專利名稱：合成二芳基乙內(nèi)酰硫脲和二芳基乙內(nèi)酰脲化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為癌癥治療領(lǐng)域，例如合成前列腺癌治療劑的方法。
背景技術(shù)：
依據(jù)美國癌癥學(xué)會(huì)，前列腺癌是在美國男性中除了皮膚癌外最常被診斷的癌癥。美國癌癥學(xué)會(huì)估計(jì)僅在2008年期間美國就新診斷了約186，000例前列腺癌病例，且有約29，000名男性死于前列腺癌。前列腺癌因而成為繼肺癌之后的美國男性癌癥死亡的第二主導(dǎo)誘因。轉(zhuǎn)移性前列腺癌是指已從前列腺及周圍組織擴(kuò)散進(jìn)入遠(yuǎn)距離的器官及組織的癌癥。大多數(shù)死于前列腺癌的男性為死于轉(zhuǎn)移性疾病的后果。依據(jù)國立癌癥研究所，患有已轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)距離器官的前列腺癌的病人的生存中值通常為一至三年，且多數(shù)此類病人將死于前列腺癌。轉(zhuǎn)移性前列腺癌通常被分為兩種狀態(tài):激素敏感態(tài)(hormone-sensitive state)和去勢(shì)抵抗態(tài)(castration-resistant state)(也被稱作激素抗拒態(tài))。睪酮及其它男性激素，共同被認(rèn)作雄激素，可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長。雄激素通過結(jié)合并活化表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞中的`雄激素受體以發(fā)揮其對(duì)于前列腺癌細(xì)胞的作用。當(dāng)首次轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)距離位置時(shí)，多數(shù)前列腺癌的生長依賴于雄激素。這些前列腺癌也被認(rèn)作“激素敏感性”癌癥。相應(yīng)地，現(xiàn)有的用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的主導(dǎo)療法集中于逐漸減小或?qū)剐奂に貙?duì)前列腺癌細(xì)胞的作用。一種途徑是利用被稱作“抗雄激素”的阻斷雄激素與雄激素受體間相互作用的分子。另一種途徑則是減少體內(nèi)，主要是睪丸內(nèi)所產(chǎn)生的雄激素量。其可通過移除兩側(cè)睪丸(睪丸切除術(shù))的外科手術(shù)或通過使用被認(rèn)作促黃體激素釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone),或LHRH,拮抗藥物的藥物所實(shí)現(xiàn)，該藥物減少睪丸中睪酮的天然生成(往往被稱作“化學(xué)閹割”)。多數(shù)轉(zhuǎn)移性前列腺癌起初是激素敏感性的且因而響應(yīng)激素療法。然而，根據(jù)發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(The New EnglandJournal of Medicine) 2004年10月7日的文章中的研究，事實(shí)上所有激素敏感性轉(zhuǎn)移性前列腺癌在激素療法開始后18-24個(gè)月的中間都會(huì)經(jīng)歷變?yōu)闉槿?shì)抵抗態(tài)的轉(zhuǎn)變[Debes, J.等.“Mechanisms of Androgen-RefractoryProstate Cancer.’^New.England.J.Med.(2004), 351:1488-1490]。前列腺癌細(xì)胞從激素敏感態(tài)轉(zhuǎn)換為去勢(shì)抵抗態(tài)的一個(gè)重要機(jī)理似乎是通過雄激素受體的過表達(dá)。在比較激素敏感性與去勢(shì)抵抗性前列腺癌細(xì)胞中基因表達(dá)的實(shí)驗(yàn)中，雄激素受體表達(dá)增加是與去勢(shì)抵抗性疾病始終關(guān)聯(lián)的唯一基因改變。[Chen, C.等.“Moleculardeterminants of resistanceto antiandrogen therapy.^Nat.Med.(2004), 10 (I):33-39]。一旦處于此狀態(tài)，即便將睪酮生成降低至非常低(即，去雄后)的水平，前列腺癌也會(huì)通常以雄激素依賴的方式持續(xù)生長。此種狀態(tài)的前列腺癌被認(rèn)作“去勢(shì)抵抗性”前列腺癌，或CRPC。激素療法開始后的從激素敏感態(tài)往去勢(shì)抵抗態(tài)的轉(zhuǎn)變通常取決于前列腺特異性抗原或PSA水平的上升，或由成像實(shí)驗(yàn)或臨床癥狀所證明的疾病進(jìn)展。轉(zhuǎn)變?yōu)槿?shì)抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌非常具有侵略性，這些病人僅具有10至16個(gè)月的生存中值。CRPC如此致命的主要原因是其難于治療。