專利名稱：熱膠凝麻醉劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有局部麻酔劑的用于外用給藥的新型藥物組合物。所述組合物能夠被用于減少與臨床癥狀和臨床手術(shù)有關(guān)的疼痛。
背景技術(shù)：
局部麻酔劑通常被用于抑制傷害性疼痛，并且通常通過局部注射給藥。用于局部注射的藥物組合物通常包括濃 度為lwt%_2wt% (重量比)的局部麻酔劑。在制備用于外用給藥的藥物組合物時，優(yōu)選使所述局部麻酔劑以較高的濃度存在。酰胺類局部麻酔劑，ATC代碼為N01BB，是pKa約為8的弱堿。因此，在中性pH下的水性溶液中，這些局部麻酔劑主要以其酸性形式存在。然而，所述酸性形式帶有電荷，因此較不適合穿過生物膜。因此在用于外用給藥的藥物組合物中，局部麻酔劑優(yōu)選以其堿性形式存在，所述堿性形式可很容易地穿過生物膜。這可以通過將所述藥物組合物的PH調(diào)節(jié)到約為所述局部麻酔劑的PKa或甚至優(yōu)選高于所述局部麻酔劑的pKa的pH，即調(diào)節(jié)至大于8甚至更高的PH來實現(xiàn)。然而，這會導(dǎo)致所述堿性形式的局部麻酔劑在水性溶液中出現(xiàn)溶解度和穩(wěn)定性變差的問題。例如，在EP 0833612中提到了這ー問題，其公開了ー種包括由利多卡因堿和丙胺卡因堿形成的低共熔混合物的藥物組合物。所述混合物在室溫下呈油狀，因此可被配制成乳剤。該低共熔混合物僅可通過很少的幾種具有合適熔點的局部麻酔劑的混合物(例如利多卡因堿和丙胺卡因堿)獲得。EP 1629852描述了ー個系統(tǒng)，其中局部麻酔劑存在于處在酸性pH下的溶液中，僅在使用前不久與具有高PH的緩沖溶液混合，獲得pH在5. 5和7之間的局部麻酔劑溶液。在該PH范圍內(nèi)，僅有ー小部分的局部麻酔劑以堿性形式存在，該形式容易穿透膜。盡管在開發(fā)包括局部麻酔試劑有效的外用組合物方面做了很多工作，但仍然需要一種能夠在體內(nèi)位置處安全和有效地發(fā)揮麻醉作用，同時滿足穩(wěn)定性、無菌性和順應(yīng)性給藥操作要求的組合物。為此，本發(fā)明人研究了不同的含具有堿性PH的酰胺類局部麻酔劑的熱膠凝試劑。結(jié)果表明，即使采用合適的這類熱膠凝試劑，也難以保持穩(wěn)定性，解決穩(wěn)定的狀況。本發(fā)明的目的是提供這種穩(wěn)定的可滅菌的熱膠凝藥物組合物，該組合物包括ー種或多種濃度足夠高且PH足夠高的局部麻酔劑，從而能夠在外用給藥后有效鎮(zhèn)痛，同時可以很容易地利用傳統(tǒng)工具進(jìn)行給藥，并且在給藥部位具有足夠的黏附力，從而以ー種安全、可控和預(yù)設(shè)的方式發(fā)揮其麻酔作用。

發(fā)明內(nèi)容
在對本發(fā)明描述之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，本說明書中使用的術(shù)語僅僅出于描述具體的實施方案的目的，并非意味著限制，因為本發(fā)明的范圍僅由所附的權(quán)利要求及其等效方案所限制。應(yīng)當(dāng)注意的是，除非在上下文中清楚地另行聲明，否則在本說明書和所附的權(quán)利要求中使用的単數(shù)形式“一(a)”、“ー種(an)”及“所述”包括了復(fù)數(shù)形式的指代物。同樣地，術(shù)語“大約”被用于表示給定值的+/-2%的偏差，在適當(dāng)?shù)臅r候，優(yōu)選為數(shù)值的+/_5%，最優(yōu)選為+/-10%的偏差。在一個總的實施方案中，本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的熱膠凝藥物組合物，該組合物包含具有麻醉有效量的ー種或多種局部麻醉劑；大約10wt%-大約30wt%的聚氧こ烯蓖麻油；以及ー種或多種至少為15wt%的表面活性剤，使得該組合物具有熱膠凝性能。在本說明書的上下文中，術(shù)語“表面活性剤”指的是起到乳化劑和/或懸浮穩(wěn)定劑和/或增稠劑作用的任何試劑，優(yōu)選具有熱膠凝性能，最優(yōu)選具有熱可逆性膠凝性能。如果在所述組合物中僅使用了ー種表面活性剤，則必須謹(jǐn)慎選擇表面活性劑且其量應(yīng)該合適，以便使該表面活性劑既可作為乳化剤，也可作為增稠劑，優(yōu)選具有熱可逆性膠凝特性。在本發(fā)明的組合物中，“熱膠凝”的意思是所述組合物在大約20°C到25°C的室溫(環(huán)境溫度)下通常為低黏度的液體，但在大約37°C到40°C的體溫下為凝膠。