專利名稱：一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術，本發(fā)明還涉及一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。
背景技術：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質，這些新物質對全方產生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分 重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產業(yè)經濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產品數(shù)量位居世界前列而產值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因
之一 O新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經濟與技術實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。續(xù)命湯處方來源于《外臺》卷十四弓丨《古今錄驗》。該方的藥物組成為甘草(炙)2兩，桂心2兩，當歸2兩，人參2兩，石膏(碎，綿裹)2兩，干姜2兩，麻黃3兩(去節(jié))，芎I兩，杏仁40枚(去皮尖兩仁)。用法用量“上九味，以水一斗，煮取四升，溫服一升，當小汗，薄覆脊，憑幾坐，汗出則愈；不汗，更服。續(xù)命湯，見于《金匱要略.中風歷節(jié)病脈證并治第五》篇后附方“《古今錄驗》續(xù)命湯治中風痱，身體不能自收持、口不能言，冒昧不知痛處，或拘急不得轉側。主治大痹，一身不隨，或半身一手一臂，口不能言，冒昧不知人，不知痛處，不覺痛癢；并療上氣咳逆，面目大腫，但得伏，不得臥，中風痱，身體不能自收，或拘急不得轉側；兼療產婦大去血者及老人小兒；咳逆上氣，面目洪腫。現(xiàn)代臨床主治腦血栓。方解麻黃桂枝石膏甘草干姜人參當歸(各三兩)川芎(一兩五錢)杏仁(四十枚)以水一斗，煮取四升，溫服一升。當小汗。薄復脊，憑幾坐，(坐則升發(fā)陽氣，足以敵邪外散。)汗出則愈。不汗，更服無所禁，勿當風。(此亦唐人校訂《金匱》附方，非仲景方也。然其方頗合仲景之旨，故選之。)《錄驗》續(xù)命(湯)麻桂姜，芎歸杏草石參。中風拘急(風邪入絡)成風痱，(“痱”，廢而不用也。)今古相傳此法良。(方名“續(xù)命”者，有卻病延年之功也。)中風一證，從病因學來說，唐宋以前多以“內虛邪中”立論，故《金匱》、《千金》、《夕卜臺》等均主續(xù)命湯為治。金元以后突出以“內風”為主，為病因學說上的一大轉折點，如劉、李、朱三子，一主“心火暴甚”，一主“正氣自虛”，一主“濕痰生熱”。至明代王履提出應分“真中” “類中”，張景岳更倡導“非風”之說。應該注意劉、李、朱三子，雖給有所主，但仍不敢輕率否定續(xù)命湯治中風的實踐，所以倡導“非風”的張景岳為了證明自己的立說正確，批評他們說“獨怪乎三子者，既于中風門皆言此病非風，而何于本門皆首列小續(xù)命湯？ ”自此，續(xù)命湯便逐漸退出治中風的行列。當代經方派大師胡希恕也說“臨床中風用此方當慎”，“本方難以治此病?！苯纼H見有零散之醫(yī)案報導，如趙錫武、趙守真、王占璽、呂秉仁，曹華勛等治案，均效速而靈驗，又據(jù)《日本漢方醫(yī)學》載曲直瀨玄朔于1583年用此方治愈天皇的腦中風。而使我注意此方是通過余國俊著的《中醫(yī)師承錄》(2006年4月第一版)和《我的中醫(yī)之路》(2007年6月第一版)。此兩本書記述了他師徒三代運用此方治療急性脊髓炎、腦干腦炎、格林-巴利綜合癥和氯化鋇中毒的多例驗案。效如桴鼓，言之鑿鑿，一反千載之冤案。早在1984年《中醫(yī)藥學報》第四期，余氏之師傅樂山地區(qū)醫(yī)院老中醫(yī)江爾遜已撰文討論過此方，卻未引起世人重視而已。田原著的《人體陽氣與疾病-對話大醫(yī)李可》(2008年3月第 一版)書中李可老先生一反他在《急危重癥疑難病經驗專輯》治療中風用鎮(zhèn)肝熄風湯之類的觀點，卻大力推崇續(xù)命湯，并且說“鎮(zhèn)肝熄風的辦法，沒有治愈過一例中風病人，一個都沒有，急性的他們也就不過來”，并且說自己兩夫婦近患中風，一齊服用小續(xù)命湯好了，作者田原說“要不是您慧眼把它使用出來，也許更沒有人知道它了，精華往往就這樣錯過了。”現(xiàn)在較少人知道此方是事實，但不是李老先生“慧眼”把它使用出來的，而李老先生恐怕也是在余國俊推薦之后，才留意此方罷了。從古方書以“續(xù)命”為名的方(大、小、西州)有二十多首，大致為幾類藥物組成
一、辛溫類麻黃、桂枝(桂心)細辛、獨活、干姜、附子、防風、生姜；二、養(yǎng)血活血類當歸、芎藭、芍藥；三、補氣類人參、白術、甘草、茯苓；四、寒涼類石膏、黃芩、葛根、荊浙；此外還有杏仁、防杞等，但要注意，所有續(xù)命湯都有麻黃、桂枝(桂心)、芎藭、生姜或干姜。后世把純用溫藥稱為熱續(xù)命，加入寒涼藥的稱為涼續(xù)命。從唐代以前的方書，可以看出續(xù)命湯是一首非常通行的治中風風痱的主方，《外臺秘要》說“諸風服之皆驗……此方為諸湯之最要?！狈_《千金》、《外臺》可以看到治風的方齊U，即使不稱“續(xù)命”，但方中藥物，多是類同續(xù)命。續(xù)命湯的組成，后世看之，奇特難明，誠如余氏之師祖陳鼎三說“此方有不可思議之妙，非閱歷深者不可明也?！贝朔郊扔行翜匕l(fā)散，又有補益氣血，既有寒涼清熱，又有溫里扶陽。最令后世譽之者，引經據(jù)典，多方詮解，為了證明此方之妙，從《內經》、《難經》尋找依據(jù)，對有利自己意者鋪陳發(fā)揮，于經理不合者則棄而不論。大多認為發(fā)散風寒，調和營衛(wèi)。余氏師徒的解釋則曰“本方重在以石膏、干姜并用，而調脾胃之陰陽，蓋因風痱以四肢突然癱瘓為特征，而主四肢者何？曰脾胃也?！北痉阶C曰“治中風痱，身體不能自受持，口不能言，冒昧不知痛處，或拘急不得轉偵牝……并治伏不得臥，咳逆上氣，面目浮腫”，實與今之脊髓神經病變等相似，如運動神經元病、多發(fā)性硬化、急性感染性多發(fā)性神經炎，急性脊髓炎等。有類后世之“痿證”，不等同于腦血管病，可見古人是經過細微的觀察和反復實踐驗證總結出來的，非后世的推理，憶度可比。
各家論述I.《醫(yī)門法律》:痱即痹之別名也，風入而痹其榮衛(wèi)，即身體不能自收，口不能言，冒昧不知痛處，或拘急不能轉側也。然營衛(wèi)有虛有實，虛者自內傷得之，實者自外感得之。此方則治外感之痹其榮衛(wèi)者，故以得小汗為貴。然已變越婢之制，而加芎、歸養(yǎng)血，人參益氣矣。其內傷而致榮衛(wèi)之痹者，于補氣血藥中，略加散風藥為制，更可知矣。2.《金鑒》趙良曰，痱病者，榮衛(wèi)氣血不養(yǎng)于內外，故身體不用，機關不利，精神不治，然是證有虛有實，虛者自飲食房勞七情感之。如《內經》所謂內奪而厥則為瘡痱之類是也。實者自風寒暑濕感之。虛者不可以實治，治則愈散于氣血。今此方明言中風，痱是屬榮衛(wèi)之實邪也，故用續(xù)命湯，乃麻黃湯之變者，加干姜以開血受寒邪，石膏以解肌受風邪，當歸和血；人參益氣，川芎行血散風也。其并治咳逆上氣面浮腫者亦為風寒所致也。臨床應用中風此方治療中風療效極為神奇。筆者曾遇一農民工在我診所邊的中學做木工，半夜起床小便匆然四肢瘺較無力倒地，急往我前往急珍，見神志語言均正常，似為是一過性癱瘓，急送市大醫(yī)院急珍，因無法交五仟元而出來，準備送回四川老家，其老鄉(xiāng)請為其輸液治療，我見其癥如風痱癥，遂投大劑續(xù)命湯一帖，囑溫服取汗，次日竟如常人，竟能走到珍所致謝，諸同行若臨床遇此癥宜速投本方，另外如面癱亦可投本方。續(xù)命煮散《千金卷八諸風門》，這個方子是在孫思邈老人家近100歲時寫的，他自己中風了，整天被病人包圍，勞累了。然后就病倒了，這個病有些什么表現(xiàn)呢？吾嘗中風，言語強澀，四肢朵頤，出此方，(他自己開的，讓他弟子給他煎好)日服四服，十日十夜服之不絕，得愈。古代寫書的，還沒有誰自己得了病以后寫出來，所以這個病，孫思邈最有發(fā)言權。藥理研究藥理作用觀察①續(xù)命湯對小鼠凝血時間的影響續(xù)命湯對大鼠血栓形成的影響；③經命湯對ADP誘導大鼠血小板聚集的影響續(xù)命湯對狗頓內動脈血流量、腦血管阻力、血壓和心率的影響。