專利名稱：一種治療外陰營養(yǎng)不良的外用藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療外陰營養(yǎng)不良的藥物，特別是涉及一種以中藥為原料藥制備的治療外陰營養(yǎng)不良的外用藥物。
背景技術(shù)：
外陰營養(yǎng)不良是一種女性外陰皮膚和黏膜組織發(fā)生變性及色素改變的慢性疾病，以外陰瘙癢和色素脫失為其臨床特征，本病晚期常伴有外陰萎縮、陰道狹窄和性交痛等，甚至癌變，惡變率3 5%，嚴(yán)重影響婦女的身心健康，為婦科慢性疑難疾病。國際外陰病研究協(xié)會與國際病理學(xué)家學(xué)會1987年討論建議，將外陰營養(yǎng)不良分為鱗狀上皮細(xì)胞增生(squamo ushyperplasia, SH)、硬化性苔癖(lichen sclerosus, LS) 和混合型三類。臨床上SH表現(xiàn)為奇癢，皮膚粘膜變厚、干糙、濕疹樣變；LS表現(xiàn)為輕癢，粘膜變白變薄，似卷煙紙，干糙皸裂，失去彈性，甚至于粘連；混合型兩者兼之。SH在病理學(xué)上表現(xiàn)為上皮過度角化、棘細(xì)胞層增生、變厚、釘腳向下延伸真皮淺層有淋巴細(xì)胞和少量漿細(xì)胞浸潤；LS病理學(xué)特征為表皮角化過度及角栓形成，表皮萎縮變薄伴基底層液化變性，黑素細(xì)胞減少，真皮淺層膠原纖維水腫及純質(zhì)化變性，真皮中層有淋巴細(xì)胞浸潤帶；混合型兩者兼之。但不論何種病理類型，均有細(xì)胞增殖異常。研究表明，外陰營養(yǎng)不良的發(fā)生與上皮細(xì)胞增殖異常有關(guān)。EGFR及Ki-67是反映上皮細(xì)胞增殖活性的良好標(biāo)志物。EGFR是一種細(xì)胞膜表面的糖蛋白受體，相對分子量17000，其基因定位于第7號染色體上，在調(diào)節(jié)人類表皮發(fā)育中起重要的作用具有酪氨酸激酶活性，能與其配體表皮生長因子(EGF)結(jié)合，將信號傳入胞質(zhì)而引起細(xì)胞增殖。慢性外陰營養(yǎng)不良患者病損區(qū)皮Ki-67抗原(Ki-67 antigen)為細(xì)胞周期S期至有絲分裂期時存在的一種核抗原，反映細(xì)胞增殖，在細(xì)胞周期的Gl后期、S期、G2期和M期細(xì)胞核表達(dá)。是目前已知的增殖抗原中最具增殖能力代表性、應(yīng)用最廣泛的細(xì)胞增殖標(biāo)記之一。西醫(yī)治療外陰營養(yǎng)不良主要以局部用藥為主，包括激素治療、化療藥物治療、SOD復(fù)合酶治療、局部理療及手術(shù)切除病變組織，但臨床療效差、復(fù)發(fā)率高。古代中醫(yī)并無“外陰營養(yǎng)不良”的專論，根據(jù)臨床表現(xiàn)，外陰營養(yǎng)不良應(yīng)歸于祖國醫(yī)學(xué)“陰癢”、“陰蝕”、“陰瘡”范疇。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其病因病機(jī)為腎虛、肝郁、濕熱、血瘀，治療主要以補(bǔ)腎、清熱利濕、清熱解毒、活血化瘀為主，給藥途徑主要為內(nèi)服和外治，或兩者并用，其中單純外治法更為多見。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療外陰營養(yǎng)不良的外用藥物，該藥物補(bǔ)腎活血、化瘀止癢、祛腐生肌，用于治療外陰營養(yǎng)不良效果顯著。對外陰營養(yǎng)不良的病因病機(jī)進(jìn)行研究，認(rèn)為外陰營養(yǎng)不良的病位在外陰，病機(jī)為腎虛血瘀，本質(zhì)為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)，本虛為腎虛，陽氣不足，標(biāo)實(shí)為局部脈絡(luò)瘀阻、濕熱。虛者可因肝腎陰虛、或脾腎陽虛、或血虛風(fēng)燥，外陰不榮而癢；實(shí)者可因濕熱下注、或氣滯血瘀，蘊(yùn)結(jié)陰器發(fā)為陰癢。本發(fā)明針對外陰營養(yǎng)不良的上述證型特點(diǎn)提供了一種治療外陰營養(yǎng)不良的外用藥物，是由以下重量份數(shù)的原料藥制備獲得的
菟絲子 20 40 蒲黃20 40 艾葉20 40 紅花 10 30 當(dāng)歸 20 40 赤芍20 40 血竭 5 10 銅綠 5 10 馬齒覓60 80 砸砂 10 30甘草 10 30。以上各種原料藥的選擇及用量是發(fā)明人經(jīng)過大量摸索總結(jié)得出的，實(shí)踐證明，各種原料藥在上述重量范圍內(nèi)都具有較好的療效。將上述各原料藥制成本發(fā)明藥物的具體制備方法是