在液體和凝膠之間的這種轉(zhuǎn)變并不一定需要在體溫下，但是優(yōu)選所述組合物應(yīng)會在大約30°C到大約37°C的范圍內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)變。然而，在所規(guī)定的溫度下或在非常窄的溫度范圍內(nèi)所進(jìn)行的這種轉(zhuǎn)變要足夠明顯，這一點是很重要的。所述熱膠凝組合物在室溫下通常能夠從標(biāo)準(zhǔn)套管或其他的注射裝置中射出，在優(yōu)選的實施方案中，其中所述套管或其他的注射裝置具有內(nèi)徑細(xì)至大約為Imm (例如大約0. 5到大約2_)的針/尖端，而所述組合物在體溫下為有黏性的黏膠。許多具有熱膠凝特性的材料對于局部給藥而言是廣為人知的，例如不同的纖維素和表面活性嵌段共聚物。在本發(fā)明的上下文中，所述組合物在室溫下的彈性模量(G’)低于大約20Pa是合適的，更合適為大約IPa，并且在某些實施方案中可以低至0. 001到0. IPa，而在體溫下的彈性模量位于大約50到IOOOOPa的范圍內(nèi)，例如在體溫下大約為104Pa。比較合適的是，室溫下的黏性優(yōu)選低于大約20Pas，更優(yōu)選從大約0. 4到大約lOPas，優(yōu)選低于大約20Pas。下面，對含有適于滿足這些要求的熱膠凝組分的本發(fā)明組合物進(jìn)行具體描述。熱可逆性指的是在加熱和冷卻該組合物之后其流變學(xué)特性應(yīng)該能夠得以復(fù)原。 “穩(wěn)定的”在本發(fā)明中的涵義表示在儲存和/或加熱消毒過程中，所述組合物不會沉淀、降解或以其他形式改變它們的外觀或可用性，也不會改變它們的熱膠凝性能及優(yōu)選的熱可逆性膠凝性能。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)ー步包括大約0wt%_大約10wt%,更加優(yōu)選為lwt%-5wt% 的增溶劑(solubilizer)。所述藥物組合物包括含量為lwt%-10wt%，優(yōu)選含量為lwt%_7wt%的局部麻酔劑。所包括的最合適的濃度取決于本發(fā)明組合物體系所能達(dá)到的溶解度限度。確定這樣的有效濃度，對于在配制局部麻酔劑方面有經(jīng)驗的技術(shù)人員來說屬于常規(guī)知識。本發(fā)明的ー個重要特征是所述藥物組合物的最終pH值，所述pH值被調(diào)節(jié)到使足夠量的局部麻酔劑以不帶電荷的堿性形式存在的值。這ー特征對于促進(jìn)局部麻酔劑向組織中的滲透，繼而能夠發(fā)揮其麻酔作用很重要。該PH足夠高，使得有足夠量的局部麻酔劑以其堿性形式(接近或高于所述局部麻酔劑的PKa)存在，由于不帶電荷的堿性形式促進(jìn)了滲透，因此這樣的pH與生理性pH (7. 4)相比具有優(yōu)勢。因此，所述藥物組合物的pH值通過合適的酸或堿調(diào)節(jié)，使該組合物的最終pH值高于或等于所述局部麻酔劑的PKa減I. 0，優(yōu)選為使該組合物的最終pH值高于或等于所述局部麻酔劑的PKa減0. 5，更優(yōu)選為使該組合物的最終pH值高于或等于所述局部麻酔劑的pKa。如果所述藥物組合物包含兩種或更多種局部麻酔劑，則該組合物的最終pH值被調(diào)節(jié)至具有最低PKa值的局部麻酔劑的pKa。表I.局部麻酔劑的pKa示例
權(quán)利要求
1.一種或多種局部麻醉劑的穩(wěn)定的熱膠凝藥物組合物，所述組合物的PH至少約為所述局部麻醉劑的pKa,所述組合物包括 (a)堿性形式的一種或多種酰胺類局部麻醉劑，ATC代碼為NOlBB； (b)10wt%-30wt%的聚氧乙烯蓖麻油；以及 (c)至少為15wt%的一種或多種表面活性劑，以使所述組合物具有熱膠凝性能。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括0wt%-10wt%的增溶劑，優(yōu)選為包括lwt%-5wt%的增溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求I到2中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種局部麻醉劑的含量為lwt%-20wt%，優(yōu)選含量為lwt%-10wt%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于，所述酰胺類局部麻醉劑選自由利多卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、羅哌卡因、丁哌卡因和左布比卡因組成的組。·
