專利名稱：一種治療冠心病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心病，是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病之一， 冠心病的流行病學(xué)研究表明，心腦血管病是世界第一位的死亡原因。世界衛(wèi)生組織“全球疾 病負(fù)擔(dān)研究”的統(tǒng)計(jì)數(shù)字預(yù)示，到2020年為止，中國每年因心血管疾病死亡的人數(shù)將有可能 達(dá)到400萬。我國冠心病發(fā)病率雖低于西方國家，但近年來發(fā)病率上升很快。預(yù)示中國冠 心病防治工作任務(wù)十分艱巨。如何讓越來越多的冠心病病人得到更有效的治療，降低其死亡率，這已成為國際 醫(yī)學(xué)界共同關(guān)注的問題，是臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)?；谌卫^學(xué)教授創(chuàng)立“先天伏寒”病因?qū)W說，黃永生教授經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐和 總結(jié)提出了冠心病從伏寒診治的新理論，并創(chuàng)立了相應(yīng)的治法和方藥，為臨床上從“先天伏 寒”角度治療冠心病提供了理論與實(shí)踐依據(jù)。目前研究表明具有先天伏寒特征的冠心病病 例約占冠心病病例的26%，每4個(gè)冠心病病人中就有1個(gè)這類病人，臨床對于治療藥物的需 求量大，具有廣闊的市場前景。在臨床診治疾病的過程中發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)一部分冠心病患者存在著頑固性的足涼或手 足涼癥狀等先天伏寒特征，通過追問病史，發(fā)現(xiàn)這些患者在漫長的病程中都存在著相似的 規(guī)律性女患者14歲左右從月經(jīng)來潮即有痛經(jīng)，足涼或手足涼；男患者從16歲左右出現(xiàn)足 涼或手足涼，少腹疼痛或遺尿；至女35歲或男40歲前，即出現(xiàn)胃疼、胃脹、納呆、惡冷食或泛 酸、噯氣；至女49歲或男64歲后即出現(xiàn)各種不同疾病的表現(xiàn)。其發(fā)病規(guī)律與《素問 上古 天真論》中論述生、長、壯、老、已過程中女子以七為基數(shù)，男子以八為基數(shù)規(guī)律性變化的時(shí) 間點(diǎn)相吻合。對于“先天伏寒”這一具體證候而言，患者最為直觀的外在表現(xiàn)為足涼或手足涼， 疲乏，氣短，口干，心煩，善太息，脅肋脹滿，腰膝酸軟，小便清長，大便溏薄，舌淡隱青，脈沉 弱等等癥狀和體征，可以認(rèn)為這些癥狀和體征就是構(gòu)成我們判斷證候的最基本依據(jù)-象。 這些具體的象有著不同的內(nèi)在聯(lián)系，可以組合為不同的證素，如氣短、疲乏、脈虛組合成為 氣虛證素；善太息、脹痛、脈弦可組合成氣滯證素；口干、心煩、便秘表現(xiàn)為熱性的證素；而 足涼或手足涼則表現(xiàn)為寒性的證素。腰膝酸軟，小便清長提示其靶位在腎，而大便溏薄提示 其靶位在脾，脅肋脹痛則提示其靶位在肝。這些象的組合提示不同的證素或證素靶位。同時(shí) 在患者從二七、二八到五七、五八再到七七、八八、從亞健康狀態(tài)到臨床各種疾病出現(xiàn)的漫 長動態(tài)過程中，后天環(huán)境和社會等因素都會對證候產(chǎn)生影響，伏寒可以引發(fā)氣滯、伏痰、伏 瘀等逐漸產(chǎn)生，同樣會出現(xiàn)反映這些影響因素的具體的象，組合成為氣滯、痰、瘀等證素。這 些證素在不同時(shí)點(diǎn)可組合成不同的候，隨著時(shí)空的發(fā)展發(fā)生動態(tài)變化。在這其中，氣(陽) 虛氣滯，寒熱錯(cuò)雜的證素組合形式逐漸形成并穩(wěn)定出現(xiàn)，導(dǎo)師將這組證素組合成的候稱為 “先天伏寒”證候。因而，具體到患者就醫(yī)的這一時(shí)點(diǎn)可表現(xiàn)為“先天伏寒證兼有血瘀證”、“先天伏寒兼有痰瘀證”等等不同的證候，也即是劉保延等提到的只有病“證”的結(jié)合才能真 正呈現(xiàn)出證候“動態(tài)時(shí)空”的特性。現(xiàn)代研究表明，仙茅具有增強(qiáng)免疫功能，抗衰老，延緩生殖系統(tǒng)老化，抗炎等作用。 淫羊藿苷能抑制缺氧引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞減少，提高缺氧損傷的內(nèi)皮細(xì)胞中超氧化物歧化 酶活力，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受自由基損傷。還有降低心肌耗氧量、增加冠脈流量的作用。 