專利名稱：用于預(yù)防和治療陰道病的含有鹽和糖作為活性成分的皮膚外用組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療陰道病的含有鹽和糖作為活性成分的皮膚外用組合物及其用途。
背景技術(shù)：
陰道炎是ー種尤其是在懷孕期間在陰道中出現(xiàn)的病情，其引起陰道分泌物、炎癥、 和刺激性，以及外陰或陰道的瘙癢。三種最普通的陰道感染和疾病也是陰道炎的最常見(jiàn)的原因。所述三種普通的陰道感染包括細(xì)菌性陰道病、陰道酵母菌感染、和滴蟲(chóng)病。人類的陰道寄生著各種微生物、酵母菌和胚芽，例如，大約IO4個(gè)/ml (陰道分泌物)以上的乳酸桿菌屬(Lactobacillus spp)，例如卷曲乳酸桿菌(Lactobacillus crispatus)和詹氏乳酸桿菌(Lactobacillus jensenii)，其提供ρΗ4· 5-5. 1范圍的弱酸環(huán)境以防止微生物感染，并且人類的陰道是ー個(gè)高度通用的器官，其可以深深的影響到女性和她們新生兒的健康。已經(jīng)有報(bào)道在陰道壁(vaginal niche)中有許多重要的病原體，例如，淋病雙球菌(Neiserria gonorrhea)、冰素原體屬(Ureaplasma species)、生埴道支原體(Mycoplasma genitalium)、鏈球菌屬(Streptococcus species)、大腸桿菌(Esherichia coli)、夕少目艮；^]^イ本(Chlamydia trachomatis)、禾ロ陰: 滴蟲(chóng)(Trichomonas vaginalis；寸。特別地，細(xì)菌性陰道病(BV)，最普遍的和最有害的陰道病，導(dǎo)致具有BV的女性的惡臭的陰道分泌物或局部刺激性，并且細(xì)菌性陰道病與幾個(gè)更嚴(yán)重的負(fù)面醫(yī)療結(jié)果有關(guān)，所述負(fù)面結(jié)果包括早產(chǎn)、盆腔炎、和HIV感染的獲得。具有細(xì)菌性陰道病(BV)病情的女性已失去許多乳酸桿菌屬(除了惰性乳酸桿菌(L. iners))并獲得多種厭氧的和兼性細(xì)菌。源自具有BV女性的陰道分泌物的革蘭氏染色顯示失去革蘭氏陽(yáng)性桿菌并且它們被革蘭氏陰性和革蘭氏染色不定球菌和桿菌代替。源自具有BV受試者的陰道分泌物的培養(yǎng)典型地產(chǎn)生陰道加德納氏菌(Gardnerella vaginalis)和其它細(xì)菌的混合物，所述其它細(xì)菌包括消化鏈球菌屬(P印tosterptococcus)、動(dòng)彎桿菌屬(Mobiluncus)、厭氧桿菌屬(Bacterioides)、普氏菌屬(Prevotella)、卟啉單胞菌屬(Porphyromonas)、動(dòng)彎桿菌屬(Mobi luncus;禾ロ支 J京體)Ii (Mycoplasma species) (Sujatha srinivasan 禾ロ David N.Fedricks, Review Article, The Human Vaginal Bacterial Biota and Bacterial Vaginosis, Interdisciplinary Perspectives on Infectious Diseases,Vol. ,2008,文早 ID 750479，ρト3)。迄今，已經(jīng)研究開(kāi)發(fā)治療陰道炎的有效治療方法，例如，ロ服給予廣譜抗菌素例如甲硝唑。然而治療顯示出許多缺點(diǎn)，例如長(zhǎng)期施用情況中的抗生素耐受性、全身毒性、和可能的陰道中正常菌群的摧毀，其引起二次并發(fā)癥，例如減少的乳酸桿菌屬的數(shù)量、陰道PH 的増加、和厭氧微生物的增值等。因此，需要開(kāi)發(fā)顯示長(zhǎng)期治療活性并安全的治療陰道病的新型治療組合物。
然而，在任何以上引用的文獻(xiàn)(其公開(kāi)以引用的形式并入本文)中還沒(méi)有鹽和糖組合對(duì)于陰道病的治療效果的報(bào)道或公開(kāi)。為了調(diào)查鹽和糖組合對(duì)于陰道病的抑制作用，本發(fā)明的發(fā)明人已進(jìn)行了抗菌試驗(yàn)，特別是陰道加德納氏菌(陰道病的主要原因)，并通過(guò)在試驗(yàn)中確認(rèn)所述組合顯示有效的抗菌活性最終完成了本發(fā)明。本發(fā)明的這些和其它目的將通過(guò)下文提供的本發(fā)明的詳細(xì)披露而變得明顯。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問(wèn)題本發(fā)明的目的是提供一種皮膚外用組合物，其包含治療或預(yù)防陰道病的有效量的作為活性成分的鹽和糖的組合以及藥學(xué)上可接受的載體。另外，本發(fā)明的其它目的是提供鹽和糖的組合在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中陰道病的藥物中的用途。另外，本發(fā)明的其它目的是提供治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中陰道病的方法，其中所述方法包含給予所述哺乳動(dòng)物有效量的鹽和糖的組合，以及其藥學(xué)上可接受的載體。