專利名稱：地西他濱凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及ー種地西他濱凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
地西他濱，地西他濱是DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，具有治療骨髓增生異常綜合征的臨床作用，是ー種胞嘧啶類抗癌藥物。其化學(xué)名為4-氨基-I- (2-脫氧-β -D-赤型-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2 (IH)-酮，地西他濱為通用名，目前國(guó)內(nèi)無(wú)上市，美國(guó)上市產(chǎn)品商品名為 DAC0GEN)。地西他濱在水溶液中極不穩(wěn)定，水溶液環(huán)境會(huì)使5-雜氮胞嘧啶環(huán)發(fā)生斷裂，降解成α型無(wú)活性異構(gòu)體以及開(kāi)環(huán)甲?；苌?。本發(fā)明的發(fā)明人在研究地西他濱的穩(wěn)定性吋，發(fā)現(xiàn)了一組地西他濱水解后的開(kāi)環(huán)甲酰化衍生物，這部分衍生物是地西他濱的水解產(chǎn) 物，經(jīng)檢測(cè)有關(guān)雜質(zhì)(檢測(cè)方法見(jiàn)具體實(shí)施方式
部分“有關(guān)物質(zhì)的對(duì)比試驗(yàn)”，地西他濱及相關(guān)雜質(zhì)在上述液相條件下的相對(duì)保留時(shí)間見(jiàn)圖I)，其中相對(duì)保留時(shí)間為約I. 2，發(fā)明人編號(hào)為RSlO的衍生物是最主要的水解產(chǎn)物，其增長(zhǎng)速度最快，因此，發(fā)明人將測(cè)定地西他濱中RSlO的含量用于衡量地西他濱的水解程度。又由于地西他濱在水中為略溶,且溶解速度較慢，而在此過(guò)程中RSlO已快速増加，間接說(shuō)明了地西他濱已嚴(yán)重降解，故很難通過(guò)常規(guī)方法制備地西他濱凍干制劑。中國(guó)專利CN101361718A公開(kāi)了ー種地西他濱凍干制劑的制備方法先用有機(jī)溶劑分散地西他濱，再在-10°C 20°C的溫度下與注射用水混溶，稀釋后凍干。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)地西他濱溶液在0°C環(huán)境下，30分鐘內(nèi)有關(guān)物質(zhì)RSlO即增加到I. 77% ;地西他濱溶液在-10°C情況下水解仍很快，I小時(shí)內(nèi)有關(guān)物質(zhì)RSlO即超過(guò)O. 2%，而在生產(chǎn)過(guò)程中，配液、循環(huán)、脫碳、過(guò)濾、中間體檢驗(yàn)、分裝過(guò)程幾乎不可能在I小時(shí)內(nèi)完成。實(shí)驗(yàn)同時(shí)表明，在-10°C環(huán)境下，地西他濱在醇與水的混合溶劑中不能完全溶解，在生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)法進(jìn)行脫碳、過(guò)濾除菌等關(guān)鍵エ藝步驟，大生產(chǎn)難以保證產(chǎn)品質(zhì)量。因此該技術(shù)雖然可制得地西他濱凍干制劑，但質(zhì)量上遠(yuǎn)不能達(dá)到實(shí)際需要的要求。又如，中國(guó)專利CN101584670A公開(kāi)了的地西他濱凍干粉針劑的制備過(guò)程為先將叔丁醇、注射用水、磷酸ニ氫鉀、氫氧化鈉制成混合溶劑，并冷卻至2-15°C、保溫，再加入地西他濱攪拌使其溶解，然后凍干成制劑。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)地西他濱在上述混合溶劑中溶解速度較慢，攪拌15-30分鐘方能完全溶解，極不利于有關(guān)物質(zhì)的控制，而地西他濱溶液在2°C保溫過(guò)程中，地西他濱水解產(chǎn)物增加很快，30分鐘，RSlO増加到I. 98%，因而也不能滿足藥用要求?；谏鲜霈F(xiàn)狀，現(xiàn)有技術(shù)均不能同時(shí)兼顧地西他濱凍干制劑在制備過(guò)程中的溶解性和穩(wěn)定性的要求，不利于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。地西他濱微溶于甲醇、こ醇、叔丁醇等溶剤，略溶于水；但地西他濱在水中極易降解，生成無(wú)活性或?qū)θ梭w有害的有關(guān)物質(zhì)，是制備地西他濱凍干制劑的技術(shù)瓶頸。發(fā)明人在研制過(guò)程中發(fā)現(xiàn)溫度對(duì)地西他濱的水解影響非常大，當(dāng)?shù)匚魉麨I溶液在溫度低于-20°C時(shí)，其降解速度極劇下降，在4小時(shí)內(nèi)，水解雜質(zhì)RSlO僅增加O. 