專利名稱：一種熱熔壓敏膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于熱熔壓敏膠技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種適合親水性藥物經(jīng)皮給藥的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯彈性體(SIS)基熱熔壓敏膠及制備方法。
背景技術(shù)：
經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是指經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物通過皮膚擴(kuò)散穿過角質(zhì)層，由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)，從而實(shí)現(xiàn)疾病的治療和預(yù)防。該給藥系統(tǒng)具有口服、注射等給藥方式所沒有的優(yōu)點(diǎn)藥物可避免肝臟和胃腸道的“首過效應(yīng)”的影響，利用率高；血藥濃度恒定，沒有“峰谷現(xiàn)象”，毒性和不良反應(yīng)?。皇褂梅奖?，具有釋放藥物的可撤性，尤其適用于孩子、老人和不能口服藥劑的患者。作為經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的物質(zhì)載體有多種，但是，相比其他材料而言，SIS熱熔壓敏膠透明潔凈，在使用時(shí)在粘結(jié)物表面不留痕跡；其在制備及加工過程中不使用有機(jī)溶劑，沒有環(huán)境污染，生產(chǎn)效率高；作為經(jīng)皮給藥物資載體，其模量低、粘接性強(qiáng)、刺激性小、載藥量高， 而且其壓敏性賦予透皮給藥貼劑很大的靈活性，可以依病患情況隨時(shí)敷貼或撤貼，并能多次重復(fù)使用。通常，藥物溶解或分散在SIS聚合物骨架中，二者形成藥物儲(chǔ)庫，由聚合物骨架控制藥物釋放。目前，有關(guān)藥用SIS熱熔壓敏膠的配方及制備方法的報(bào)道相對(duì)較少，中國專利03135244. 8公開了一種中藥貼膏基質(zhì)，由聚異丁烯為主體成分配置而成，克服了一般傳統(tǒng)貼膏過敏率高、刺激性大、拔毛嚴(yán)重、粘度不可控等缺點(diǎn)。中國專利200510029757. 4 公開了一種SIS熱熔壓敏膠的配方及制備方法，并將這種熱熔壓敏膠用于藥膏制劑，制得的透皮給藥膏藥載藥量大，藥效強(qiáng)。但傳統(tǒng)的SIS熱熔壓敏膠具有疏水性，不利于親水性藥物的釋放，而又有相當(dāng)量的藥物屬于親水性藥物，因而，目前的SIS熱熔壓敏膠基體不能滿足親水性藥物經(jīng)皮給藥的要求。中國專利200410015623. 2公開了一種含親水性妥洛特羅藥物的熱塑彈性體基熱熔壓敏膠貼劑，盡管其權(quán)利要求書中要保護(hù)的熱塑彈性體包括苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯(SIS)、或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯(SBS)、SIS/SBS氫化物、或聚氨酯中的一種，但是，在該專利的實(shí)施例中，并沒有給出任何SIS、或SBS、或SIS/SBS氫化物的實(shí)施例，也沒有任何證據(jù)表面親水性藥物妥洛特羅能在SIS、或SBS、或SIS/SBS氫化物中的一種熱熔壓敏膠中實(shí)現(xiàn)有效釋放。本發(fā)明采用化學(xué)改性在SIS分子鏈上引入極性基團(tuán)，可顯著改善分子極性和內(nèi)聚力，增加與親水性藥物的相容性，便于親水性藥物在聚合物骨架中的擴(kuò)散釋放。同時(shí)，再通過物理共混的方法將一定量的親水性藥物釋放調(diào)節(jié)劑引入到改性的SIS體系中，改善體系的釋藥性能。該發(fā)明不僅能夠保留SIS熱熔壓敏膠的優(yōu)點(diǎn)，而且所形成的體系具有滿足親水性藥物要求的釋放通道，是制備親水性藥物經(jīng)皮給藥貼劑的理想載體材料。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是設(shè)計(jì)一種新型的SIS熱熔壓敏膠，使其滿足親水性藥物的經(jīng)皮給藥要求。
本發(fā)明首先通過化學(xué)反應(yīng)在SIS中的異戊二烯鏈段中引入極性基團(tuán)，以極性SIS 樹脂為基體，配以增粘樹脂、增塑劑、抗氧劑等成分制備熱熔壓敏膠；然后，再通過物理共混的方法引入一定量的親水性藥物釋放調(diào)節(jié)劑，以改善體系對(duì)親水性藥物的釋藥性能。本發(fā)明既融合了 SIS熱熔壓敏膠及親水性藥物釋放調(diào)節(jié)劑兩者的優(yōu)異性能，而又保持了熱熔壓敏膠的熱穩(wěn)定性。本發(fā)明的一方面是設(shè)計(jì)新型SIS熱熔壓敏膠，其包含以下主要成分(a) 30-100重量份數(shù)的熱塑彈性體，所述的熱塑彈性體是極性化的苯乙烯_異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，是SIS彈性體通過馬來酸酐接枝反應(yīng)、環(huán)氧化反應(yīng)等途徑改性的產(chǎn)品，其極性單體的引入量與SIS中聚異戊二烯鏈段的不飽和雙鍵的摩爾比在0. 5%-50% 之間。(b) 50-100重量份數(shù)的增粘劑，所述的增粘劑選自石油樹脂、萜烯樹脂、松香或其