問(wèn)題的解決因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種皮膚外用組合物，其包含治療或預(yù)防陰道病的有效量的作為活性成分的鹽和糖的組合，以及藥學(xué)上可接受的載體。另外，本發(fā)明提供鹽和糖的組合在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中陰道病的藥物中的用途。另外，本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中陰道病的方法，其中所述方法包含給予所述哺乳動(dòng)物有效量的鹽和糖的組合以及其藥學(xué)上可接受的載體。本文定義的術(shù)語(yǔ)“鹽”包含來(lái)源于韓國(guó)和其它國(guó)家的天然鹽或加工鹽，優(yōu)選，純的鹽或融化鹽，更優(yōu)選，通過(guò)于200至2000°C，優(yōu)選800至1200°C范圍的溫度，以2小時(shí)至7天時(shí)間，優(yōu)選，12小時(shí)至48小時(shí)范圍的時(shí)間，融化天然鹽制得的融化鹽。本文定義的術(shù)語(yǔ)“糖(sugar) ”包含糖類化合物，優(yōu)選，單糖例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖等或二糖例如乳糖、麥芽糖、食糖(sugar)等，更優(yōu)選，葡萄糖，更優(yōu)選，結(jié)晶葡萄糖。本文定義的術(shù)語(yǔ)“鹽和糖的組合(combination)”包含以1 l-30(w/w)的比例，優(yōu)選1 l-10(w/w)的比例，更優(yōu)選1 l-5(w/w)的比例，最優(yōu)選1 l-3(w/w)的比例混合的鹽和糖的組合。本文定義的術(shù)語(yǔ)“陰道病”包含選自細(xì)菌性陰道病、霉菌陰道炎和毛滴蟲(chóng)陰道炎的陰道病，優(yōu)選，細(xì)菌性陰道病，更優(yōu)選，由陰道加德納氏菌引起的細(xì)菌性陰道病。本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步含有其它抗生素、染料、香料等，基于所述組合物的總重量，其量為上述組合物的大約0. 1 20重量％。下面，詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。包含鹽和糖的組合的發(fā)明組合物可以通過(guò)以下程序詳細(xì)地制備，例如，本發(fā)明的清潔組合可以通過(guò)以下方法制備；第一步，于200至2000°C，優(yōu)選800至1200°C范圍的溫度，以2小時(shí)至7天，優(yōu)選，12小時(shí)至48小時(shí)范圍的時(shí)間，融化來(lái)源于韓國(guó)和其它國(guó)家的天然鹽或加工鹽以得到融化鹽；將融化鹽與糖類化合物，優(yōu)選單糖例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖等或二糖例如乳糖、麥芽糖、食糖等，更優(yōu)選葡萄糖，更優(yōu)選結(jié)晶葡萄糖，以混合比例1 l-30(w/w)，優(yōu)選1 1-10 (w/w)，更優(yōu)選1 l-5(w/w)，最優(yōu)選1 1-3 (w/w)混合以得到發(fā)明組合；和將所述組合，如果必要的話，與適量的其它添加劑例如其它抗生素、染料、香料等，溶解于適量的蒸餾水、緩沖劑或等滲溶液中以得到本發(fā)明清潔組合物。因此，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明清潔組合物的方法，其包含以下步驟第一步，于200至2000°C，優(yōu)選800至1200°C范圍的溫度，以2小時(shí)至7天，優(yōu)選，12小時(shí)至48小時(shí)范圍的時(shí)間，融化來(lái)源于韓國(guó)和其它國(guó)家的天然鹽或加工鹽以得到融化鹽；將融化鹽與糖類化合物，優(yōu)選單糖例如葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖等或二糖例如乳糖、麥芽糖、食糖等，更優(yōu)選葡萄糖，更優(yōu)選結(jié)晶葡萄糖，以混合比例1 l-30(w/w)，優(yōu)選1 1-10 (w/w)，更優(yōu)選1 l-5(w/w)，最優(yōu)選1 1-3 (w/w)混合以得到發(fā)明組合；和將所述組合，如果必要的話，與適量的其它添加劑例如其它抗生素、染料、香料等，溶解于適量的蒸餾水、緩沖劑或等滲溶液中以得到本發(fā)明清潔組合物。已經(jīng)證明通過(guò)上述方法制得的包含鹽和糖的組合的本發(fā)明組合物顯示有效的抗菌活性，特別是抗陰道加德納氏菌(陰道病的主要原因)，以及通過(guò)刺激嗜酸性乳酸菌(Latobacillus acidophilus)的增殖刺激乳酸再生維持陰道酸度。因此，發(fā)明的皮膚外用組合物包含通過(guò)上述方法制得的用于治療或預(yù)防陰道病的鹽和糖的組合，以及藥學(xué)上可接受的載體。另外，本發(fā)明提供通過(guò)上述方法制得的鹽和糖的組合在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中陰道病的藥物中的用途。