a)將所述1/2重量份數(shù)的當(dāng)歸、1/3重量份數(shù)的蒲黃粉碎成細(xì)粉，備用；
b)取所述重量份數(shù)的菟絲子、艾葉、紅花、赤芍、馬齒莧、甘草及剩余1/2重量份數(shù)的當(dāng)歸、剩余2/3重量份數(shù)的蒲黃，加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮成60 85°C相對密度I. 26 I. 33的清膏；
c)在清膏中加入上述當(dāng)歸和蒲黃細(xì)粉，混合均勻，干燥，加入所述重量份數(shù)的硼砂、血竭和銅綠，粉碎，得到本發(fā)明外用藥物散劑。其中，加水煎煮藥物時，每次加水量為藥物的8 10倍重量，煎煮I 2h。本發(fā)明的藥物散劑僅供外用。使用時，取本發(fā)明藥物散劑適量，以熱水溶解后，坐浴以清洗外陰。本發(fā)明藥物組方中，菟絲子溫補(bǔ)腎陽，艾葉、蒲黃溫經(jīng)散寒活血，共為君藥；當(dāng)歸、赤芍、紅花活血化瘀，血竭行瘀止痛，銅綠斂瘡生肌而為臣藥；馬齒莧、硼砂清熱利濕，為佐藥，甘草調(diào)和諸藥而為使藥。全方寒熱并用，外用可以達(dá)到活血祛瘀生肌、清熱利濕之效，適用于外陰營養(yǎng)不良的治療。經(jīng)臨床藥效試驗(yàn)研究證明，本發(fā)明藥物補(bǔ)腎活血、祛腐生肌、清熱利濕，外用既可解決標(biāo)癥之癢痛，又可有效改善局部環(huán)境，促進(jìn)藥物吸收及局部正常代謝活動，使病變組織得以修復(fù)，臨床療效顯著。選擇外陰營養(yǎng)不良患者390例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組。其中試驗(yàn)組197例、對照組193例。兩組最小18歲，最大65歲，試驗(yàn)組平均年齡47. 376 ±9. 64歲，對照組平均年齡47. 565 ±9. 20歲；病程最短I月，最長40年，試驗(yàn)組平均病程88. 513 ±43. 02月，對照組平均病程88. 176±69. 03月；入組病例最多孕6次，試驗(yàn)組平均孕次2. 401 ± I. 25次，對照組平均孕次2. 264±1. 14 ;兩組年齡、病程、孕次統(tǒng)計(jì)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義0°>0. 05)，具有均衡可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)及病情分級標(biāo)準(zhǔn)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》(樂杰，人民衛(wèi)生出版社，2004年第6版)制定，分為外陰鱗狀上皮細(xì)胞增生型、硬化苔蘚型和混合型三類。以上三類的癥狀表現(xiàn)局限在表皮下1/3者為輕度，累及1/3 2/3為中度，超過2/3為重度。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1993年《中藥新藥治療外陰營養(yǎng)不良的臨床研究指導(dǎo)原則》制定，主要癥狀I(lǐng)、外陰色素脫失，2、陰部癢痛干澀，3、陰部皮膚萎縮粘連，4、陰部皮膚粗糙變硬、肥厚；次要癥狀1、腰膝酸軟，2、頭暈，3、耳鳴，4、經(jīng)來腹痛，經(jīng)色暗有塊；舌脈舌質(zhì)紫暗或淡紫，邊有瘀斑，舌下靜脈曲張，舌苔薄白，脈沉細(xì)澀。主癥I必備，加2、3、4任一項(xiàng)；次癥I必備，加2、3、4、5任一項(xiàng)，參照舌脈即可確診。中醫(yī)證候積分標(biāo)準(zhǔn)1、外陰皮膚色素減退程度評分標(biāo)準(zhǔn)按白色、花白色、淡紅色、淡褐色，依次計(jì)為4分、3分、2分、I分。2、病損皮膚范圍評分標(biāo)準(zhǔn)，1° (I 3分)皮損累及陰蒂I分，小陰唇每側(cè)各I分；11° (4 7分)皮損累及陰蒂I分，小陰唇 每側(cè)各I分，陰唇溝每側(cè)各I分，大陰唇每側(cè)各I分；IIF (8 10分)皮損累及陰蒂、小陰唇、陰唇溝、大陰唇、會陰、肛門(前面各項(xiàng)計(jì)分同前，后兩項(xiàng)各I分);IV° (11 12分)皮損累及整個外陰甚至陰道、陰道壁每側(cè)各I分。