迅速進(jìn)入體內(nèi)。本發(fā)明的鹽酸貝尼地平固體制劑，由鹽酸貝尼地平、固體分散載體與功能性輔料組成，其組分與配比如下組分含量(克/克)鹽酸貝尼地平 0.01-30%，優(yōu)選0. 1-10% ；固體分散載體 0.01-60%，優(yōu)選1-50% ；功能性輔料余量。其中，固體分散載體選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、普朗尼克 F68、尿素、枸櫞酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇與赤蘚糖醇中的一種或幾種，優(yōu)選聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000與聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。功能性輔料包括親水性填充劑、潤濕劑、崩解劑、粘合劑與助流劑。
功能性輔料中的親水性填充劑包括但不限于淀粉類、淀粉衍生物、糊精、無機(jī)鹽類、糖類、糖醇類、纖維素類與纖維素衍生物。舉例如下玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉、 土豆淀粉等淀粉類，預(yù)膠化淀粉、羥丙基淀粉等淀粉衍生物，糊精，硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等無機(jī)鹽，乳糖、葡萄糖、麥芽糖，甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖醇、赤蘚糖醇等糖醇類，微晶纖維素等纖維素類，甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素等纖維素衍生物；用量為1_95%，優(yōu)選30-85%。功能性輔料中的潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-20、吐溫-60、吐溫-80、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂與芐澤-35中的一種或幾種；用量為 0-20%，優(yōu)選 0. 1-5% ο功能性輔料中的崩解劑包括但不限于纖維素類、纖維素衍生物、淀粉類、淀粉衍生物、交聯(lián)聚維酮與泡騰崩解劑。舉例如下結(jié)晶纖維素等纖維素類，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素等纖維素衍生物，玉米淀粉等淀粉類，羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉等淀粉衍生物，交聯(lián)聚維酮，碳酸氫鈉與枸櫞酸等泡騰崩解劑；用量為0-30%，優(yōu)選1-10%。功能性輔料中的粘合劑包括但不限于纖維素類、纖維素衍生物與聚維酮。舉例如下微晶纖維素等纖維素類，甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素等纖維素衍生物，聚維酮K25、聚維酮K30、聚維酮K90 ；用量為0. 1_15%，優(yōu)選0. 5_5%。功能性輔料中的助流劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠與滑石粉中的一種或幾種；用量為0_3%，優(yōu)選為0. 1-1%。本發(fā)明的鹽酸貝尼地平固體制劑，其制備方法如下(1)將鹽酸貝尼地平通過適宜的有機(jī)溶劑溶解后加至熔融的固體分散載體中，攪拌直至有機(jī)溶劑揮盡，快速冷卻后粉碎；或直接將鹽酸貝尼地平加至熔融的固體分散載體中攪拌直至藥物溶解，然后快速冷卻，粉碎；或?qū)Ⅺ}酸貝尼地平與固體分散載體溶解在適宜的有機(jī)溶劑中，然后揮盡有機(jī)溶劑，粉碎；(2)將上述藥物分散體粉末與功能性輔料通過一定的造粒方法制備成顆粒，所得顆粒直接包裝即為顆粒劑，灌裝于膠囊中即為膠囊劑，也可以將所得顆粒壓制成片劑。制備過程中所用的有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、氯仿或叔丁醇中的一種或幾種；所用的造粒方法不限定其種類，優(yōu)選濕法造粒法。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作詳細(xì)描述。實施例11.鹽酸貝尼地平固體分散體的制備稱取30克聚乙二醇4000于燒杯中，水浴加熱熔融；6克鹽酸貝尼地平用30ml熱的無水乙醇溶解后加入熔融的聚乙二醇4000中，攪拌混勻，繼續(xù)攪拌直至無水乙醇揮盡， 快速冷卻，粉碎，即得藥物的固體分散體粉末。