因?yàn)楫?dāng)前用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療法為通過降低促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞生長的雄激素的能力，它們通常僅對(duì)因?yàn)橐蕾囉谛奂に厣L而保持激素敏感性的前列腺癌有效。CPRC不再響應(yīng)對(duì)激素敏感態(tài)有效的激素療法。因?yàn)檫M(jìn)入去勢(shì)抵抗態(tài)的前列腺癌中的生物學(xué)改變，開始阻斷雄激素受體并抑制激素敏感性前列腺癌生長的藥物可能具有明確相反的作用并開始促進(jìn)CRPC的生長，從而進(jìn)一步導(dǎo)致情況復(fù)雜化。例如，AstraZeneca PLC出售的康士得 (比卡魯胺)，直接阻斷雄激素與雄激素受體間的相互作用且是抗雄激素療法中銷量最大的藥物。然而，在一個(gè)其中前列腺癌細(xì)胞系通過基因工程過表達(dá)雄激素受體(從而將其由激素敏感態(tài)轉(zhuǎn)化為去勢(shì)抵抗態(tài))的去勢(shì)抵抗性前列腺癌的體外模型中，康士得 對(duì)這些細(xì)胞中雄激素受體的抑制失效，且在個(gè)別情況下開始刺激雄激素受體。這些發(fā)現(xiàn)與已發(fā)表的康士得在CRPC中的人類臨床經(jīng)驗(yàn)相一致，導(dǎo)致康士得 在轉(zhuǎn)移性前列腺癌去勢(shì)抵抗態(tài)的治療中無效。為了用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌的去勢(shì)抵抗態(tài)，已開發(fā)了結(jié)合雄激素受體、具有與康士得⑧相同結(jié)合靶點(diǎn)的化合物以及其它推向市場(chǎng)的轉(zhuǎn)移性前列腺癌藥物。這些化合物以使其有效治療已對(duì)當(dāng)前所用藥物產(chǎn)生抵抗的癌癥的方式結(jié)合于雄激素受體。例如，公開于美國專利申請(qǐng)公開號(hào)2007/0004753、2007/0254933(再公開為2008/0139634)以及2009/0111864中的特定化合物為新型小分子雄激素受體拮抗劑，其通過阻斷雄激素受體的核轉(zhuǎn)位以及DNA結(jié)合抑制雄激素受體功能。描述于前述美國專利申請(qǐng)公開中的本發(fā)明化合物的合成路線包括偶聯(lián)異硫氰酸酯與異丁腈。如前所述方法的主要缺陷包括在最終步驟中僅得到25%的希望產(chǎn)物收率，導(dǎo)致起始自商業(yè)可購開始原料的15%的總收率。此外，各中間化合物的純化需要進(jìn)行費(fèi)力的柱層析，導(dǎo)致工業(yè)上不利的延長總生產(chǎn)時(shí)間。相比之下，本發(fā)明所述方法包括50%的總收率，并通過簡(jiǎn)單沉淀或結(jié)晶手段實(shí)現(xiàn)任何需要的純化。此外，本發(fā)明避免了使用極毒性試劑丙酮合氰化氫。因此，根據(jù)本發(fā)明`的`方法是更安全的方法，其具有更少的溶劑量、最小化廢物以及對(duì)環(huán)境的影響，縮短了周期，并增加了處理量以及方法總收率。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明包括一種制備式(I，2-1)化合物的高效方法:
HO::
權(quán)利要求
1.一種制備式α，2-ι)化合物的方法:
2.一種制備式(I，2-1a)化合物的方法:
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中水解在存在濃HCl的情況下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一項(xiàng)的方法，其中水解在80-140°C下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一項(xiàng)的方法，其中水解在120°C下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一項(xiàng)的方法，其中水解進(jìn)行10-60小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或3中任一項(xiàng)的方法，其中水解進(jìn)行48小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中X是S。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其中X是O。
10.一種制備式(I)化合物的方法:
11.一種制備式(I)化合物的方法:
