專利名稱：咖啡?？鼘幩犷惢衔锏男掠猛镜闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咖啡酰奎寧酸類化合物的新用途。
背景技術(shù)：
來源于鳥類的高致病性禽流感病毒(H5N1)嚴(yán)重威脅著人類健康。自從1997年香港報告第一例雞傳播給人的禽流感病例以來，該病毒在東南亞地區(qū)的規(guī)模爆發(fā)，并迅速擴(kuò)散到許多國家和地區(qū)。禽流感病毒復(fù)制迅速，經(jīng)常變異，能從鳥類傳播給人類，使感染者患上嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病并且具有很高的致病率和死亡率?？骨萘鞲兴幬镆罁?jù)其作用靶點(diǎn)主要分為三類(1)神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑在流感病毒與攜有N-乙酰神經(jīng)氨酸(NANA，唾液酸)的受體結(jié)合的過程中，病毒紅血球凝聚素(H)是必需的。然后，病毒神經(jīng)氨酸苷酶(N)從細(xì)胞表面糖蛋白上切下N-乙酰神經(jīng)氨酸，使得新生成的病毒微粒得以離開感染細(xì)胞并擴(kuò)散到其它宿主細(xì)胞。所以，神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑可以通過阻礙病毒微粒的釋放來阻止病毒的擴(kuò)散。在神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑中，扎那米韋(zanamivir)和奧司他韋(oseltamivir，達(dá)菲 )是最著名的預(yù)防和治療季節(jié)性流感的藥物。兩種藥物對于流感病毒神經(jīng)氨酸苷酶都具有很強(qiáng)的抑制效果(IC5tlS lng/ml)，在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中能抑制流感病毒的復(fù)制，在臨床上對于人感染A型和B型流感具有很好的預(yù)防和治療效果。然而，流感病毒對于扎那米韋和奧司他韋的抗藥性是不可忽視的問題。在接受奧司他韋給藥的病人中，出現(xiàn)了抗奧司他韋的流感病毒，還出現(xiàn)了抗奧司他韋的B型流感病毒在人和人之間傳播。此外，抗奧司他韋的Hmi病毒出現(xiàn)于2007-2008年，而現(xiàn)今大部分的Hmi病毒都對奧司他韋具有抗藥性。奧司他韋在用于治療禽流感H5W時，同樣有報道出現(xiàn)抗藥性。研究表明，病毒神經(jīng)氨酸苷酶在與抑制劑作用位點(diǎn)的變異導(dǎo)致了神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑的抗藥性。(2) M2離子通道拮抗劑金剛烷衍生物金剛胺和金剛乙胺對于A型流感病毒是有效的。它們通過直接與M2 蛋白作用來干擾病毒去皮(imcoating)過程。但是，對于人流感(Hmi和H3N2)和禽流感 (H5N1)病毒，該類化合物會產(chǎn)生抗藥性，因此其應(yīng)用受到了很大的限制。(3)流感病毒 RNA 聚合酶抑制劑(RNA polymerase inhibitors)流感病毒RNA聚合酶是由三個含病毒編碼的蛋白(PA，PB1和PB2)組成的復(fù)合物。 除了參與RNA復(fù)制以外，還與核酸內(nèi)切酶活性有關(guān)，以保證促使轉(zhuǎn)錄和隨后的翻譯步驟的 “戴帽機(jī)制” (cap snatching)。流感病毒RNA聚合酶復(fù)合物與禽流感病毒H5W的高危害性有很大關(guān)聯(lián)?；诖?，靶向流感病毒RNA聚合酶的新型抗病毒化合物對于開發(fā)預(yù)防和治療人或禽流感病毒感染的藥物尤為重要。T-705 (Favipiravir,6-fluoro-3-hydroxy-2-pyrazinecarboxamide)是迄今為止最有代表意義的通過抑制流感病毒RNA聚合酶活性而達(dá)到抗流感病毒效果的化合物。研究表明，T-705對于A、B和C型流感病毒在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都有很強(qiáng)的抑制作用。以 A 型流感病毒為例，對于 H1N1，IC50 ( 0. 2 μ g/ml ；對于 H2N2，IC50 ( 0. 3 μ g/ml ； 對于H3N2，IC50 ( 0. 48 μ g/ml。此外，對于神經(jīng)氨酸酶抑制劑(奧司他韋)和金剛胺類化合物具有抗藥性的流感病毒，T-705也有很好的活性(Furuta，Y. et al. In vitro and in vivo activities of antiinfluenza virus compound T-705. Antimicrob. Agents Chemother. 46，977-981 (2002) ) 0對于T-705抗流感病毒的作用機(jī)理研究表明，雖然T-705 本身在小于100 μ M時對流感病毒RNA聚合酶活性不具有抑制作用，但是其在感染細(xì)胞內(nèi)的代謝產(chǎn)物 T-705RTP (Τ-705-4-呋喃核糖 _5 ‘-三磷酸鹽，T-705-4-ribofuranosyl_5 ‘ _t riphosphate)卻被證實(shí)是有很強(qiáng)的抑制流感病毒RNA聚合酶活性(IC5tl = 0. 