組合物。(C) 20-60重量份數(shù)的增塑劑，所述的增塑劑選自礦物油、液體石蠟、白油或其組合物。(d)0. 5-3.0重量份數(shù)的抗氧劑，所述的抗氧劑選自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅、橡膠促進(jìn)劑或其組合物。(e)40_70重量份數(shù)的藥物釋放調(diào)節(jié)劑，所述的藥物釋放調(diào)節(jié)劑是聚乙二醇樹脂、 聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或它們的組合物。其中所述的極性熱塑彈性體優(yōu)選極性化程度在5%-25%，使用量優(yōu)選40-50重量份數(shù)，所述的增粘劑優(yōu)選80-90重量份數(shù)，所述的增塑劑優(yōu)選35-45重量份數(shù)，所述的抗氧劑優(yōu)選1-2重量份數(shù)，所述的藥物釋放調(diào)節(jié)劑優(yōu)選50-60重量份數(shù)。上述SIS熱熔壓敏膠用于制備適合親水性藥物經(jīng)皮給藥的熱熔壓敏膠時(shí)，還包括如下成分(1)5-10重量份數(shù)的透皮促滲劑，所述的透皮促滲劑是乙醇、丙二醇或其組合物；(2)5-10重量份數(shù)的親水性藥物，所述的親水性藥物是能夠滿足透皮給藥要求的單一親水性藥物或不同親水性藥物的復(fù)配物。所述的親水性藥物優(yōu)選6-8重量份數(shù)，所述的透皮促滲劑優(yōu)選6-8重量份數(shù)。本發(fā)明的另一方面是提供上述熱熔壓敏膠體系的制備方法，包括步驟(I)在充滿N2的自制密閉容器中，將40-50重量份數(shù)的極性SIS樹脂與1_2重量份數(shù)抗氧劑、35-45重量份數(shù)增塑劑及80-90重量份數(shù)增粘劑熔融混合，制備SIS單相熱熔壓敏膠。(2)在上述體系中，加入50-60重量份數(shù)親水性藥物釋放調(diào)節(jié)劑，改善體系的極性及親水性藥物的釋藥性，獲得綜合效能優(yōu)異的復(fù)合熱熔壓敏膠。(3)將6-8重量份數(shù)親水性藥物及6-8重量份數(shù)促滲劑在110°C溫度條件下混入上述熱熔壓敏膠中，制備含藥的熱熔壓敏膠基質(zhì)。(4)含藥貼片制備110°C下，通過熱熔涂布機(jī)將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為IOOum的聚酯薄膜上，涂布厚度120 ±20 u m，待冷卻后壓覆背襯材料，即得熱熔壓敏膠貼片。本發(fā)明對(duì)所制貼片以粘附性能和藥物釋放性能作為壓敏膠性能的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。粘附性能包括持粘性能和剝離強(qiáng)度。持粘性能測定采用國家標(biāo)準(zhǔn)(GB/T4851-1998)，測試條件，23±2°C，相對(duì)濕度為65±5 %，測試所用鋼片由試驗(yàn)板和附板兩部分組成，鋼片先用乙醇擦拭干凈，將裁好的 25mmX70mm壓敏膠貼片貼在鋼片上，用2Kg的橡膠棍來回各滾壓3遍，靜置20min。然后，將其垂直懸掛在試驗(yàn)架上，并負(fù)載質(zhì)量為IKg的砝碼，開始計(jì)時(shí)，當(dāng)貼片從試驗(yàn)板上脫落時(shí)， 記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，重復(fù)測定三次取平均值作為該樣持粘時(shí)間。剝離強(qiáng)度測定采用國家標(biāo)準(zhǔn)(GB 2792-81)，測試條件，23±2°C，相對(duì)濕度為 65±5%，測試用鋼片先用乙醇擦拭干凈，將裁好的25mmX100mm壓敏膠貼片貼在鋼片上，用 2Kg的橡膠棍來回各滾壓3遍，靜置20min后，以恒定的速度300mm/min進(jìn)行剝離。從剝離開始到貼片完全脫離鋼片的范圍內(nèi)，每隔20mm讀一次數(shù)，共讀4次，求其平均值；重復(fù)測試三遍取平均值作為該樣剝離強(qiáng)度。藥物釋放性能測定以40%的乙醇水溶液為藥物釋放的接收介質(zhì)，進(jìn)行藥物釋放試驗(yàn)，取制備的含藥貼片，揭除貼片保護(hù)膜，含藥層面向接收池，擴(kuò)散面積0. 627cm2，接收池容積5ml ;保證接收池溫度37±0. 5°C，攪拌速度700r/min。開始計(jì)時(shí)，分別于l、3、6、9、12h 取接收池內(nèi)樣品0. 4ml,同時(shí)補(bǔ)充同溫等量的空白接收介質(zhì)，每次測試至少采用三組平行實(shí)驗(yàn)。根據(jù)液相色譜儀測得藥物的濃度，由公式⑴和⑵，計(jì)算不同時(shí)間段藥物的累積釋放率Q，
權(quán)利要求