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中Y1和Y2均是甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中Y1和Y2與它們連接的碳一起組合形成環(huán)丁基環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中Y1和Y2與它們連接的碳一起組合形成環(huán)戊基環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中L1是單鍵。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中L1是-CH2-、-CH2-CH2-或CH2-CH2_CH2-。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中L1是單鍵；且R1是_C(= 0)-NHCH3。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中L1是單鍵；且R1是_C(= 0)-ΝΗ2。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的方法，其中R2是F。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中Y1和Y2均是甲基，R1是-C(= 0)-NHCH3，且R2是F。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中Y1和Y2均是甲基，R1是_C(= O)-NH2,且R2是F。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其中在存在相對(duì)于化合物A為約0.05-0.35當(dāng)量的催化量的氯化銅(I)和約等于所使用的氯化銅(I)量的乙?；h(huán)己酮量的情況下，進(jìn)行式A化合物與式B化合物形成式C化合物的反應(yīng)。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中式D化合物與式F化合物形成式I化合物的反應(yīng)在DMSO中進(jìn)行。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中通過采用烷基鹵化物烷化式C化合物以進(jìn)行將式C化合物轉(zhuǎn)化為式D化合物的步驟。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的方法，其中烷基鹵化物是碘甲烷。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中在存在無機(jī)堿的情況下進(jìn)行烷化。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中無機(jī)堿是碳酸鉀。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中在將式C化合物轉(zhuǎn)化為式D化合物的步驟之后，通過將水加至反應(yīng)混合物中以沉淀式D化合物從而分離式D化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中花費(fèi)I小時(shí)將約10-18體積的水加至反應(yīng)混合物中以沉淀式D化合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中在水中再懸浮或再漿化式D化合物，然后再分離式D化合物。
31.根據(jù)權(quán) 利要求29的方法，其中在式D化合物中的殘留鉀含量或殘留堿含量小于或等于約500ppm。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中在再分離后干燥式D化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中式D化合物的殘留濕分含量小于或等于約0.1 %。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中式D化合物的殘留濕分含量小于或等于約0.1%且在式D化合物中的殘留鉀含量或殘留堿含量小于或等于約500ppm。
35.一種制備式(I,2-1a)化合物的方法:
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中X是S。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中X是O。
38.根據(jù)權(quán)利要求35-37中任一項(xiàng)的方法，其中L1是單鍵；且R7是_C(= O)-OH。
39.根據(jù)權(quán)利要求35-37中任一項(xiàng)的方法，其中Y1和Y2均是甲基，R7是_C(= O)-OH,且R2是F。
全文摘要
本發(fā)明提供了合成諸如下式的二芳基乙內(nèi)酰硫脲和二芳基乙內(nèi)酰脲化合物的方法其中X、Y1、Y2、R1和R2如本文所定義。發(fā)現(xiàn)包含相同化合物的醫(yī)藥產(chǎn)品特別用于治療前列腺癌，包括去勢(shì)抵抗性前列腺癌和/或激素敏感性前列腺癌。
文檔編號(hào)A61K31/415GK103108549SQ201180020668
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2011年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月24日
發(fā)明者A.湯普森, C.蘭伯森, S.格林菲爾德, R.P.賈恩, R.安杰勞德 申請(qǐng)人:梅迪維新前列腺醫(yī)療股份有限公司