專利名稱：一種治療腫瘤的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及用于治療腫瘤的藥物組合物，同時涉及該組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
腫瘤是當今世界上三大致命性的非傳染性重大疾病之一，近年來開發(fā)新的治療藥物越來越困難，如何改進現(xiàn)有藥物的治療效果，降低現(xiàn)有藥物的毒副作用，成為了當前藥學(xué)工作者的迫切任務(wù)。鬼臼毒素(Teniposide，4-0-去甲基_1_0 (4. 6-0. 2_噻吩甲叉-β -D-吡喃葡萄糖甙)表鬼白毒，簡稱VM-26)是從鬼白屬植物提取的一種具有抗腫瘤作用的組分的半合成衍生物，是一種細胞周期特異性的抗癌藥，作用機制為使細胞停滯于S晚期或G2早期。臨床上主要用于惡性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴細胞性白血病、膠質(zhì)母細胞瘤、空管膜瘤、星形細胞瘤、膀胱癌、神經(jīng)母細胞瘤和兒童的其他實體瘤。也用于治療小細胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細胞肺癌等。替尼泊苷是一種半合成的鬼白脂毒，其分子量為656. 65，極不易溶于水、生理鹽水和其他生理溶液。臨床上常用的劑型為注射液，臨床上使用的注射劑屬于非水溶液系統(tǒng)，處方組成為每5ml含替尼泊苷50mg、二甲基乙酰胺300mg、苯甲醇150mg、Cremophor EL2. 5g、 乙醇2. lml。靜脈給藥時，一般先用生理鹽水或葡萄糖水稀釋。因替尼泊苷幾乎不溶于水， 現(xiàn)有制劑雖然用了大量聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)增溶，臨床稀釋后輸注過程中也經(jīng)常出現(xiàn)析晶現(xiàn)象，引起靜脈炎等，加重了用藥危險性，降低了患者順應(yīng)性。此外，大劑量使用 Cremophor EL可能導(dǎo)致體內(nèi)組胺釋放，從而引起嚴重過敏反應(yīng)，出現(xiàn)如休克、紫癲等不良反應(yīng)，嚴重制約了其藥效的發(fā)揮。為使替尼泊苷更好的發(fā)揮療效，降低制劑毒副作用，改善替尼泊苷溶解度，提高替尼泊苷穩(wěn)定性，無疑將促進替尼泊苷在臨床中的應(yīng)用。已有較多藥學(xué)工作者進行了這方面的嘗試?，F(xiàn)有技術(shù)中采用植物油如大豆油等長鏈油相進行乳化劑制備，降低了聚氧乙烯蓖麻油的用量，但由于長鏈脂肪酸乳化困難，此種方法需要外界做功，增加了制備的復(fù)雜性， 同時乳劑的穩(wěn)定性難以保證；也有采用吐溫代替聚氧乙烯蓖麻油以避免其引起的過敏反應(yīng)，然而眾所周知，吐溫并不是比聚氧乙烯蓖麻油更好的注射用輔料，事實上，吐溫80和聚氧乙烯蓖麻油在安全性上各有缺點。如吐溫80具有溶血作用、過敏反應(yīng)、損傷DNA復(fù)制模板、促進致癌物質(zhì)吸收等，其明顯的溶血性也是不得不考慮的問題。將替尼泊苷制備成磷脂復(fù)合物后再制備脂質(zhì)體的方法提高了替尼泊苷的溶解度和制劑的穩(wěn)定性，此種方法確實避免了吐溫、聚氧乙烯蓖麻油等輔料的過敏問題，但磷脂的溶血性也需加以考慮，同時該制備方法較為復(fù)雜，且脂質(zhì)體的工業(yè)化難度極大。通過制備替尼泊苷固體脂質(zhì)納米粒提高其溶解度和穩(wěn)定性，是比較好的方法，不過制備方法較為復(fù)雜，不利于工業(yè)化
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于公開一種新的治療腫瘤的藥物組合物；本發(fā)明的另一個目的在于公開制備一種該藥物組合物的方法。本發(fā)明藥物組合物的原料組成為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3-6重量份表面活性劑25-50重量份中鏈甘油酯2-16重量份潛溶劑2-40重量份用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為5_25mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物PH值在5-9。本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比關(guān)系優(yōu)選為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯2-16重量份潛溶劑2-40重量份；本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比關(guān)系優(yōu)選為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯8重量份潛溶劑3重量份；本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比關(guān)系還可以優(yōu)選為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯12重量份潛溶劑8重量份；本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比關(guān)系還可以優(yōu)選為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯5重量份潛溶劑3重量份；本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比關(guān)系還可以優(yōu)選為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯10重量份潛溶劑5重量份本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比關(guān)系還可以優(yōu)選為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯16重量份潛溶劑12重量份；本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比關(guān)系還可以優(yōu)選為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯10重量份潛溶劑10重量份；本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比關(guān)系還可以優(yōu)選為替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑25重量份中鏈甘油酯10重量份