03%，但由于_20°C溫度極低，地西他濱極易從溶液中析出，從而無(wú)法進(jìn)行過(guò)濾、分裝等后續(xù)操作。不僅如此，即使地西他濱不析出，低溫操作也會(huì)給眾多溶劑帶來(lái)凝固的威脅。發(fā)明人欲利用該發(fā)現(xiàn)在極低溫條件下制備地西他濱凍干制劑，通過(guò)此方法不但要解決地西他濱制備過(guò)程中溶解性低的問(wèn)題，還應(yīng)克服地西他濱不穩(wěn)定易降解的缺點(diǎn)，得到符合藥用要求的地西他濱凍干制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種地西他濱凍干制劑的制備方法，克服地西他濱穩(wěn)定性差及溶解性差的現(xiàn)狀，通過(guò)該方法在極低溫條件下控制地西他濱有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)，而且又能在極低溫度下快速溶解地西他濱。本發(fā)明地西他濱凍干制劑的制備方法，包括如下步驟(I)將地西他濱溶解于溫度低于_30°C的混合有機(jī)溶劑中；
(2)用溶解了 pH調(diào)節(jié)劑的注射用水稀釋步驟(I)所得溶液制得混合溶液，過(guò)濾，分裝，混合溶液的溫度控制在-20 -30°C ；(3)冷凍干燥制成凍干制劑；其中，步驟⑴所述的混合有機(jī)溶劑由ニ甲基亞砜和能與水互溶的有機(jī)溶劑組成；所述能與水互溶的有機(jī)溶劑為甲醇、こ醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇中的ー種或任意混合；步驟⑵所述的混合溶液中ニ甲基亞砜占混合溶液總體積的5% 20%，“能與水互溶的有機(jī)溶剤”占混合溶液總體積的10 35%，注射用水占混合溶液總體積的50-85%。由于在地西他濱在ニ甲基亞砜中溶解度較大，將地西他濱溶于ニ甲基亞砜與甲醇、こ醇、正丁醇或叔丁醇等的混合溶劑后，再與溶解了 PH調(diào)節(jié)劑的注射用水制得混合溶液，既能使地西他濱在-20 -30°C不從溶液中析出，也能保證地西他濱在溶液中的穩(wěn)定?；旌先芤褐械磨思谆鶃嗧勘壤浅ｊP(guān)鍵，含量若低于5%，地西他濱容易從溶液中析出；含量若高于20%，由于ニ甲基亞砜沸點(diǎn)較高，凍干過(guò)程不易抽干，容易造成溶劑殘留超標(biāo)。另夕卜，混合溶液中其他有機(jī)溶劑的比例也非常重要，比例過(guò)低，地西他濱溶液容易在低溫下凝固；比例過(guò)高，會(huì)促使地西他濱或緩沖鹽從溶液中析出。故確定其比例范圍為，ニ甲基亞砜占混合溶液總體積的5% -20%，能與水互溶的有機(jī)溶劑占10-35% ;優(yōu)選ニ甲基亞砜占混合溶液總體積的10% 15%，能與水互溶的有機(jī)溶劑占混合溶液總體積的20 30%。步驟⑵中，溶解了 pH調(diào)節(jié)劑的注射用水的溫度不宣高于5°C。地西他濱的降解與溫度相關(guān)，溫度越高其降解越快，為減小混合后溶劑的溫度，混合前的水溫應(yīng)盡量低。因純有機(jī)溶劑很多要達(dá)到-70°C以下才能凝固，普通的凍干設(shè)備，很難在此溫度下生產(chǎn)。加注射用水稀釋可提高混合有機(jī)溶劑的凝固點(diǎn)，可使混合溶液在-20 -30°C呈液態(tài)，以便過(guò)濾、分裝等操作；然后降溫至-40 -50°C后混合溶液即可凝固，以便進(jìn)行冷凍干燥。加水的另一目的是在處方中添加pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑均為鹽、酸或堿，在純有機(jī)溶劑中幾乎不溶。pH調(diào)節(jié)劑選自磷酸ニ氫鉀、氫氧化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硫酸鈉、硫酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸ニ氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉；用量為使注射用水的pH值為5. 5-8. 5。地西他濱的降解主要是因?yàn)樗肿訉?duì)其5-雜氮胞嘧啶環(huán)進(jìn)行親核攻擊，六元環(huán)斷裂后進(jìn)行分子重排，生成各種降解產(chǎn)物，酸和堿的存在均能加速水解，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定，地西他濱在PH為5. 5-8. 5的環(huán)境中穩(wěn)定性相對(duì)較好。為便于制備凍干制劑，可先在注射用水中加入凍干支撐劑在再用于稀釋步驟(I)所得溶液?？刹捎玫膬龈芍蝿楦事洞?、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或氯化鈉中至少ー種。步驟(2)控制溫度為-20 _30°C。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，溫度越低，地西他濱溶液越穩(wěn)定。但當(dāng)在溫度達(dá)到_40°C時(shí)，混合溶液已不能完全溶解地西他濱；故在本發(fā)明制備方法選用在-20 _30°C作為混合溶液的配置環(huán)境溫度。本發(fā)明制備方法的有益效果I、本發(fā)明制備方法挑戰(zhàn)了采用極低溫有效控制地西他濱有關(guān)物質(zhì)的增長(zhǎng)的方法。