另外，本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中陰道病的方法，其中所述方法包含給予所述哺乳動(dòng)物有效量的通過(guò)上述方法制得的鹽和糖的組合以及其藥學(xué)上可接受的載體。本文定義的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”意思是抑制易于被那些疾病困擾的哺乳動(dòng)物中的所述那些疾病，并且本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療”意思是(a)抑制疾病或病癥的發(fā)展；(b)緩解疾病或病癥；或(c)消除疾病或病癥。本發(fā)明組合物可以根據(jù)使用方法另外包含常規(guī)載體、佐劑或稀釋劑。所述載體優(yōu)選根據(jù)慣例和使用方法被用作適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)，但是沒(méi)有限制。適當(dāng)?shù)南♂寗┝杏诶酌黝D藥物禾斗學(xué)(Remington，s Pharmaceutical Science) (Mack Publishing co,Easton PA)文禾高中。下面，以下制劑方法和賦形劑僅為示例性的并不限制本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明的組合物可以被提供為含有藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或稀釋劑的發(fā)明皮膚外用組合物，所述藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或稀釋劑為例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、淀粉、阿拉伯膠樹(shù)橡膠(acacia riAber)、藻朊酸鹽、明膠、磷酸鈣、硅酸鈣、纖維素、甲基纖維素、聚丙烯吡咯烷酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油。所述制劑可以另外包括填充劑、抗粘劑、潤(rùn)滑劑、濕潤(rùn)劑、調(diào)味劑、乳化劑、防腐劑等。通過(guò)采用本領(lǐng)域熟知的任何程序?qū)⑺鼈兘o予受試者后，本發(fā)明的組合物可以被制備以提供快速、持續(xù)或延緩釋放活性成分。例如，本發(fā)明組合物可以被溶解于蒸餾水、pH緩沖液、油、丙二醇或其它本領(lǐng)域常規(guī)使用的溶劑中。載體的合適的例子包括生理鹽水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸異丙酯等，但是并不限定于它們。對(duì)于局部施用，可以將本發(fā)明的化合物制備成軟膏和霜?jiǎng)┑男问?。本發(fā)明的皮膚外用組合物可以制備成任何形式，例如，局部制劑例如清潔液、凝膠、凍膠、泡沫齊 、霜齊 、軟膏、洗液、香膏、貼齊 、糊齊 、噴霧液、氣霧劑等，或嵌入制劑例如陰道片劑、陰道膠囊、陰道薄膜、陰道海綿、棉塞、墊等，優(yōu)選陰道片劑組合物或清潔液組合物。因此，本發(fā)明提供清潔液溶液或陰道片劑組合物，其包含用于治療或預(yù)防陰道病的鹽和糖的組合以及藥學(xué)上可接受的載體。在藥物劑型中的本發(fā)明組合物以它們的藥學(xué)上可接受的鹽的形式被使用，并且可以被單獨(dú)使用或以適當(dāng)?shù)穆?lián)合使用，以及與本領(lǐng)域熟知的其它藥物活性化合物例如抗菌化合物或植物、動(dòng)物或礦物來(lái)源的提取物聯(lián)合使用。本發(fā)明的組合物的所需劑量根據(jù)受試者的情況和體重、嚴(yán)重性、藥物形式、給藥途徑和周期而變化，并且可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇。然而，為了得到所需的效果，通常推薦給予者以按本發(fā)明的組合的重量/天計(jì)0. 001至1000mg/kg，優(yōu)選0. 01至100mg/kg范圍的量給予。所述劑量可以單次給予或每天分?jǐn)?shù)次給予。根據(jù)組合物，本發(fā)明組合可以基于所述組合物的總重量0. 01至99. 99重量％，優(yōu)選0. 1至99重量％，更優(yōu)選1至20重量％，最優(yōu)選5至10重量％之間存在。可以通過(guò)各種途徑將本發(fā)明的組合物給予受試動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物(大鼠、小鼠、家畜或人)?？紤]所有給予模式，例如可以外部、局部、口服、直腸或通過(guò)靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、鞘內(nèi)、硬膜外或腦室內(nèi)注射給予，優(yōu)選，外部或局部給予。在不背離本發(fā)明的精神或范圍下，可以對(duì)本發(fā)明組合物、用途和制劑進(jìn)行各種修飾和改變，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。發(fā)明的有益效果含有鹽和糖的組合的本發(fā)明組合物顯示有效的抗菌活性，特別是抗陰道加德納氏菌(陰道病的主要原因)，以及通過(guò)刺激嗜酸性乳酸菌的增殖刺激乳酸再生維持陰道酸度。