14 μ M)的作用。而且，最近的研究表明，Τ-705對于高致病性禽流感病毒H5m，包括抗奧司他韋的H5W 病毒，具有很好的(大鼠)體內(nèi)活性(Maki Kiso et. Al. , T-705 (favipiravir) activity against lethal H5N1 infIuenzaAviruses, PNAS 2010，107，882—887)?；谝陨涎芯?，尋找新一代的抗流感化合物對于預(yù)防和治療潛在的流感大規(guī)模流行尤為關(guān)鍵。以T-705為代表的流感病毒RNA聚合酶抑制劑已經(jīng)被證實(shí)對于多種流感病毒有抑制作用，其對于抗金剛胺和抗奧司他韋的流感病毒也具有很好的活性。我們有理由相信，流感病毒RNA聚合酶抑制劑很有希望成為新一代的抗流感藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供咖啡?？鼘幩犷惢衔锏男掠猛?。本發(fā)明所提供的咖啡?？鼘幩犷惢衔锏男掠猛局皇瞧渥鳛榱鞲胁《綬NA聚合酶抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明中所述咖啡?？鼘幩犷惢衔锲浣Y(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為流感病毒RNA聚合酶抑制劑的應(yīng)用；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I中的R5為氫原子、甲基或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I中的R6、R7各自獨(dú)立地為氫原子、甲基或乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I所示化合物選自下述任意一種1，3，4-三咖啡?？鼘幩?、1,3,5-三咖啡?？鼘幩?、1,4,5-三咖啡?？鼘幩?、3， 4，5-三咖啡?？鼘幩?、1，5- 二咖啡?？鼘幩?、1，3- 二咖啡?？鼘幩?、1，4- 二咖啡?？鼘幩帷?3，5-二咖啡酰奎寧酸、3，4-二咖啡酰奎寧酸和4，5-二咖啡酰奎寧酸；優(yōu)選為3，5-二咖啡?？鼘幩?、3，4- 二咖啡?？鼘幩峄?，5- 二咖啡酰奎寧酸。
5.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防和/或治療與流感病毒RNA聚合酶相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
6.式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗流感病毒藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述流感病毒為禽流感病毒，優(yōu)選H5W 型禽流感病毒。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I中的R5為氫原子、甲基或乙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5-8中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I中的R6、R7各自獨(dú)立地為氫原子、甲基或乙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求5-9中任一項所述的應(yīng)用，其特征在于所述式I式I所示化合物選自下述任意一種=1,3,4-三咖啡?？鼘幩帷?，3，5-三咖啡?？鼘幩帷?，4，5-三咖啡?？鼘幩?、3，4，5-三咖啡?？鼘幩帷?，5- 二咖啡酰奎寧酸、1，3- 二咖啡?？鼘幩?、1，4- 二咖啡?？鼘幩?、3，5- 二咖啡?？鼘幩?、3，4- 二咖啡?？鼘幩岷?，5- 二咖啡?？鼘幩?；優(yōu)選為3，5- 二咖啡?？鼘幩?、3，4- 二咖啡?？鼘幩峄?，5- 二咖啡?？鼘幩?。
全文摘要
本發(fā)明公開了咖啡?？鼘幩犷惢衔锏男掠猛尽１景l(fā)明提供的式I所示咖啡?？鼘幩犷惢衔锏男掠猛臼且环矫媸瞧渥鳛榱鞲胁《綬NA聚合酶抑制劑的應(yīng)用；另一方面是其在制備預(yù)防和/或治療與流感病毒RNA聚合酶相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是在制備抗流感藥物中的應(yīng)用，更特別是在制備抗禽流感病毒(H5N1)的藥物中的應(yīng)用。(式I)
文檔編號A61P31/16GK102274208SQ20111011271
公開日2011年12月14日 申請日期2011年5月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月3日
發(fā)明者劉迎芳, 向俊鋒, 唐亞林, 常圣海, 李林, 李騫, 梁歡歡 申請人:中國科學(xué)院化學(xué)研究所, 中國科學(xué)院生物物理研究所