1.一種熱熔壓敏膠，是以極性化苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物為主體聚合物的膠粘劑，其組成包括極性化苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘劑、增塑劑、防老劑及藥物釋放調(diào)節(jié)劑，其特征在于，各組分的重量份數(shù)為極性化苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 30-100份增粘劑50-100份增塑劑20-60份抗氧劑0. 5-3. 0份藥物釋放調(diào)節(jié)劑40-70份所述的極性化苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物是苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物通過馬來酸酐接枝反應(yīng)或環(huán)氧化反應(yīng)等途徑改性的產(chǎn)物，其極性單體的引入量與苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物中聚異戊二烯鏈段的不飽和雙鍵的摩爾比在0.5% -50%之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的熱熔壓敏膠，其特征在于，所述的增粘劑選自石油樹脂、萜烯樹脂、松香或其組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的熱熔壓敏膠，其特征在于，所述的增塑劑選自礦物油、液體石蠟、白油或其組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的熱熔壓敏膠，其特征在于，所述的防老劑選自N，N-二丁基氨基二硫代甲酸鋅、橡膠促進(jìn)劑或其組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的熱熔壓敏膠，其特征在于，所述的藥物釋放調(diào)節(jié)劑選自聚乙二醇樹脂、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯或它們的組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的制備方法，其特征包括如下步驟1)在充滿N2的自制密閉容器中，將40-50重量份數(shù)的極性苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與1-2重量份數(shù)抗氧劑、35-45重量份數(shù)增塑劑及80-90重量份數(shù)增粘劑熔融混合，制備苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物單相熱熔壓敏膠；2)在上述體系中，加入50-60重量份數(shù)藥物釋放調(diào)節(jié)劑，改善體系的極性及藥物的釋藥性，獲得復(fù)合熱熔壓敏膠。
7.用權(quán)利要求1-6所述的熱熔壓敏膠制備適合親水性藥物經(jīng)皮給藥的熱熔壓敏膠， 其特征在于，該適合親水性藥物經(jīng)皮給藥的熱熔壓敏膠包括權(quán)利要求1-6所述的熱熔壓敏膠、透皮促滲劑和親水性藥物；所述的親水性藥物能夠滿足透皮給藥要求的單一親水性藥物或不同親水性藥物的復(fù)配物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的適合親水性藥物經(jīng)皮給藥的熱熔壓敏膠，其特征在于，透皮促滲劑是乙醇、丙二醇或其組合物。
9.權(quán)利要求7所述的適合親水性藥物經(jīng)皮給藥的熱熔壓敏膠的制備方法，其特征包括如下步驟a)在充滿N2的自制密閉容器中，將40-50重量份數(shù)的極性苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物與1-2重量份數(shù)抗氧劑、35-45重量份數(shù)增塑劑及80-90重量份數(shù)增粘劑熔融混合，制備苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物單相熱熔壓敏膠；b)在上述體系中，加入50-60重量份數(shù)藥物釋放調(diào)節(jié)劑，改善體系的極性及親水性藥物的釋藥性，獲得復(fù)合熱熔壓敏膠；c)將6-8重量份數(shù)親水性藥物及6-8重量份數(shù)促滲劑在110°C溫度條件下混入上述熱熔壓敏膠中，制備含藥的熱熔壓敏膠基質(zhì)；d)含藥貼片制備110°C下，通過熱熔涂布機(jī)將上述制備的含藥熱熔壓敏膠涂布在厚度為IOOum的聚酯薄膜上，涂布厚度120 ±20 u m，待冷卻后壓覆背襯材料，即得熱熔壓敏膠貼片。
全文摘要
本發(fā)明是一種適合親水性藥物經(jīng)皮給藥的熱熔壓敏膠及制備方法，屬于熱熔壓敏膠技術(shù)領(lǐng)域，通過在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯熱塑彈性體分子中引入極性基團(tuán)，并配以親水性藥物釋放調(diào)節(jié)劑，改變了傳統(tǒng)的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯熱熔壓敏膠基質(zhì)的親脂性特點(diǎn)，其益處是明顯改善了親水性藥物在苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯熱熔壓敏膠基質(zhì)中的釋放行為。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102580101SQ20121001203
公開日2012年7月18日 申請(qǐng)日期2012年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月15日
發(fā)明者方兵, 王永朝, 趙忠夫 申請(qǐng)人:大連理工大學(xué)