因此，本發(fā)明的組合可以用于治療或預(yù)防陰道病并用于降低患有陰道堿性化的患者的陰道pH。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)實(shí)施例旨在進(jìn)一步闡明本發(fā)明而不限制其范圍。發(fā)明方式1-1融化鹽的制備于850-1000°C，使用加熱器(MS-E104，TOPSCo. Ltd.)融化900mg天然鹽(shinan，Korea, www, nhshinansalt. com)，進(jìn)行 24 小時(shí)，得至丨J 400mg 融化鹽。1-2純鹽的制備400mg 純鹽(NaCl，F(xiàn). W. 58. 44)采購(gòu)自公司(SPP0-91701，Duksan 公司，www,duksan. co. kr)。1-3葡萄糖的制備800mg 葡萄糖(結(jié)晶葡萄糖)采購(gòu)自公司(Samyang genex Corp.，www. Renex.co. kr)。
1-4組合(1)的制備將上述步驟中制備的400mg融化鹽和SOOmg葡萄糖完全地混合在一起以得到1200mg本發(fā)明組合(下文指定為“SG1”)。1-5組合(21的制備將上述步驟中制備的400mg純鹽和800mg葡萄糖完全地混合在一起以得到1200mg本發(fā)明組合(下文指定為“SG4”)。將該組合于_75°C保存在冰箱中，并通過(guò)在使用前溶解在蒸餾水中被用于以下實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例2發(fā)明陰道片劑組合物的制備將包含400mg融化鹽和SOOmg葡萄糖的實(shí)施例1中制備的組合與2mg硬脂酸鎂混合以使用制片裝置(KT2000，KUmSimgkigOng Co. Ltd)制成本發(fā)明陰道片劑組合物(下文指定為 “SG2”)。實(shí)施例3發(fā)明陰道清潔溶液組合物的制備通過(guò)與表1中所示的以下成分混合攪拌48小時(shí)制備陰道清潔溶液組合物(下文指定為“SG3”)，所述陰道清潔溶液組合物包含含有400mg純鹽和SOOmg葡萄糖的實(shí)施例1制備的組合。表1SG3 溶液(IOOml)
權(quán)利要求
1.一種皮膚外用組合物，其包含治療或預(yù)防陰道病的有效量的作為活性成分的鹽和糖的組合，以及藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鹽是天然鹽或加工鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述鹽是通過(guò)于200至2000°C范圍的溫度，以 2小時(shí)至7天范圍的時(shí)間融化天然鹽制備的融化鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述糖是單糖或ニ糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述糖是葡萄糖。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述鹽和糖的組合是以1 1-30 (w/w)比例混合的鹽和糖的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述陰道病選自細(xì)菌性陰道病、霉菌陰道炎和毛滴蟲(chóng)陰道炎。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物是局部制劑例如清潔液、凝膠、凍膠、泡沫齊 、霜齊 、軟膏、洗液、香膏、貼齊 、糊齊 、噴霧液、氣霧劑等，或嵌入制劑例如陰道片劑、陰道膠囊、陰道薄膜、陰道海綿、棉塞或墊等。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述組合物是陰道片劑組合物或清潔液組合物。
10.一種鹽和糖的組合在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中陰道病的藥物中的用途。
11.一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中陰道病的方法，其中所述方法包含給予所述哺乳動(dòng)物有效量的鹽和糖的組合以及其藥學(xué)上可接受的載體。
12.—種制備本發(fā)明清潔液組合物的方法，其包含以下步驟第一歩，于200至2000°C 范圍的溫度，以2小時(shí)至7天范圍的時(shí)間，融化來(lái)源于韓國(guó)和其它國(guó)家的天然鹽或加工鹽以得到融化鹽；將融化鹽與糖類化合物以混合比例1 1-30 (w/w)混合以得到發(fā)明組合；和將所述組合，如果必要的話，與適量的其它添加劑例如其它抗生素、染料、香料等，溶解于適量的蒸餾水、緩沖劑或等滲溶液中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種皮膚外用組合物，其包含治療或預(yù)防陰道病的有效量的作為活性成分的鹽和糖的組合以及藥學(xué)上可接受的載體，及其用途。
文檔編號(hào)A61P15/02GK102573858SQ201080046631
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月19日
發(fā)明者崔元碩, 權(quán)東烈 申請(qǐng)人:崔元碩