淫羊藿黃酮可抑制血栓，顯著恢復(fù)T和B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的功能，同時(shí)提高肝臟總超氧化 物歧化酶的活性，減少心、肝等組織的脂褐素形成。淫羊藿多糖脂質(zhì)體明顯提高老齡動物紅 細(xì)胞及肝組織中超氧化物歧化酶活性，提高紅細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶活性，能明顯降低 血清及肝組織中過氧化脂質(zhì)含量，降低心肌脂褐質(zhì)含量，有抗氧化、延緩衰老的作用。研究 發(fā)現(xiàn)，白術(shù)具有免疫調(diào)節(jié)、利尿、抗腫瘤、抗菌消炎、降糖、抗衰老等作用。砂仁可以顯著的促 進(jìn)胃排空及腸道傳輸，促進(jìn)胃液分泌，修復(fù)胃粘膜損傷。抗炎，鎮(zhèn)痛，抗氧化，糾正紊亂的免 疫功能。黃柏藥根堿具有正性肌力和抗心律失常，對消化道、中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的作用， 抗氧化作用，清除自由基，降低膽固醇，提高免疫力，抗衰老，降低血糖等作用。半夏具有抗 氧化作用，抗炎，解毒等作用。仙茅具有免疫調(diào)節(jié)、鎮(zhèn)痛和解熱、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、擴(kuò)張冠脈，強(qiáng) 心、抗心律失常等作用。丹參具有強(qiáng)心加強(qiáng)心肌收縮力、改善心臟功能，降低心肌耗氧量，擴(kuò) 張冠脈，增加心肌血流量；擴(kuò)張外周血管，血流增加；改善微循環(huán)，抗血栓形成，抑制血小板 聚集，提高血小板內(nèi)cAMP水平抑制TXA2合成；改善血液流變學(xué)特性血粘度降低、紅細(xì)胞 電泳時(shí)間縮短，促進(jìn)組織的修復(fù)與再生等功能。水蛭，主要成分為水蛭素，具有抗血栓形成， 抗血小板聚集和溶解凝血酶作用，降低血液粘度，縮短紅細(xì)胞電泳時(shí)間，降血脂，增加心肌 營養(yǎng)血流量等作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療冠心病的藥物組合物。該藥體現(xiàn)中醫(yī)配伍理論的特點(diǎn)，補(bǔ)陽 益氣、化瘀通絡(luò)、理氣止痛，平調(diào)陰陽。用于胸痹，氣陽虛、氣滯、血瘀，寒熱錯(cuò)雜證。該藥組成是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，淫羊藿、仙茅補(bǔ)脾腎之陽，腎陽充則五臟之陽重 生。紅參、白術(shù)補(bǔ)益中氣，補(bǔ)益氣血生化之源，使中氣充足；丹參、水蛭養(yǎng)血活血，半夏辛溫 發(fā)散、醒脾開胃，主開主降，暢達(dá)氣機(jī)升降之路，使肺氣宣降，陰火下行暢達(dá)無阻_具有辛開 之效；砂仁、丹參、檀香、水蛭理氣通絡(luò)，黃柏苦寒而降，引陽歸陰，既可降火又可滋陰，苦燥 而不傷陰，苦寒反佐以降上浮之虛陽(陰火)_具有苦降之效，使壯火歸位，恢復(fù)少火生氣之 功，少火溫土而脾氣生化無窮。全方陰陽合治，寒熱共調(diào)，標(biāo)本兼顧，辛開苦降，活血化瘀、通 經(jīng)活絡(luò)，使陰陽調(diào)、血脈暢通，其痛自止。本發(fā)明藥物各組分用量也是經(jīng)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出，各組分用量在下述 重量范圍內(nèi)都具較好療效淫羊藿200 400份，紅參150 250份，仙茅100 200份、黃柏100 200份、 半夏100 200份、砂仁150 250份、丹參150 250份、檀香100 200份、水蛭100-200 份、白術(shù)100-200份。優(yōu)選為淫羊藿300份、紅參200份、仙茅150份、黃柏150份、半夏150份、砂仁200份、丹 參200份、檀香150份、水蛭150份、白術(shù)150份。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑。優(yōu)選的本發(fā) 明藥物活性組分的制備方法如下取配方中砂仁、檀香、白術(shù)加4 8倍量水水蒸氣提取揮發(fā)油4 6小時(shí)，蒸餾后的 水溶液另器收集，揮發(fā)油以環(huán)糊精制成包合物，藥渣與淫羊藿、紅參、仙茅、黃柏、半夏、 水蛭加6 8倍量水煎煮2 4次，每次1 2小時(shí)，合并煎液及提取揮發(fā)油后的水溶液， 濾過，濾液濃縮至80°C時(shí)測相對密度1.05 1. 15，放冷，加乙醇使含醇50 70%，靜置24 小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至60°C時(shí)測相對密度1. 27 1. 