結果發(fā)現(xiàn)續(xù)命湯灌胃5日能延長小鼠凝血時間，抑制大鼠血栓形成；試管內給藥能明顯抑制ADP誘導的大鼠血小板最大聚集率，延長50%最大聚集時間；靜脈給藥能增加狗頸內動脈血流量，降低腦血管阻力，略加快心率，不明顯影響血壓。本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出續(xù)命湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“續(xù)命湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪?00921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重運用納米載體聯(lián)用技術研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術中存在的上述問題，提供一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn) 一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——炙甘草2份、桂心2份、當歸2份、人參2份、石膏2份、干姜2份、麻黃3份、芎I份、杏仁40份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。再進一步地，上述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑、滴液劑。
一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60 %的炙甘草、桂心、當歸、人參、石膏微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。步驟三取60%的干姜、麻黃、芎、杏仁微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、粉碎提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎 液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產品。步驟十將制成的終端產品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟一、步驟
二、步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。進一步地，上述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。更進一步地，上述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其中其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術方案的突出的實質性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出續(xù)命湯中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，本發(fā)明將及時填補國內外在運用“納米載體聯(lián)用技術”和以中西醫(yī)結合理論研發(fā)“續(xù)命湯整合型新劑型”領域的空白，產品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內外無相同或類似的文獻 報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質性進步和新穎性。利用國內外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結論“聯(lián)用技術研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳齊 、混懸劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；2)運用納米載體聯(lián)用技術和中西醫(yī)結合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內文獻中未見公開報道，該項目綜合技術特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性?？萍疾樾戮幪柺?00921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術及其生產方法是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術思想，結合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質、有效部位和有效物質群對治療疾病所起到的輔助作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米----10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質性的技術創(chuàng)新突破。
本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內。
具體實施例方式一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——炙甘草2份、桂心2份、當歸2份、人參2份、石膏2份、干姜2份、麻黃3份、芎I份、杏仁40份。進一步來看，本發(fā)明的續(xù)命湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用I、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強續(xù)命湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強續(xù)命湯的化學物質的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強續(xù)命湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反·應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的炙甘草、桂心、當歸、人參、石膏微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。取60%的干姜、麻黃、芎、杏仁微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz-120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。將上述所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時,得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉,備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將上述所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取上述所得中藥浸膏或水煎濃縮液和上述所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產品。