專利名稱：多晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及DPP-IV抑制劑的多晶型晶體變體、其制備方法及其在制備藥物中的用途。
背景技術(shù)：
酶DPP-IV(已知亦稱為⑶26)是絲氨酸蛋白酶，其促進(jìn)在N-終端具有脯氨酸或丙氨酸基的蛋白中的二肽裂解。DPP-IV抑制劑因此影響生物活性肽(包括肽GLP-1)的血漿 水平。此類化合物可用于預(yù)防或治療與DPP-IV活性提高相關(guān)或可通過降低DPP-IV活性來預(yù)防或緩解的疾病或病癥，尤其I型或II型糖尿病、前驅(qū)糖尿病或低葡萄糖耐受性。WO 2004/018468描述具有有價(jià)值藥理性質(zhì)的DPP-IV抑制劑。其中所公開抑制劑的一個(gè)實(shí)例為1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2- 丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤。發(fā)明描述在本發(fā)明的范疇內(nèi)，已發(fā)現(xiàn)1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤可具有各種多晶型晶體變體，且在WO2004/018468中所制備的該化合物在環(huán)境溫度下是以兩種互變性多晶型的混合物存在。該兩種多晶型彼此轉(zhuǎn)換的溫度為25±15°C (參看附圖
I及附圖2)?？赏ㄟ^加熱該混合物至大于40°C的溫度獲得的純的高溫形態(tài)(多晶型A)在206±3°C熔化。在X射線粉末圖(參看附圖3)中，此形態(tài)顯示以下d值處的特征性衍射
11.49A、7.60 A、7.15 A、3.86 A、3.54 A與3.47 A (亦參看表 I 及表 2)?？赏ㄟ^以下步驟制備無水多晶型A:(a)在無水乙醇中回流l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基_7_(2_ 丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤，且任選地過濾該混合物， (b)將該熱溶液或該熱濾液冷卻，直至開始結(jié)晶，(C)使用溶劑例如叔丁基甲基醚將其稀釋，(d)對(duì)該溶劑混合物進(jìn)行吸濾，及(e)在45°C下真空干燥該多晶型A。低溫形態(tài)(多晶型B)是通過冷卻至小于10°C的溫度而獲得。在X射線粉末圖(參看附圖4)中，該形態(tài)顯示以下d值處的特征性衍射11.25人、9.32A、7.46A、6.98 A及
3.77A (亦參看表3及表4)?？赏ㄟ^以下步驟制備無水多晶型B :(a)在無水乙醇中溶解1_[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]_3_甲基_7_(2_ 丁炔-I-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-I-基)_黃嘌呤且使其回流，且任選地過濾該混合物，(b)將該熱溶液或熱濾液冷卻至低于10°C的溫度以進(jìn)行結(jié)晶，
(c)使用溶劑例如叔丁基甲基醚將其稀釋，(d)對(duì)該溶劑混合物進(jìn)行吸濾，及(e)在低于10°C的溫度下真空干燥該多晶型。在X射線粉末圖(參看附圖5)中，另一多晶型(多晶型C)顯示以下d值處的特征性衍射]2.90A、11.10 A, 6.44 A、3.93 A及3.74 A (亦參看表 5)。如下獲得多晶型C :(a)在甲醇中溶解1_[ (4-甲基-喹唑啉_2_基)甲基]_3_甲基_7_(2_ 丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤且使其回流，且任選地在活性炭的存在 下過濾，(b)將該甲醇溶液冷卻至40-60 V的溫度，(c)添加溶劑例如叔丁基甲基醚或二異丙醚，(d)首先將所得懸浮液緩慢冷卻至15_25°C，且然后冷卻至0-5 °C，(e)對(duì)所形成的晶體進(jìn)行吸濾，且使用叔丁基甲基醚或二異丙醚再次洗滌之，及(f)在真空干燥器中在70°C的溫度下干燥如此獲得的晶體。另一多晶型(多晶型D)在150±3°C熔化。若將多晶型C加熱至30_100°C的溫度或在此溫度下干燥，則獲得多晶型D。最后，亦存在多晶型E，其在175±3°C熔化。若將多晶型D熔化，則形成無水多晶型E。進(jìn)一步加熱后，多晶型E自熔融物中結(jié)晶出。如此獲得的多晶型可以與W02004/018468中所述的兩種多晶型A及B的混合物相同的方式用于制備藥物組合物，其適于治療患有I型及II型糖尿病、前驅(qū)糖尿病或葡萄糖耐受性降低、患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖或降鈣素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的患者，以及實(shí)施了同種異體移植的患者。除一或多種惰性載體外，這些藥物含有至少O. 1%至0.5%，優(yōu)選至少