2.鹽酸貝尼地平分散體的膠囊的制備使用以上鹽酸貝尼地平分散體粉末，根據(jù)以下處方和制備方法得到膠囊。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸貝尼地平固體制劑，包括鹽酸貝尼地平、固體分散載體與功能性輔料，其組分與配比如下組分含量(克/克)鹽酸貝尼地平 0.01-30%; 固體分散載體 0.01-60%; 功能性輔料余量； 其中，固體分散載體選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、普朗尼克F68、尿素、枸櫞酸、甘露醇、木糖醇、山梨醇與赤蘚糖醇中的一種或幾種；功能性輔料包括親水性填充劑、潤濕劑、崩解劑、粘合劑與助流劑。
2.按權(quán)利要求1所述的鹽酸貝尼地平固體制劑，其特征在于所說的配比如下 組分含量(克/克)鹽酸貝尼地平 0. 1-10% ； 固體分散載體 1-50% ； 功能性輔料余量。
3.按權(quán)利要求1或2所述的鹽酸貝尼地平固體制劑，其特征在于所說的組分如下 固體分散載體選自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000與聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種； 功能性輔料包括親水性填充劑、潤濕劑、崩解劑、粘合劑與助流劑。
4.按權(quán)利要求1或2或3所述的鹽酸貝尼地平固體制劑，功能性輔料中的親水性填充劑包括但不限于淀粉類、淀粉衍生物、糊精、無機(jī)鹽類、糖類、糖醇類、纖維素類與纖維素衍生物。
5.按權(quán)利要求1或2或3所述的鹽酸貝尼地平固體制劑，功能性輔料中的潤濕劑選自十二烷基硫酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-20、吐溫-60、吐溫-80、伯洛沙姆188、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂與芐澤-35中的一種或幾種。
6.按權(quán)利要求1或2或3所述的鹽酸貝尼地平固體制劑，功能性輔料中的崩解劑包括但不限于纖維素類、纖維素衍生物、淀粉類、淀粉衍生物、交聯(lián)聚維酮與泡騰崩解劑。
7.按權(quán)利要求1或2或3所述的鹽酸貝尼地平固體制劑，功能性輔料中的粘合劑包括但不限于纖維素類、纖維素衍生物與聚維酮。
8.按權(quán)利要求1或2或3所述的鹽酸貝尼地平固體制劑，功能性輔料中的助流劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠與滑石粉中的一種或幾種。
9.權(quán)利要求1至8所述的鹽酸貝尼地平固體制劑，其制備方法如下(1)將鹽酸貝尼地平通過適宜的有機(jī)溶劑溶解后加至熔融的固體分散載體中，攪拌直至有機(jī)溶劑揮盡，快速冷卻后粉碎；或直接將鹽酸貝尼地平加至熔融的固體分散載體中攪拌直至藥物溶解，然后快速冷卻，粉碎；或?qū)Ⅺ}酸貝尼地平與固體分散載體溶解在適宜的有機(jī)溶劑中，然后揮盡有機(jī)溶劑，粉碎；(2)將上述藥物分散體粉末與功能性輔料通過一定的造粒方法制備成顆粒，所得顆粒直接包裝即為顆粒劑，灌裝于膠囊中即為膠囊劑，也可以將所得顆粒壓制成片劑。制備過程中所用的有機(jī)溶劑選自乙醇、丙酮、氯仿或叔丁醇中的一種或幾種；所用的造粒方法不限定其種類。
全文摘要
本發(fā)明提供一種鹽酸貝尼地平固體制劑及其制備方法。本發(fā)明的鹽酸貝尼地平固體制劑由鹽酸貝尼地平、固體分散載體與功能性輔料組成。該制劑中，高度分散的鹽酸貝尼地平具有快速溶出以及被迅速吸收的特點。本發(fā)明的鹽酸貝尼地平固體制劑的制備過程為(1)將鹽酸貝尼地平通過適宜的有機(jī)溶劑溶解后加至熔融的固體分散載體中，或者直接將鹽酸貝尼地平加至熔融的固體分散載體中攪拌直至藥物溶解，繼續(xù)保持熔融狀態(tài)，攪拌直至有機(jī)溶劑揮盡，然后快速冷卻，粉碎；或?qū)Ⅺ}酸貝尼地平與固體分散載體溶解在適宜的有機(jī)溶劑中，然后揮盡有機(jī)溶劑，粉碎；(2)將上述藥物分散體粉末與功能性輔料通過一定的造粒方法制備成顆粒，所得顆粒直接包裝即為顆粒劑，灌裝于膠囊中即為膠囊劑，也可以將所得顆粒壓制成片劑。
文檔編號A61P19/10GK102266337SQ20101019725
公開日2011年12月7日 申請日期2010年6月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月4日
發(fā)明者張震, 陳建明 申請人:張兆勇