專利名稱：6-氨磺?；〈?β-咔啉-1-酮類細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2抑制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及6-氨磺酰基取代-β -咔啉-1-酮類衍生物、 它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為細(xì)胞周 期蛋白依賴性激酶2抑制劑的用途。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的重大疾病之一，研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的腫瘤都 與細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制紊亂有關(guān)，而細(xì)胞周期蛋白依賴激酶(cyclin-d印endent kinases, ⑶Ks)的過(guò)度活化是其中的一個(gè)重要原因。⑶Ks是一類重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶， 與細(xì)胞周期蛋白(cyclin)結(jié)合后被激活，可催化底物磷酸化，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期各時(shí)相進(jìn)程， 依序完成DNA合成和有絲分裂，引起細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。目前，在人類細(xì)胞中，已發(fā)現(xiàn)13 種細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，它們分布在細(xì)胞周期的各個(gè)時(shí)相中，與細(xì)胞周期蛋白 (cyclin)結(jié)合后發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。在對(duì)細(xì)胞周期的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期受多種調(diào)控因子調(diào) 節(jié)，根據(jù)作用不同分為正相(刺激性)調(diào)節(jié)劑和負(fù)相(抑制性)調(diào)節(jié)劑。刺激性調(diào)節(jié)劑包 括細(xì)胞周期素(cyclins)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，抑制性細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑為細(xì) 胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(CKIs)。其中⑶Ks是細(xì)胞周期調(diào)控的中心環(huán)節(jié)，cyclins和 CKIs通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合CDKs來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)程。其過(guò)度激活或表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展 具有密切的關(guān)系，抑制⑶Ks的活性，可抑制腫瘤的生長(zhǎng)。普遍認(rèn)為⑶Ks中的⑶K2、⑶K4和 CDK6與腫瘤發(fā)生有密切關(guān)系，在腫瘤細(xì)胞中常有過(guò)度表達(dá)，如乳腺癌、食管癌和原發(fā)性肝癌等。CDKs抑制劑可有效地誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，提高腫瘤和愛(ài)滋病化療藥物的敏感性，對(duì) CDKs的抑制成為抗腫瘤和抗艾滋病藥物研究的新靶點(diǎn)。雖然在整個(gè)細(xì)胞周期進(jìn)程中所有 的⑶Ks都有著不可替代的作用，但由于⑶K2是細(xì)胞周期越過(guò)G1/S期checkpoint，是啟動(dòng) S期DNA復(fù)制的關(guān)鍵調(diào)控因子，也是G2期運(yùn)行的必要條件，因此選擇性的CDK2抑制劑是當(dāng) 今⑶Ks抑制劑研究的主要方向。目前國(guó)際上的研究主要集中在選擇性CDK2小分子抑制劑的研究與開(kāi)發(fā)，已有很 多種類的抑制劑正處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在研究了大量具有選擇性的CDK2小分子抑制劑的基礎(chǔ)上，以具有CDK2抑 制活性的天然產(chǎn)物駱駝蓬堿(母核為咔啉環(huán))為先導(dǎo)化合物，根據(jù)CDK2的晶體結(jié)構(gòu)模 型，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)手段搭建了 CDK2抑制劑的構(gòu)效關(guān)系模型和藥物虛擬篩選模 型，在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)并合成了 一系列以6-氨磺酰基取代-β -咔啉-1-酮(β -咔啉-1-酮 也稱2，9-二氫-IH-吡啶并[3，4-b]吲哚-1-酮)為母核的全新結(jié)構(gòu)的化合物，藥理試驗(yàn) 顯示，本發(fā)明的β -咔啉-1-酮類衍生物均有不同程度的CDK2抑制活性。
本發(fā)明的化合物通式I如下
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示氫、C1-C6烷氧基或C3-Cltl 環(huán)烷基甲氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2、R3、R5、R6或R7各自獨(dú)立地表示S。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，為下列任一化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽6-氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-0)6-環(huán)己氨基磺?；? β -咔啉-1-酮(1-6-1)6-甲氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-2)6-(芐基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-3)6-(3-甲氧基丙基)氨基磺?；? β -咔啉-1-酮(1-6-4)6- (4-嗎啡啉基)磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-5)6-(2，2-二甲氧基乙基)氨基磺?；?β-咔啉-1-酮(1-6-6)6- (3-三氟甲基-4-氯苯基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-7)6- (2-羥基-丙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-8)6-(1-哌啶基)磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-9)6-(1-羥基-2- 丁基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-10)6-(1-哌嗪基)磺?；?β-咔啉-1-酮(1-6-11)6- (4-羥基-1-哌啶基)磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-12)6-(2，3-二羥基-丙基)氨基磺?；?β-咔啉-1-酮(1-6-13)644-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基)磺?；?β-咔啉-1-酮(1-6-14)6-(對(duì)氟苯基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-15)6-苯氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-16)642-(2-羥基乙氨基)乙基)氨基磺?；?β-咔啉-1-酮(1-6-17) 6-(2-羥基乙基)氨基磺?；? β -咔啉-1-酮(1-6-18) 6- (4-甲基-1-哌嗪基)磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-19) 6- (2-吡啶基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-20) 6-丙氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-21)6- (4-氯-6-甲基-2-嘧啶基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-22)6- ((2-氯苯基)乙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-23)3-羥基-2- (6- β -咔啉-1-酮基磺酰氨基)丙酸(1-6-24)6- 二甲氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-25)6- (3- (4-嗎啡啉基)丙基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-26)6- (2-噻唑基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-27)6- (2-吡嗪基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-28)6- (4-哌啶基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-29)6-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-30)6-(2-甲磺?；一?氨基磺?；? β -咔啉-1-酮(1-6-31)6-(苯乙基)氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-6-32)6- (3- 二甲氨基丙基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-33)6- (3-乙甲氨基丙基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-34)6-(環(huán)丙基)氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-6-35)6-(環(huán)戊基)氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(1-6-36)3-甲氧基-6-氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-16-0)3-甲氧基-6-環(huán)己氨基磺酰基-β-咔啉-1-酮(1-16-1)3-甲氧基-6-甲氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(1-16-2)3-乙氧基-6-氨基磺?；?β -咔啉-1-酮(Ι-16-Α)3-環(huán)己基甲氧基-6-氨基磺酰基-β -咔啉-1-酮(Ι-16-Β)。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中藥學(xué)上可接受的鹽包括通式(I) 化合物與下列酸形成的酸加成鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸、 檸檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、馬來(lái)酸或苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、水楊酸、苯基乙酸或 杏仁酸。
6.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1的通式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和 藥學(xué)上可接受的載體。
7.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療與細(xì) 胞周期蛋白依賴性激酶2抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
8.權(quán)利要求7的用途，其中與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2抑制劑有關(guān)的疾病是黑色素 瘤、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺 癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生異常綜合癥、食管癌、胃腸道癌或間皮瘤。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及6-氨磺?；〈?β-咔啉-1-酮類生物堿、它們的制備方法、含有這些化合物的藥用組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2抑制劑的用途。。
文檔編號(hào)A61P19/00GK102127074SQ20101059313
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2010年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月17日
發(fā)明者張陸勇, 楊濤濤, 林國(guó)武, 王占偉, 王越, 金喬梅, 陸濤, 陳亞?wèn)| 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)