O.5%至I. 5%且尤其優(yōu)選至少1%至3%的該多晶型A、B或C之一。實(shí)施方式以下實(shí)例意欲更詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例I :多晶型A的結(jié)晶使用5倍的無水乙醇回流粗制的1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤，且經(jīng)由活性炭將熱溶液過濾干凈。在濾液冷卻至20°C且開始結(jié)晶之后，以叔丁基甲基醚將該溶液稀釋為兩倍體積。然后該懸浮液經(jīng)冷卻至2°C、攪拌2小時(shí)、吸濾且將其在真空干燥器中在45°C下干燥。多晶型A于206±3°C熔化。在DSC圖中，在約25°C處可看到另一輕微吸熱信號(hào)。此為在兩個(gè)互變性晶體變體A與B之間完全可逆的固-固相變。該形態(tài)A為在此轉(zhuǎn)換溫度以上的熱力學(xué)穩(wěn)定變體，而形態(tài)B為在此轉(zhuǎn)換溫度以下的熱力學(xué)穩(wěn)定變體。附圖2顯示循環(huán)DSC圖，其中進(jìn)行總共三次自-40°C至120°C的相轉(zhuǎn)變及相反的轉(zhuǎn)變。加熱期間，相轉(zhuǎn)變是作為吸熱信號(hào)而被觀測到，且相應(yīng)地，冷卻期間其是作為放熱信號(hào)而被觀測到。在第一加熱周期期間，該相轉(zhuǎn)變可以雙吸熱信號(hào)或作為極寬的信號(hào)而被觀測至IJ，而在所有其他周期中，該信號(hào)作為極尖的吸熱或放熱信號(hào)而發(fā)生，取決于加熱或冷卻。表I :至30° 2 0的具有強(qiáng)度(標(biāo)準(zhǔn)化)的標(biāo)記X射線反射(無水多晶型A)
權(quán)利要求
1.化合物1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-I-基)_黃嘌呤的無水多晶型A，其特征在于，其在206 ±3 °C 熔化。
2.如權(quán)利要求I所述的多晶型A，其特征在于，在X射線粉末圖中，其尤其在以下d值處具有特征性衍射11 49A 7.60 A、7.15 A、3.86 A、3.54A及3.47 A0
3.化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基] -3_甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤的無水多晶型B，其特征在于，在10-40°C的溫度，其可逆地轉(zhuǎn)換為如權(quán)利要求I所述的多晶型A。
4.如權(quán)利要求3所述的多晶型B，其特征在于，在X射線粉末圖中，其尤其在以下d值處具有特征性衍射11.25A、9.32 A、7.46 A、6.98 A及3 77 A
5.化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤的多晶型C，其特征在于，其在30-100°C的溫度失水，且在DSC圖中，其在約150°C及175°C處顯示進(jìn)一步的熱效應(yīng)。
6.如權(quán)利要求5所述的多晶型C，其特征在于，在X射線粉末圖中，其尤其在以下d值處具有特征性衍射12.90A、11.10 A, 6.44 A, 3.93 A及3.74 A。
7.化合物l-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-I-基)_黃嘌呤的無水多晶型D，其特征在于，其在150±3°C 熔化。
8.化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-I-基)_黃嘌呤的無水多晶型E，其特征在于，其在175±3°C 熔化。
9.一種制備如權(quán)利要求5所述的多晶型C的方法，其特征在于 (a)將I-[ (4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔_1_基)_8_ (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤在甲醇中回流， (b)將該甲醇溶液冷卻至40-60°C的溫度， (c)添加溶劑例如叔丁基甲基醚， (d)首先將所得懸浮液冷卻至15-25°C，且然后冷卻至0-5°C， (e)對(duì)該晶體進(jìn)行吸濾，及 (f)在70°C的溫度下真空干燥。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，在步驟(a)之后過濾該熱溶液。
11.化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3_甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤的多晶型A、B或C之一在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物用于治療患有I型及II型糖尿病、前驅(qū)糖尿病或葡萄糖耐受性降低、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖或降鈣素引發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的患者，以及實(shí)施了同種異體移植的患者。
12.藥物，含有化合物1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-I-基)-8- (3- (R)-氨基-哌啶-I-基)-黃嘌呤以及一或多種惰性載體及/或稀釋劑，其特征在于，其含有至少O. 1%至O. 5%的多晶型A、B或C之一。
全文摘要
本發(fā)明涉及1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的多晶型晶體變體、其制備方法及其在制備藥物中的用途。
文檔編號(hào)A61K31/522GK102838599SQ201210269949
公開日2012年12月26日 申請(qǐng)日期2007年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月4日
發(fā)明者彼得.西格, 德克.凱默, 彼得.科爾鮑爾, 托馬斯.尼古拉, 馬丁.倫茲 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國際有限公司