潛溶劑10重量份；本發(fā)明上述的原料藥組成優(yōu)選為用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為 10-20mg/ml，藥物組合物濃度也可以為10mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH值在5-7。其中，中鏈甘油酯是脂肪酸碳鏈長度在C8-C14范圍的脂肪酸酯，包括辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛酸癸酸甘油單酯、辛酸癸酸甘油二酯和辛酸癸酸甘油三酯的一種或幾種。表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油及其純化級、聚氧乙烯氫化蓖麻油及其純化級和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯中的一種或幾種，注射劑型中表面活性劑優(yōu)選為Solutol HS-15和或聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL-35及其純化級?？诜┬椭斜砻婊钚詣﹥?yōu)選為Solutol HS-15或Cremophor RH40或 Cremophor RH40純化級。潛溶劑為聚乙二醇、丙二醇、甘油和乙二醇單乙基醚的一種或幾種，聚乙二醇的平均分子量為200-800，優(yōu)選分子量為200、300、400。pH調(diào)節(jié)劑是指枸櫞酸、 馬來酸、酒石酸和富馬酸中的一種或幾種，優(yōu)選馬來酸。按藥劑學(xué)方法，可以將上述本發(fā)明藥物組合物按常規(guī)方法制備成多種臨床藥物劑型，包括液體膠囊劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、注射劑當中的一種。本發(fā)明藥物還可加入常規(guī)的藥物賦形劑，如矯味劑、著色劑、止疼劑等。本發(fā)明制成注射劑的制備方法為將替尼泊苷溶于二甲基乙酰胺，一次性加入中鏈脂肪酸甘油酯、表面活性劑、潛溶劑，攪拌混勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5-7，按常規(guī)方法制成。本發(fā)明不僅大幅度降低了表面活性劑的用量，也大幅度降低了原處方中的二甲基乙酰胺的用量，沒有引進其它易產(chǎn)生不良反應(yīng)的輔料或增加工藝難度的制備方法。中鏈甘油酯能夠比長鏈酯更快地從血中消除和更快的氧化供能，能夠避免長鏈脂肪酸酯易引起使用病人血脂異常的問題。獲得的組合物制備簡單、易于工業(yè)化，穩(wěn)定性好。該組合物乳化后粒徑小)，乳液澄清透明，穩(wěn)定性好，不分層、不漂油，不析晶。本發(fā)明大幅度降低了替尼泊苷制劑中聚氧乙烯蓖麻油和二甲基乙酰胺的用量，通過與中鏈油相合用，組成了比較穩(wěn)定的微乳，在保證藥效的同時，消除了聚氧乙烯蓖麻油的過敏反應(yīng)和二甲基乙酰胺的毒性，避免了輸注過程的析晶及由此引起的靜脈炎等副反應(yīng)， 解決了替尼泊苷注射液存在的主要問題。以下實驗例進一步說明本發(fā)明。實驗例1替尼泊苷在各輔料中的溶解性考察按中國藥典2010版凡例試驗法進行操作。稱取研成細粉的替尼泊苷，置于 250C 士2°C—定容量的溶劑中，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘；觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況， 無目視可見的溶質(zhì)顆粒時，視為完全溶解。結(jié)果替尼泊苷除了在二甲基乙酰胺中易溶外，在其它輔料中均微溶或極微溶解。因此，選定二甲基乙酰胺作為溶劑。表1替尼泊苷在各輔料中的溶解性
權(quán)利要求
1.一種治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的 替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3-6重量份表面活性劑25-50重量份中鏈甘油酯2-16重量份潛溶劑2-40重量份用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為5-25mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH 值在5-9。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的 替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯2-16重量份潛溶劑2-40重量份；用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為10-20mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH 值在5-7。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的 替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯8重量份潛溶劑3重量份；用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為10-20mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH 值在5-7。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的 替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯12重量份潛溶劑8重量份；用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為10mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH值在 5-7。