2、本發(fā)明制備方法解決了在極低溫度下溶解難溶性地西他濱的問(wèn)題，克服了在極低溫度下，溶劑易凝固，主藥易析出的困難，成功制得了地西他濱凍干制劑。3、本發(fā)明方法制備所得的地西他濱凍干制劑中，RSlO不超過(guò)O. 03%，質(zhì)量高于同類上市產(chǎn)品(商品名DAC0GEN)。4、本發(fā)明方法制備所得地西他濱凍干劑，高效，快速，產(chǎn)品質(zhì)量好，安全性高，適應(yīng)大規(guī)模的生產(chǎn)，有利于エ業(yè)化。綜上，本發(fā)明提供了一種制備穩(wěn)定地西他濱凍干制劑的方法，該方法同時(shí)解決了地西他濱溶解難、易降解的問(wèn)題，選用極低溫控制有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)的方法并克服了由此帶來(lái)的“溶劑易凝固，主藥易析出”的困難，快速高效的制得了地西他濱凍干制劑，適合エ業(yè)化生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?yōu)于同類產(chǎn)品。


圖I :地西他濱及其有關(guān)物質(zhì)的液相分析圖譜。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)對(duì)本發(fā)明具體實(shí)施方式
的描述說(shuō)明但不限制本發(fā)明。本發(fā)明地西他濱凍干制劑的制備方法，包括如下步驟(I)將地西他濱溶解于ニ甲基亞砜和能與水互溶的有機(jī)溶劑組成的混合溶劑中，并冷凍至低于_30°C ;所述有機(jī)溶劑選自甲醇、こ醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇；(2)用溶解了 pH調(diào)節(jié)劑的注射用水稀釋步驟(I)所得溶液制得混合溶液，過(guò)濾，分裝，該操作過(guò)程溫度需控制在-20 _30°C，以利于混合溶液控制在-20 -30°C ；(3)冷凍干燥制成凍干制劑；其中，步驟⑵所述的混合溶液中ニ甲基亞砜占混合溶液總體積的5% 20%，“能與水互溶的有機(jī)溶剤”占混合溶液總體積的10 35%，注射用水占混合溶液總體積的50-85%。優(yōu)選的，ニ甲基亞砜占混合溶液總體積的10% 15%，能與水互溶的有機(jī)溶劑占混合溶液總體積的20 30%，注射用水占混合溶液總體積的55-70%。其中，ニ甲基亞砜及有機(jī)溶劑的用量是影響地西他濱在-20 -30°C的低溫環(huán)境下克服“溶劑易凝固，主藥易析出”的關(guān)鍵因素。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，步驟⑴控溫若高于-30°C，會(huì)導(dǎo)致在步驟(2)溶液混合后出現(xiàn)溫度升高的情況，這樣不利于控制混合溶液的溫度，可能導(dǎo)致混合溶液溫度升高，從而導(dǎo)致地西他濱水解。ニ甲基亞砜的濃度受限于兩個(gè)因素，如比例過(guò)低，會(huì)導(dǎo)致地西他濱在混合溶液中析出，比例過(guò)高，ニ甲基亞砜在凍干過(guò)程中容易造成殘留超標(biāo)。其他有機(jī)溶劑(如甲醇、こ醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇)的比例也受限兩個(gè)方面，比例過(guò)低，導(dǎo)致混合溶液無(wú)法冷卻到所需要的-30°C，會(huì)在較高的溫度發(fā)生凝固，比例過(guò)高，不利于地西他濱的溶解，同時(shí)也不利于pH調(diào)節(jié)劑的溶解。步驟(2)中溫度越低越利于地西他濱的穩(wěn)定，但溫度繼續(xù)降低將導(dǎo)致在普通凍干設(shè)備中難以生產(chǎn)；為達(dá)到步驟(2)溫度降低的目的，也需要在溶劑中添加更多有機(jī)溶劑，從 而更易使殘留溶劑超標(biāo)。高濃度的有機(jī)溶劑也不利于處方中緩沖鹽(即PH調(diào)節(jié)劑)的溶解。因此本發(fā)明通過(guò)上述參數(shù)控制達(dá)到克服地西他濱溶解性與穩(wěn)定性的缺陷，使得制備過(guò)程中地西他濱易溶解，地西他濱更穩(wěn)定，得到符合藥用要求的地西他濱凍干制劑。以下通過(guò)地西他濱凍干制劑的制備方法中關(guān)鍵步驟及參數(shù)的考察試驗(yàn)證明本發(fā)明制備方法的有益效果。I、地西他濱溶液在不同pH環(huán)境下的穩(wěn)定性考察，見(jiàn)表I。表I地西他濱溶液在不同溫度及pH環(huán)境下的穩(wěn)定性(_20°C至_30°C )