將制成的終端產品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——炙甘草2份、桂心2份、當歸2份、人參2份、石膏2份、干姜2份、麻黃3份、芎I份、杏仁40份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報 告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——炙甘草2份、桂心2份、當歸2份、人參2份、石膏2份、干姜2份、麻黃3份、芎I份、杏仁40份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質體、納米乳、微乳按4 : 2 : 2 : 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——炙甘草2份、桂心2份、當歸2份、人參2份、石膏2份、干姜2份、麻黃3份、芎I份、杏仁40份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 3 3比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。最后按生產批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼1272小時，貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出續(xù)命湯中藥復方中西醫(yī)理論相結合的關鍵點，現(xiàn)代中藥的復方配伍和制備技術能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內涵?！捌嬲嗪希庩柣ネ?、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是本藥物整合型新劑型的精微圓融整合理論基礎和指導思想。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質、中藥有效物質群、浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛韧饨o藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看,本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術可制備成納米粒、納米球、固體酯質體、納米乳、藥質體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米——10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網狀內皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。為續(xù)命湯現(xiàn)代中藥制備和生產提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。 是具有實質性的創(chuàng)新和技術突破。
權利要求
1.一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比-炎甘草2份、桂心2份、當歸2份、人參2份、石骨2份、干姜2份、麻黃3份、芎I份、杏仁40份。其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權利要求I所述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權利要求1、2所述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、β -環(huán)糊精、蛋白質、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權利要求I或2或3任意一項所述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據(jù)權利要求I或2或3或4任意一項所述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產品是片劑、散劑、栓劑、棒齊IJ、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片、滴液劑。
6.一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于包括以下步驟 步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。
步驟二 取60%的炙甘草、桂心、當歸、人參、石膏微米粉用6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物備用。
步驟三取60%的干姜、麻黃、芎、杏仁微米粉，采用超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘，得提取物備用。
步驟四將步驟二、步驟三所得中藥提取物，采用納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。
步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥提取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質群等藥物原料。
步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術、固體技術、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術制備成納米粒、毫微粒、微米脂質體、納米脂質體、固體脂質納米粒、納米聚合物膠束、藥質體、納米乳、脂質微球、微囊、微乳、脂質液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。
步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。
步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端廣品。
步驟十將制成的終端產品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內外包裝。包裝好的產品按生產批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權利要求6所述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于所述步驟六中的藥物單體、有效物質、有效部位制備技術以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術。
9.根據(jù)權利要求8所述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點I是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術，可產生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權利要求9所述的一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其特征在于其關鍵點2是可內外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種續(xù)命湯整合型新劑型制備技術及其生產方法，其有效成分的原料組成按重量配比為炙甘草2份、桂心2份、當歸2份、人參2份、石膏2份、干姜2份、麻黃3份、芎1份、杏仁40份。其生產過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、超音速噴霧干燥、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)?；a后，可大幅減少生產成本，大幅提高產品質量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強?？蓛韧饨o藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K33/06GK102895632SQ20111021463
公開日2013年1月30日 申請日期2011年7月29日 優(yōu)先權日2011年7月29日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:蘇州知微堂生物科技有限公司, 楊洪舒