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的 替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯5重量份潛溶劑3重量份；用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為10mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH值在 5-7。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的 替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯10重量份潛溶劑5重量份用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為10mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH值在 5-7。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的 替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯16重量份潛溶劑12重量份；用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為10mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH值在 5-7。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑30重量份中鏈甘油酯10重量份潛溶劑10重量份；用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為10mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH值在 5-7。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物是由下述原料制成的替尼泊苷1重量份二甲基乙酰胺3重量份表面活性劑25重量份中鏈甘油酯10重量份潛溶劑10重量份；用乙醇調(diào)節(jié)組合物體積，使藥物組合物濃度為10mg/ml，pH調(diào)節(jié)劑使藥物組合物pH值在 5-7。
10.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中中鏈甘油酯是脂肪酸碳鏈長度在C8-C14范圍的脂肪酸酯，包括辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯，癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛酸癸酸甘油單酯、辛酸癸酸甘油二酯和辛酸癸酸甘油三酯的一種或幾種。
11.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中表面活性劑是聚氧乙烯蓖麻油及其純化級、聚氧乙烯氫化蓖麻油及其純化級和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯中的一種或幾種。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中在注射劑型中表面活性劑為Solutol HS-15和或聚氧乙烯蓖麻油Cremophor EL-35及其純化級。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中在口服劑型中表面活性劑優(yōu)選為Solutol HS-15或 Oemophor RH40 或 Cremophor RH40 純化級。
14.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中潛溶劑為聚乙二醇、丙二醇、甘油和乙二醇單乙基醚的一種或幾種。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中聚乙二醇的平均分子量為200-800。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物中聚乙二醇的平均分子量為200或300或400。
17.如權(quán)利要求1-9任一中的pH調(diào)節(jié)劑是指枸櫞酸、馬來酸、酒石酸和富馬酸的一種或幾種。
18.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物還可加入常規(guī)的藥物賦形劑。
19.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物的注射劑的制備方法為將替尼泊苷溶于二甲基乙酰胺，一次性加入中鏈甘油酯、表面活性劑、潛溶劑，攪拌混勻，加入PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH至5-7，加入乙醇調(diào)節(jié)藥物濃度至5-25mg/ml，按常規(guī)方法制成。
20.如權(quán)利要求1-9任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物按常規(guī)方法制備成軟膠囊劑、口服液體制劑、注射劑當中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別涉及用于治療腫瘤的藥物組合物，同時涉及該組合物的制備方法。該組合物由替尼泊苷、二甲基乙酰胺、表面活性劑、中鏈甘油酯和潛溶劑組成。本發(fā)明大幅度降低了替尼泊苷制劑中聚氧乙烯蓖麻油和二甲基乙酰胺的用量，解決了替尼泊苷注射液存在的主要問題。
文檔編號A61K31/7048GK102462691SQ20101054153
公開日2012年5月23日 申請日期2010年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月11日
發(fā)明者張令, 梁隆, 王利春, 程志鵬, 蔡勤 申請人:四川科倫藥物研究有限公司