pH=4pH=5.5pH=7pH=8.5pH= 10
組另 ll ----------
RSlO 總雜質(zhì) RSlO 總雜質(zhì) RSlO 總雜質(zhì) RSlO 總雜質(zhì) RSlO 總雜質(zhì)
-20 °C 0.26% 1.25% 0.02% 0.39% 未檢出 0.26% 0.05% 0.42% 0.34% 1.39%
-3 O °C 0.12% 1.14% 未檢出 0.32% 未檢出 0.27% 未檢出 0.32% 0.21% 1.07%經(jīng)過(guò)上述穩(wěn)定性考察可見(jiàn)地西他濱在pH為5. 5-8. 5的環(huán)境中穩(wěn)定性相對(duì)較好。2、本發(fā)明凍干制劑在不同溫度配置過(guò)程中的穩(wěn)定性考察考察步驟(2)中采用注射用水稀釋步驟(I)所得溶液的溫控條件，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2本發(fā)明凍干制劑在不同溫度配置過(guò)程中的穩(wěn)定性比較
IO小時(shí) f 0.5小時(shí) 「 I小時(shí) "[ 2小時(shí) "I 4小時(shí)
組別__________
RSlO 總雜質(zhì) RSlO 總雜質(zhì) RSlO 總雜質(zhì) RSlO 總雜質(zhì) RSlO 總雜質(zhì)
-10°C未檢出0.25% 0.05%0.34%0.21%0.49%0.35%0.82%0.76%1.37%
-20 °C未檢出0.26% 0.01%0.29%0.02%0.30%0.02%0.36%0.03%0.40%
-30 °C未檢出0.26% 未檢出0.26%未檢出0.27%0.01%0.29%0.01%0.30%
-40 °C*未檢出0.25% 未檢出0.26%未檢出0.25%未檢出0.26%未檢出0.29%*由于溫度過(guò)低，主藥不能完全溶解，所示結(jié)果為樣品過(guò)濾后的檢測(cè)結(jié)果。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，溫度越低，地西他濱溶液越穩(wěn)定。但當(dāng)在溫度達(dá)到_40°C吋，混合溶液已不能完全溶解地西他濱；故在本發(fā)明選用在-20 _30°C作為混合溶液的配置環(huán)境溫度。以下采用對(duì)比實(shí)例表明本發(fā)明制備所得的地西他濱凍干制劑解決了地西他濱在低溫條件下溶解性與穩(wěn)定性的雙重難題。對(duì)比試驗(yàn)例I :按照中國(guó)專利CN101361718A公開(kāi)的制備方法得到的注射用地西他 濱凍干制劑；處方
地西他濱5g
磷酸ニ氫鉀6.8g
氫氧化鈉1.16g
叔丁醇0.6L
注射用水加至IL
制成100瓶將5g地西他濱均勻分散于O. 6L叔丁醇中，加入pH值為6. 5-7. 5的氫氧化鈉_磷酸ニ氫鈉緩沖鹽溶液至IL進(jìn)行混溶，混溶溫度控制在-10°C，經(jīng)O. 22um濾膜過(guò)濾，得到地西他濱澄清溶液，填充到西林瓶中冷凍干燥以除去溶剤。經(jīng)檢查，成品RSlO為2. 78%，有關(guān)物質(zhì)總量為3. 88% ο另外，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，緩沖鹽水溶液加入后，有物質(zhì)從溶液中析出，經(jīng)分析，析出物質(zhì)既有地西他濱也有緩沖鹽。因此該方案在實(shí)際操作過(guò)程中很難保證地西他濱的完全溶解。對(duì)比試驗(yàn)例2 :按照中國(guó)專利CN101584670A公開(kāi)的制備方法得到的注射用地西他濱凍干制劑；處方
地西他濱5g
甘露醇20g
磷酸ニ氫鉀6.8g
氫氧化鈉1.16g
叔丁醇0.3L
注射用水加至IL
制成100瓶量取叔丁醇置容器中，加入注射用水、磷酸ニ氫鉀、氫氧化鈉和甘露醇，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至6°C并保溫，再加入地西他濱，攪拌使其溶解并混合均勻，經(jīng)O. 22um濾膜過(guò)濾至澄明，冷凍干燥除去溶剤。經(jīng)檢查，成品RSlO為2. 69%，有關(guān)物質(zhì)總量為 4. 01%。由于該方案保溫溫度較高為6°C，采用混合溶劑溶解后，立即進(jìn)行過(guò)濾、分裝等操作，整個(gè)操作在10分鐘內(nèi)完成，地西他濱已嚴(yán)重水解，在大規(guī)模エ業(yè)化生產(chǎn)中，過(guò)濾、分裝等操作需要更長(zhǎng)的時(shí)間，該方案難以保證產(chǎn)品質(zhì)量。實(shí)施例I :處方