33 ；另取丹參以70 85% 乙醇為溶劑回流提取2 3次，每次1 2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至 60°C時(shí)測相對密度1. 27 1. 33，與淫羊藿、紅參、仙茅、黃柏、半夏、水蛭提取稠膏合并，干 燥，粉碎成細(xì)粉，加入上述揮發(fā)油β “環(huán)糊精包合物，混勻。本發(fā)明藥物的活性組分可以加入制備不同劑型時(shí)所需的各種常規(guī)輔料，如崩解 齊U、潤滑劑、粘合劑等，以常規(guī)的中藥制劑方法制備成任何一種常用口服劑型，如顆粒劑、丸 劑、散劑、片劑、膠囊劑、口服液等。本發(fā)明的積極效果是根據(jù)中醫(yī)理論組方，通過現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法充分證明該 藥的組成藥物大都具有擴(kuò)冠、改善微循環(huán)、保護(hù)心肌、改善血管內(nèi)皮功能、降脂、抗凝、抗血 小板、抗衰老、抗氧化等多種功效，對冠心病心絞痛發(fā)病病理機(jī)制的多個(gè)環(huán)節(jié)具有針對性的 抑制作用，因而在臨床上能取得較好的療效。具有補(bǔ)陽益氣、化瘀通絡(luò)、理氣止痛，平調(diào)陰陽 的功能，用于胸搏，氣陽虛、氣滯、血瘀，寒熱錯(cuò)雜證，證見主癥胸悶、胸痛、足涼、疲乏、口 干、心煩、太息；次證納呆、不寐、背痛、便溏、舌淡胖、體淡青、脈沉弦細(xì)或沉弦緩?？诜?，每 次10克，一日三次。
具體實(shí)施例方式以下通過試驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物的有益效果，這些試驗(yàn)例包括了本發(fā)明 藥物(以下簡稱冠心伏寒顆粒)的藥效學(xué)試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)材料1、實(shí)驗(yàn)動物(I)Wistar大鼠，雌雄兼用，體重250-270克。由長春高新醫(yī)學(xué)動物實(shí)驗(yàn)研究中心 提供。合格證號SCXK(吉)2002-0003。(2)昆明小白鼠雌雄各半，體重23_23g。由長春高新醫(yī)學(xué)動物實(shí)驗(yàn)研究中心提 供。合格證號SCXK(吉)2002-0003。2、實(shí)驗(yàn)藥品(1)冠心伏寒顆粒長春中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院新藥中心提供，規(guī)格15g/袋，每克成 品含生藥3. 6g。批號:2009310o(2)穩(wěn)心顆粒規(guī)格9g/袋。山東步長制藥有限公司。(2)鹽酸異丙腎上腺素注射液上海天豐藥廠。批號020302(5)肝素上海生物化學(xué)制藥廠出品(第二軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)輝試劑廠)，配制濃度3%。3.實(shí)驗(yàn)儀器(1)生理記錄儀冊-6000型，日本光電公司。(2)高速數(shù)據(jù)記錄儀ML_785Powerlab/8sp澳大利亞。
(3)LDZ5—2醫(yī)用離心機(jī)北京醫(yī)用離心機(jī)廠。(6)MP120-1電子稱上海第二天秤儀器廠。(7)TYXN-96多功能血液凝集儀上海通用機(jī)電技術(shù)研究所。(8)血液流變儀，北京泰諾德BV-100型。(9)生化分析儀深圳邁瑞公司產(chǎn)品。(10)體內(nèi)血栓形成儀BT-87-3型，包頭醫(yī)學(xué)院心血管研究室產(chǎn)品。(11)恒溫培養(yǎng)箱C_5420，美國。(12)醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)BI-2000 ；成都泰盟科技有限公司。實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果一、冠心伏寒顆粒對異丙腎上腺素(ISOP)心肌缺血模型的影響1、實(shí)驗(yàn)方法選取標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖正常的50只大鼠，雌雄兼用，體重250-270克，隨機(jī)分成 5組對照組、陽性對照組穩(wěn)心顆粒、冠心伏寒顆粒高劑量組、中劑量組和低劑量組給藥組。 每組10只。各組大鼠按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)劑量給藥，冠心伏寒顆粒高劑量組口服給予大鼠給予冠心伏 寒顆粒6g · kg-1體重；中劑量組4g · kg-1體重，低劑量組2g · kg-1體重；陽性對照藥組穩(wěn)心 顆粒AgAg-1體重。對照組給予同劑量蒸餾水。