3、陰部癢痛程度評分標(biāo)準(zhǔn)癢痛難忍，不分晝夜，嚴(yán)重影響工作休息者3分，陰癢晝輕夜重，或晝重夜輕，影響工作、睡眠之一者2分，癢痛時發(fā)時止，不影響工作、生活者I分，無陰癢者0分。4、外陰皮膚萎縮粘連程度評分標(biāo)準(zhǔn)陰部皮膚萎縮至大陰唇消失，粘連嚴(yán)重，陰蒂消失，手撥后仍不能暴露，陰道口僅容I指6分，陰部皮膚萎縮至正常的2/3，粘連明顯，陰蒂完全被包饒，手撥后能暴露，陰道口略縮窄，能容兩指4分，陰部皮膚萎縮至正常的1/3，略有粘連，仍可見明顯陰蒂2分，正常0分。5、外陰皮膚增厚程度評分標(biāo)準(zhǔn)陰部皮膚變厚明顯，大小陰唇狀如膜狀，走路時摩擦疼痛6分，陰部皮膚變厚明顯，大小陰唇明顯增大4分，陰部皮膚略有變厚，但仍保持原形態(tài)2分，正常0分。中醫(yī)證候積分12分以下為輕度，12 24分為中度，大于24分為重度。所有390例病例均符合上述西醫(yī)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療方法。試驗(yàn)組使用本發(fā)明藥物散劑坐浴，每日I次，每次取散劑15g，用SOOmL開水溶解，冷卻至36 42°C，坐浴20分鐘。6個月為一療程，所有患者均經(jīng)期停用治療5 7天，I個療程結(jié)束后觀察癥狀、體征改善情況，復(fù)查病理組織形態(tài)改善情況，計(jì)算中醫(yī)證候積分。對照組根據(jù)病理類型采用以下治療方法
外陰鱗狀細(xì)胞增生型0. 05%氯倍他索軟膏適量涂抹患處，第一個月每日2次；第二、三個月每日I次；以后每周2次共用3個月，共計(jì)治療時間半年；
硬化苔蘚型0. 5%丙酸睪丸素魚肝油膏，取適量涂于患處，每日2次，共用半年；混合型0. 025%膚輕松軟膏涂擦患處，每日3 4次，共6周，繼用2%丙酸睪丸酮軟膏每日3 4次，共用6周，以后每周2 3次共用3個月，共計(jì)治療時間半年。6個月為一療程，所有患者均經(jīng)期停用治療5 7天，I個療程結(jié)束后觀察癥狀、體征改善情況，復(fù)查病理組織形態(tài)改善情況，計(jì)算中醫(yī)證候積分。療效判定標(biāo)準(zhǔn)。觀察治療前后癥狀、體征改善情況，患處皮膚色素及瘙癢、皮損改善情況，中醫(yī)證候積分變化，病理組織形態(tài)學(xué)改變情況，患處皮膚EGFR、Ki-67表達(dá)情況，統(tǒng)計(jì)本發(fā)明藥物外用治療外陰營養(yǎng)不良的療效。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照1993年《中藥新藥治療外陰營養(yǎng)不良的臨床研究指導(dǎo)原則》療效評定標(biāo)準(zhǔn)制定
痊愈癢痛癥狀消失，外陰皮膚粘膜顏色、彈性恢復(fù)正常，或基本恢復(fù)正常；病理組織細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)正常；顯效癢痛癥狀減輕，病損范圍明顯縮小，色素明顯加深；病理組織細(xì)胞形態(tài)分級下降2級，即由重度到輕度；中醫(yī)證候積分減少> 70%。有效癢痛癥狀減輕，病損范圍及顏色均較治療前減少；病理組織細(xì)胞形態(tài)分級下降I級，即由重度到中度，或由中度到輕度；中醫(yī)證候積分減少彡30%。無效治療I個療程后癥狀和體征、病理組織細(xì)胞形態(tài)均無改善，中醫(yī)證候積分減少不足30%。療效統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在疾病療效、中醫(yī)單項(xiàng)癥狀、EGFR、Ki-67改善方面，試驗(yàn)組療效均明顯優(yōu)于對照組，兩組比較有顯著性差異Gd < 0. 01)，具體結(jié)果見表I 4。
_聚丨W祖瘦靈17效評價_
ail癒Wffife c%)S效( 有效 t%)_無效 <%;
(* 19731 (15 74%) 120 (M 9t%) 27 11.171%)19
3#llit € SI 11%) 81 (41 97%) ￠17(34.72%) UCl 21%)用藥前后外陰皮膚色素減退程度、病損皮膚范圍及陰部癢痛程度評分比較結(jié)果顯示，試驗(yàn)組、對照組均可降低外陰皮膚色素減退程度、病損皮膚范圍及陰部癢痛程度的評分，且試驗(yàn)組減分絕對值大于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義0° < 0. 01 )，結(jié)果見表2。
