專利名稱：C-2位取代Aldisin衍生物及其藥用鹽，它們的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及Aldisin衍生物及其藥用鹽，具體涉及一類c-2位取代Aldisin衍生物及其藥用鹽，它們的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癌癥是當(dāng)前危害人類健康和正常生活的最主要的疾病之一。由于癌癥發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和特殊性，因此，尋找高效低毒的抗癌藥物是目前的一個(gè)研究熱點(diǎn)。Aldisin (6，7_ 二氫吡咯[2，3_c]氮雜卓 _4，，8 (1H，5H) - 二酮)類化合物是一類含吡咯并七員環(huán)的生物堿，具有多種生物活性，主要表現(xiàn)為抗腫瘤活性及對(duì)心血管疾病的治療。對(duì)Aldisin的最早報(bào)道是在1985年，Schmitz, F. J.等人從關(guān)島海綿Hymeniacidon aldis de Laubenfels 中分離得到的化合物Aldisin (Al)和 2-bromoaldisin (A2) (Schmitam F. J.，et al. J. Nat. Prod, 1985，48，47-53)。之后又相繼從多種海綿中被分離得到各種不同的Aldisin類化合物。為了研究Aldisin類化合物的生物活性，研究人員對(duì)其進(jìn)行了細(xì)胞毒性，抗腫瘤以及激酶抑制活性等多種生物活性實(shí)驗(yàn)。Inaba, K.等人(Inaba, K.，et al. J.Nat. Prod. 1998，61，693-695)發(fā)現(xiàn)化合物 C3 和 C4 對(duì)激酶 c-erbB-2 和 cycllin-cbpendent kinase 4 (⑶K4)有一定的抑制作用。Yongqin Wan對(duì)Aldisin類化合物的激酶抑制活性做了較深入的研究，發(fā)現(xiàn)化合物(Β2)對(duì)HER-1、HER-2、IGF-1R、c-Raf-1、PKA、PDKl等多種激酶都有抑制活性(Wan Y. Q.，Hur W, et al. Chemistry&Biology, 2004,11 :246-259)。 Meijer, L.等人(Mei jer，L.，et al. Chem. Bio. 2000，7，51-63)對(duì) 2b 的激酶活性做了更深入的研究，活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明B2是一個(gè)CDKs抑制劑，對(duì)CDKl/Cyclin B，CDK2/Cyclin A和 Ε,以及CDK5/p25都有抑制活性，IC50為20_70nM，同時(shí)hymenialdisine的兩種立體異構(gòu)型 B2和C2對(duì)細(xì)胞質(zhì)致活酶Ref/MEKl/MAPK都有很好的抑制活性(Tasdemir，D. et al. J. Med Chem. 2002，45，529-532)。
權(quán)利要求
1.下述式(I)表示的C-2位取代Aldisin衍生物或者其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C-2位取代Aldisin衍生物或者其藥用鹽，其特征在于所述的由式(I)表示的C-2位取代Aldisin衍生物選自以下化合物2-(聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7- 二氫吡咯[2，3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(4，-(甲基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓_4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(4，-(甲氧基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮，2-(3’_(氨基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓_4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(3，-(甲氧基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮，2-(3’_(羥基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓_4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(4，-(乙酮)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓_4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(4，-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮，2-(4，-(氟基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓_4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(2，-(甲氧基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮，2-(4，-(氰基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓_4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(4，-(羥甲基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮，2-(4’-(丙氧基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮，2-(4’-(異丙氧基)聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮，2-(4，-氯聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(4，-硝基聯(lián)苯-4-亞甲基)-6，7-二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓-4，8 (1H，5H) - 二酮， 2-(4'-([1,3] 二氧橋并苯基-4-取代)芐基)-6，7 二氫吡咯[2, 3-c]氮雜卓_4，8(1H， 5H)-二酮。
3.權(quán)利要求1所述的C-2位取代Aldisin衍生物及其藥用鹽在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
4.一種治療腫瘤的藥物組合物，所述藥物組合物含有有效量的作為活性成份的權(quán)利要求1所述的C-2位取代Aldisin衍生物或其藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種C-2位取代Aldisin衍生物及其藥用鹽，它們的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。C-2位取代Aldisin衍生物具有式(I)所示結(jié)構(gòu)其中R代表苯基，或鄰位、間位或?qū)ξ槐籆1-C6烷基、C1-C6烷氧基、酮羰基、氨基、羥基、羥甲基、鹵素、三氟甲基、氰基，或者硝基單取代的苯基，以及1，3-二氧橋環(huán)取代苯基。本發(fā)明所述的C-2位取代Aldisin衍生物及其藥用鹽、藥用組合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有一定的抑制作用，可用于制備治療腫瘤的藥物。為臨床治療腫瘤提供了更多的藥物選擇。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102276612SQ20111016834
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2011年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月21日
發(fā)明者萬(wàn)一千, 朱新海, 林曉琴, 梁永鉅, 王淑東, 符立梧 申請(qǐng)人:中山大學(xué)