權(quán)利要求
1.地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于它是由如下步驟制備 (1)將地西他濱溶解于溫度低于-30°C的混合有機(jī)溶劑中； (2)用溶解了pH調(diào)節(jié)劑的注射用水稀釋步驟(I)所得溶液制得混合溶液，過(guò)濾，分裝，混合溶液的溫度控制在-20 -30°C ； (3)冷凍干燥制成凍干制劑； 其中，步驟(I)所述的混合有機(jī)溶劑由ニ甲基亞砜和能與水互溶的有機(jī)溶劑組成；所述能與水互溶的有機(jī)溶劑為甲醇、こ醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇中的ー種或任意混合； 步驟(2)所述的混合溶液中ニ甲基亞砜占混合溶液總體積的5% 20%，能與水互溶的有機(jī)溶劑占混合溶液總體積的10 35%，注射用水占混合溶液總體積的50-85%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的混合溶液中ニ甲基亞砜占混合溶液總體積的10% 15%，能與水互溶的有機(jī)溶劑占混合溶液總體積的20 30%，注射用水占混合溶液總體積的55-70%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的PH調(diào)節(jié)劑為磷酸ニ氫鉀、氫氧化鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、硫酸鈉、硫酸氫鈉、磷酸鈉、磷酸ニ氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的ー種或任意混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的溶解了 PH調(diào)節(jié)劑的注射用水溫度不高于5°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或3所述的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的溶解了 PH調(diào)節(jié)劑的注射用水pH值為5. 5-8. 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于步驟(2)用注射用水稀釋步驟(I)所得溶液前，先在注射用水中加入凍干支撐劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的地西他濱凍干制劑的制備方法，其特征在于所述凍干支撐劑為甘露醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或氯化鈉中至少ー種。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的制備方法制備而得的地西他濱凍干制劑，其特征在于ニ甲基亞砜殘留量低于O. 05%。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的地西他濱凍干制劑，其特征在于雜質(zhì)RSlO不超過(guò)O.03%。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種地西他濱凍干制劑及其制備方法，實(shí)現(xiàn)在極低溫條件下控制地西他濱有關(guān)物質(zhì)增長(zhǎng)，又能在極低溫度下快速溶解地西他濱的目的。該制備方法是(1)將地西他濱溶解于二甲基亞砜和能與水互溶的有機(jī)溶劑組成的混合溶劑中，并冷凍至低于-30℃；(2)用溶解了pH調(diào)節(jié)劑的注射用水稀釋步驟(1)所得溶液制得混合溶液，過(guò)濾，分裝，操作過(guò)程溫度為-20～-30℃；(3)冷凍干燥制成凍干制劑；其中，步驟(2)所述的混合溶液中二甲基亞砜占混合溶液總體積的5％～20％，能與水互溶的有機(jī)溶劑占10～35％，注射用水占50-85％。所得凍干制劑中二甲基亞砜殘留量低于0.05％，雜質(zhì)RS10不超過(guò)0.03％。
文檔編號(hào)A61K31/706GK102688199SQ20111007090
公開(kāi)日2012年9月26日 申請(qǐng)日期2011年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2011年3月23日
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