連續(xù)給藥14天，并從給藥第12天起，各組 大鼠口服給藥同時(shí)，經(jīng)腹腔注射異丙腎上腺素IOmg -kg"1體重。連續(xù)注射3天，后進(jìn)行實(shí)驗(yàn) 觀察。大鼠仰臥位固定在鼠固定臺上，在清醒狀態(tài)下記錄標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖。觀察心電 圖的變化情況，以心電圖J點(diǎn)上升(> 1.5mv)，或T波低平(< 波高50%)，或雙向、倒置， 或ST段下移(>0.5mv)。有其中一項(xiàng)即為心肌缺血陽性，計(jì)算各組動物心肌缺血發(fā)生率 (% )。計(jì)算各組大鼠各S-T段變化的總毫伏數(shù)(Σ -ST)，即心肌缺血程度。經(jīng)腹主動脈取血，生化分析儀檢測血漿磷酸肌酸激酶(CK)和乳酸脫氫酶(LDH)。心肌缺血發(fā)生率經(jīng)X2檢驗(yàn)，各組S-T段變化的總毫伏數(shù)比較用t檢驗(yàn)。2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果(1)冠心伏寒顆粒對急性心肌缺血模型大鼠心肌缺血發(fā)生率的影響結(jié)果表明，冠心伏寒顆粒給藥高劑量組和是劑量組大鼠心肌缺血發(fā)生率(％ )明 顯低于對照組，低劑量組大鼠心肌缺血發(fā)生率(％)也有下降趨勢。但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果 見表1。表1對急性心肌缺血模型大鼠心肌缺血發(fā)生率(N-ST)的影響
權(quán)利要求
一種治療冠心病的藥物組合物，其特征在于是由下列重量份數(shù)比的原料藥制成的淫羊藿200～400份，紅參150～250份，仙茅100～200份、黃柏100～200份、半夏100～200份、砂仁150～250份、丹參150～250份、檀香100～200份、水蛭100 200份、白術(shù)100 200份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療冠心病的藥物組合物，其特征在于是由下列重量份數(shù) 比的原料藥制成的淫羊藿300份、紅參200份、仙茅150份、黃柏150份、半夏150份、砂仁 200份、丹參200份、檀香150份、水蛭150份、白術(shù)150份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療冠心病的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括下 列步驟取配方中砂仁、檀香、白術(shù)加4 8倍量水水蒸氣提取揮發(fā)油4 6小時(shí)，蒸餾后的 水溶液另器收集，揮發(fā)油以環(huán)糊精制成包合物，藥渣與淫羊藿、紅參、仙茅、黃柏、半夏、 水蛭加6 8倍量水煎煮2 4次，每次1 2小時(shí)，合并煎液及提取揮發(fā)油后的水溶液， 濾過，濾液濃縮至80°C時(shí)測相對密度1.05 1. 15，放冷，加乙醇使含醇50 70%，靜置24 小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至60°C時(shí)測相對密度1. 27 1. 33 ；另取丹參以70 85% 乙醇為溶劑回流提取2 3次，每次1 2小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至 60°C時(shí)測相對密度1. 27 1. 33，與淫羊藿、紅參、仙茅、黃柏、半夏、水蛭提取稠膏合并，干 燥，粉碎成細(xì)粉，加入上述揮發(fā)油β “環(huán)糊精包合物，混勻。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療冠心病的藥物組合物，屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域。是由下列重量份數(shù)比的原料藥制成的淫羊藿200～400份，紅參150～250份，仙茅100～200份、黃柏100～200份、半夏100～200份、砂仁150～250份、丹參150～250份、檀香100～200份、水蛭100-200份、白術(shù)100-200份。具有補(bǔ)陽益氣、化瘀通絡(luò)、理氣止痛，平調(diào)陰陽的功能，用于胸痹，氣陽虛、氣滯、血瘀，寒熱錯(cuò)雜證。
文檔編號A61K36/9064GK101947299SQ201010274948
公開日2011年1月19日 申請日期2010年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月8日
發(fā)明者周鳴, 張永和, 歐喜燕, 王之光, 王之虹, 董金香, 趙宏巖, 邱智東, 郭家娟, 陳聲武, 高陸, 黃曉巍, 黃永生 申請人:長春中醫(yī)藥大學(xué)