專利名稱：一種苯甲酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領域：
本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種具有治療作用的全新小分子化合物及其合成以及在治療與分化和增殖相關(guān)的疾病方面的臨床應用。
背景技術(shù)：
在真核細胞中，DNA被折疊在染色質(zhì)結(jié)構(gòu)中，而染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位是核小體。 每個核小體由大約146bp的DNA纏繞著一個八倍體的組蛋白核(包括兩套H2A，H2B, H3和 H4)組成，這種折疊纏繞的方式可以控制DNA的暴露水平，從而控制基因的選擇性的表達。 組蛋白去乙酰酶(HDAC)和組蛋白乙?；?HAT)就是這樣一對調(diào)節(jié)基因表達的必需酶。通過HAT，乙?；鶑囊阴］o酶A被轉(zhuǎn)移到組蛋白尤其是H3和H4的N端尾部賴氨酸的ε -氨基基團上(Biochem J，2003，370 :737)，使得組蛋白的正電荷減少，染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)變松，從而基因被活化，而HDAC的功能和HAT相反，使得基因被抑制。正常情況下，HDAC和HAT能夠達到精確的平衡，使得基因在任何階段被正確的表達和抑制。然而當HDAC過度表達時，會導致特定基因的不正常抑制，使得基因表達異常，導致多種疾病，如腫瘤、內(nèi)分泌紊亂、自身免疫系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、急性早幼粒細胞白血病等(Nature Reviews Genetics 10， 32-42 ；Cell Res, 2007，17 195)?；A研究表明組蛋白乙?；c染色體重建以及基因調(diào)控之間存在著非常密切的關(guān)系。很多轉(zhuǎn)錄激活物復合體都有內(nèi)在的組蛋白乙酰化酶活性，相反，轉(zhuǎn)錄抑制復合物則具有將蛋白乙?；改技侥繕嘶騿幼拥幕钚?Bioassays 1998,20 615) 0同時研究表明乙酰化對于P53活化是必須的(Cell 2008，133 :612)，這也是抑制HDAC的水平能夠抑制細胞增殖和分化的原因之一。通過抑制HDAC，阻礙組蛋白的去乙酰化，使得組蛋白的高度乙?；?，染色體處于松散狀態(tài)，促進轉(zhuǎn)錄因子和DNA結(jié)合，使得某些被抑制的重要基因得以轉(zhuǎn)錄和表達，從而促進細胞分化，以及誘導細胞凋亡。目前，有多個HDAC抑制劑上市和處于臨床研究階段。如SAHA(vorinostat)于2006 年底被美國FDA批準以皮膚T淋巴細胞瘤(CTCL)為適應癥而上市，romicbpsin于2009年 11月被FDA批準同樣用于治療皮膚T淋巴細胞瘤，這些藥物的臨床用于也說明了 HDAC作為新穎藥物靶標用于與增殖和分化相關(guān)的疾病得到了進一步的驗證。此外，還有20多個HDAC 的抑制劑在臨床的不同階段，分別應用于多種適應癥。目前已發(fā)現(xiàn)的組蛋白去乙酰酶抑制劑主要有以下幾種類型，分別為短鏈脂肪酸、 羥肟酸、環(huán)肽及苯酰胺衍生物(Current Opinion in Oncology 2008，20 :639-649)。已經(jīng)上市的SAHA為羥肟酸類，而romid印sin為環(huán)肽類。苯酰胺類化合物盡管沒有上市，但該類化合物與羥肟酸、環(huán)肽相比，依然具有很多優(yōu)勢，如比羥肟酸相比，其毒副作用更低，與環(huán)肽類抑制劑相比，具有更高的穩(wěn)定性。因此，這類化合物具有很好的開發(fā)前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類具有HDAC抑制活性的小分子有機化合物苯酰氨類化合物，生物測試的結(jié)果表明該類化合物對于HDAC有較好的體外抑制活性，同時對于腫瘤細胞株也表現(xiàn)一定的抗增殖活性。本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物的制備方法。本發(fā)明又一目的是提供該類化合物在治療與分化和增殖相關(guān)的疾病方面的臨床應用。本發(fā)明的又一目的是提供包含上述化合物或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物， 以及其藥用組合物的醫(yī)療用途，尤其是在預防、延緩或治療由于HDAC參與介導的疾病，特別是分化與增殖相關(guān)的疾病，如癌癥和牛皮癬的臨床應用。本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到一種式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物或其鹽，
權(quán)利要求
1.一種式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物或其鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物或其鹽，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述B為H或取代或未取代的如下基團(；_4烷基、芳雜環(huán)基、雜脂環(huán)基、苯基或芳雜環(huán)稠合的雜脂環(huán)基；其中取代基為鹵素、 氨基、羥基、C1^4烷基、取代或未取代的Ci_4烷氧基、取代或未取代的CV4氨烷基；其中如述Ci_4烷氧基、CV4氨烷基的取代基選自如下基團中的一種或幾種鹵素、Cy烷基、C1^4全氟烷基、羥基、CV4烷氧基、氨基、 Ci-4焼基M基、CH氣基焼基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于所述B為H、C1^4烷基或取代或未取代的如下基團苯基、吡啶基、異喹啉基、嗎啉基、嘧啶基或咪唑基；其中取代基為鹵素、氨基、 羥基、C1^4烷基、CV4烷氧基或Ci_4氨烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于所述B為H、Ci_4烷基、苯基、吡啶基、四氫異喹啉基、N-乙基嗎啉基、嘧啶基、N-乙基嗎啉基或丙基咪唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于所述L為直接相連的單鍵、-C (0) -R3、-R4-, -C (0) O-R5-；其中 R3、R4 或 R5 分別獨立地為 C1^ 烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述A為哌嗪基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于該化合物選自下列化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物或其鹽N1-(2-氨基苯基)-N4、N4- 二乙基-對苯二甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(吡咯烷-1-甲?；?苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(4-芐氧甲?；哙?1-甲?；?苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(3-苯基丙?；?哌嗪-1-甲?；?苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(吡啶3-甲基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺； N-氨基苯基)-4-(2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2基-)乙?；?哌嗪甲?；? 苯甲酰胺；N-(2-氨基苯基)-4-甲基哌嗪-1-甲?；?苯甲酰胺； N- (2-氨基苯基)-4- (4- (2-嗎啉基-N-乙基)哌嗪-1-甲?；?苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(嘧啶-2基)哌嗪-1-甲?；?苯甲酰胺； N- (2-氨基苯基)-4- (4- (3-嗎啉基-N-丙基)哌嗪-1-甲?；?苯甲酰胺； N-(2-氨基苯基)-4-(3-咪唑-1-丙基)哌嗪-1-甲酰基)苯甲酰胺。
9.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于其反應路線如下
10.權(quán)利要求1所述的化合物或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物或其鹽在制備治療與細胞分化和增殖相關(guān)的疾病的藥物方面的應用；所述疾病優(yōu)選為牛皮蘚、血癌或?qū)嶓w瘤。
11. 一種藥用組合物，其特征在于由權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物或其鹽，與藥學上允許的輔料組成。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種苯甲酰胺類組蛋白去乙?；敢种苿?，該類化合物為具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，或其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物或其鹽，還涉及這些化合物的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物和用途。該類化合物具有分化和抗增殖活性，對于治療基因表達異常而引起的疾病有很好的療效。
文檔編號A61K31/5377GK102477001SQ201010564029
公開日2012年5月30日 申請日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月29日
發(fā)明者吳剛, 朱新榮, 沈晗, 陸愛軍, 駱宏鵬 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司