表2兩麴_中B單項(xiàng)揉+Wft善請況It較_
ail_mm外闕莰厳 K+色_nmmmmm_mmmwm
1197 -2,943±1.21 -1.695±0, d -5.528±2,2l ZtISli IW -2,3t8±1.2>4 -1.3S3± X T -.|,466±2,S4 *-EGFR陽性表達(dá)于細(xì)胞漿中，綜合染色強(qiáng)度及陽性細(xì)胞數(shù)兩個方面進(jìn)行評分。染色強(qiáng)度陰性(0分)、淡染(I分)、染色清晰(2分)、染色強(qiáng)烈(3分)；陽性細(xì)胞數(shù)< 10% (0分)、(25% (I分)、彡50% (2分)、> 50% (3分)，根據(jù)兩項(xiàng)指標(biāo)相加分為4級0 I分為一，2分為+，3 4分為++，5 6分為+++。正常人皮膚組織Ki-67表達(dá)于基底層及其上層，呈弱陽性表達(dá)，細(xì)胞核呈棕褐色或黃色顆粒者為陽性表達(dá)。選取5個有代表性的高倍視野，計(jì)數(shù)1000個細(xì)胞，計(jì)算陽性細(xì)胞百分率，< 10%為一，10 25%為+，25 50%為++，> 50%為+++。用藥6月末患者病損處皮膚EGFR、Ki_67表達(dá)情況結(jié)果顯示，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Gd < 0. 01)，試驗(yàn)組0分和I分所占百分比高于對照組，見表3、表4。
__m 3 _組_ b3fr aiiiifyuirttx_
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mm mm ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
蘆斗-4-4-4-f+
WMM197 SSCit.46 CI0f(8S,33%J7 0.55% >
對ISi193M (7. 25 ) 55 (2S. 50%)ICO (28, S)%)24 [12.44%)
權(quán)利要求
1.一種治療外陰營養(yǎng)不良的外用藥物，由以下重量份數(shù)的原料藥制備獲得 菟絲子20 40 蒲黃20 40 艾葉20 40 紅花 10 30 當(dāng)歸 20 40 赤芍20 40 血竭 5 10 銅綠 5 10 馬齒覓60 80 砸砂 10 30 甘草 10 30。
2.權(quán)利要求I治療外陰營養(yǎng)不良的外用藥物的制備方法，按照以下步驟制備 a)將所述1/2重量份數(shù)的當(dāng)歸、1/3重量份數(shù)的蒲黃粉碎成細(xì)粉，備用； b)取所述重量份數(shù)的菟絲子、艾葉、紅花、赤芍、馬齒莧、甘草及剰余1/2重量份數(shù)的當(dāng)歸、剰余2/3重量份數(shù)的蒲黃，加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮成60 85°C相對密度I. 26 I. 33的清膏； c)在清膏中加入上述當(dāng)歸和蒲黃細(xì)粉，混合均勻，干燥，加入所述重量份數(shù)的硼砂、血竭和銅綠，粉碎，得到外用藥物散剤。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療外陰營養(yǎng)不良的外用藥物的制備方法，其特征是所述煎煮藥物的每次加水量為藥物的8 10倍重量，煎煮I 2h。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療外陰營養(yǎng)不良的外用藥物，是以菟絲子、蒲黃、艾葉、紅花、當(dāng)歸、赤芍、血竭、銅綠、馬齒莧、硼砂、甘草為原料藥制備得到的散劑，使用方法為將散劑以熱水溶解后坐浴。本發(fā)明藥物補(bǔ)腎活血、祛腐生肌、清熱利濕，既可解決標(biāo)癥之癢痛，又可有效改善局部環(huán)境，通過外洗浸潤表皮，增加皮膚的水化作用，促進(jìn)藥物吸收及局部正常代謝活動，并滲入皮膚的深層而增加療效，抑制EGFR、Ki-67的過度表達(dá)，消除或減輕了患者的自覺癥狀，使病變組織得以修復(fù)，臨床藥效試驗(yàn)顯示，愈顯率76.65%，總有效率90.36%。
文檔編號A61P15/00GK102670900SQ20121014796
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月14日
發(fā)明者張晉峰 申請人:山西省中醫(yī)藥研究院