新穎吲哚啉酮蛋白激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎吲哚啉酮化合物和其醫(yī)藥學上可接受的鹽和前藥，其用于治療和預防VEGFR相關的細胞病癥，例如癌癥。
【專利說明】新穎吲哚啉酮蛋白激酶抑制劑
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及新穎吲哚啉酮化合物，其可有效治療與異常VEGFR-1 (Flt-1)或VEGFR-2 (KDR)活性相關的病癥。還揭示了包含這些化合物的醫(yī)藥組合物、利用包含這些化合物的醫(yī)藥組合物治療疾病的方法和其制備方法。
【背景技術】
[0002]VEGFR-1 (Flt-Ι)和VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)活性已經與細胞生長、分化和增殖聯(lián)系起來。VEGFR-1 (Flt-1)和VEGFR-2 (KDR/Flk-Ι)相關的細胞活性與人類病癥之間的明顯聯(lián)系已經使人大量地嘗試去鑒別調節(jié)其活性的方式和鑒別充當其抑制劑的小分子。舉例來說，來自美國專利第6，573，293號的舒尼替尼(sunitinib)被開發(fā)成具有商標Sutent?的藥品。然而，有眾多與舒尼替尼療法相關的副作用，例如疲勞、腹瀉、惡心、厭食癥、高血壓、皮膚發(fā)黃變色、手足皮膚反應和口腔炎。嚴重(3級或4級)不良事件在高達10%的患者中出現(xiàn)，并且包括高血壓、疲勞、無力、腹瀉和化學療法誘發(fā)的肢端紅斑。與舒尼替尼療法相關的室驗室異常包括脂肪酶、淀粉酶、嗜中性白細胞、淋巴細胞和血小板的異常。甲狀腺功能低下和可逆紅血球增多也與舒尼替尼相關。此外，RCC中研究的患者中50%需要減少劑量以便控制舒尼替尼的顯著毒性，并且其在劑量減少的子群的功效從未被公開。需要開發(fā)毒性和功效型態(tài)更佳的新穎化合物用于癌癥治療。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明是針對新穎吲哚啉酮化合物，其抑制VEGFR-1 (Flt-Ι)和/或VEGFR-2(KDR)，并且調節(jié)與VEGFR-1 (Flt-Ι)和/或VEGFR-2 (KDR)相關的病癥，例如癌癥。
[0004]因此，在一個方面，本發(fā)明涉及式I的新穎吲哚啉酮:
【權利要求】
1.一種式(I)化合物，
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1是F、Cl或Br。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R1是F。
4.根據(jù)權利要求3所述的化合物，其中X是CR并且R是烷基。
5.根據(jù)權利要求4所述的化合物，其中R是甲基。
6.根據(jù)權利要求5所述的化合物，其中Y是O。
7.一種合成根據(jù)權利要求1所述的化合物的方法，其包含使
8.根據(jù)權利要求7所述的方法，其進一步包含使
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中R1是F、Cl或Br。
10.根據(jù)權利要求9所述的方法，其中R1是F。
11.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中X是CR并且R是烷基。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中R是甲基。
13.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中Y是O。
14.根據(jù)權利要求7所述的方法，其中R1是F;Χ是CR ;R是甲基；Y是O。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其中η是3。
16.一種式II化合物，
17.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權利要求1所述的化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑或賦形劑。
18.—種醫(yī)藥組合物，其包含根據(jù)權利要求17所述的化合物和醫(yī)藥學上可接受的載劑或賦形劑。
19.一種治療或預防與VEGFR相關的病癥的方法。
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中所述病癥是選自由以下各物組成的群組的癌癥:鱗狀細胞癌、星形細胞瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、成膠質細胞瘤、肺癌、膀胱癌、頭頸癌、黑色素瘤、卵巢癌、前列腺癌、乳癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌和胃腸癌。
【文檔編號】A61K31/40GK103945696SQ201280015821
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2012年4月6日 優(yōu)先權日:2011年4月8日
【發(fā)明者】張東, 謝國建 申請人:貝達醫(yī)藥公司