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物,其特征在于,所述組合物包括lwt%-7wt%的堿性形式的利多卡因，優(yōu)選包括3wt%-5wt%的堿性形式的利多卡因。
6.根據(jù)權(quán)利要求I到2中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量為10wt%-30wt%,優(yōu)選所述聚氧乙烯蓖麻油選自聚氧乙烯35蓖麻油，最優(yōu)選所述聚氧乙烯蓖麻油為Cremophor EL。
7.根據(jù)權(quán)利要求I到2中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述一種或多種表面活性劑為由聚(氧乙烯)和聚(氧丙烯)類形成的非離子型嵌段共聚物，所述表面活性劑的含量為 15wt%_30wt%。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述嵌段共聚物含有較高分子量的泊咯沙姆和較低分子量的泊咯沙姆，其中所述較高分子量的泊咯沙姆的含量大約等于或超過所述較低分子量的泊咯沙姆的含量。
9.根據(jù)權(quán)利要求6到8中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述的一種或多種具有熱可逆性膠凝性能的表面活性劑含有由泊咯沙姆188和泊咯沙姆407形成的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑選自由合適的例如乙醇、丙醇、異丙醇、丙二醇和芐醇的低級醇、環(huán)亞甲基甘油醚、三縮四乙二醇、聚山梨酸酯80和乙酸乙酯所組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述增溶劑選自乙醇和苯甲醇。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的最終pH值大約為8.0到8. 5。
13.根據(jù)除權(quán)利要求5外的前述權(quán)利要求中任一項所述的藥物組合物，包括 (a)選自利多卡因和丙胺卡因的局部麻醉劑，含量為2wt%_6wt%； (b)聚氧乙烯蓖麻油，含量為10wt%-30wt%； (c)一種或多種由環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷形成的嵌段共聚物，含量為15wt%-25wt% ;以及 (d)乙醇，含量為lwt%-3wt%。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油選自聚氧乙烯35蓖麻油,優(yōu)選為Chremophor EL。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述由環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷形成的嵌段共聚物為泊咯沙姆，優(yōu)選為泊咯沙姆188和泊咯沙姆407。
16.一種制造含有極低水平存活的微生物、適于對體內(nèi)部位進(jìn)行外用給藥的穩(wěn)定的局部麻醉劑產(chǎn)品的方法，包括如下步驟 (i)準(zhǔn)備濃度為lwt%-10wt%的酰胺類局部麻醉劑的組合物，用至少10wt%的聚氧乙烯蓖麻油和低于5wt%的其他增溶劑進(jìn)行溶解,所述組合物進(jìn)一步包括至少15wt%的一種或多種表面活性劑，以使所述組合物具有熱可逆性膠凝性能； (ii)準(zhǔn)備含有所述組合物的密閉容器； (iii)將含有所述組合物的所述容器在大約115°C下加熱滅菌(高壓滅菌)10分鐘以及； (iv)得到具有保持熱可逆性膠凝成形性能的局部麻醉劑產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有以堿性形式存在的局部麻醉劑且適用于外用給藥的熱膠凝藥物組合物。所述組合物進(jìn)一步包括聚氧乙烯蓖麻油和一種或多種表面活性劑，以獲得熱膠凝性能。
文檔編號A61K47/34GK102858374SQ201180016573
公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月1日
發(fā)明者M·松德貝里, A·布羅丁, N·科爾貝里 申請人:帕瑪內(nèi)斯特公司