新型呋喃酮衍生物的制作方法
【專利摘要】提供一種新型呋喃酮衍生物，及包含其的藥物。該呋喃酮衍生物由式(I)表示，其中A表示-COOR1或氫原子；R1表示氫原子，任選取代的烴基，或任選取代的雜環(huán)；R2和R3是相同的或不同的并且各自獨(dú)立地表示氫原子，任選取代的烴基，任選取代的苯基，任選取代的雜環(huán)，任選取代的雜環(huán)稠環(huán)，或任選取代的氨基；或備選地，R2和R3，與它們連接的氮原子一起，可以形成任選取代的雜環(huán)或任選取代的雜環(huán)稠環(huán)；并且R4表示氫原子或鹵素原子；前提是當(dāng)A表示-COOR1時(shí)，R2和R3不同時(shí)是任選取代的氨基，并且當(dāng)A表示氫原子時(shí)，R3表示氫原子。
【專利說明】新型呋喃酮衍生物【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物，特別地一種對(duì)Cdc7具有抑制作用的新型呋喃酮(furanone)衍生物或其藥用鹽。
【背景技術(shù)】
[0002]癌癥是一類由活體內(nèi)的細(xì)胞的不受控、不受限制的生長(zhǎng)引起的疾病。因?yàn)榘┘?xì)胞通常比正常細(xì)胞生長(zhǎng)得快，所以在細(xì)胞分裂期間，特別是在染色體分裂期間，通過控制DNA的復(fù)制能夠治療癌癥。實(shí)際上，具有抑制DNA復(fù)制作用的吉西他濱(gemcitabine)被廣泛用于治療非小細(xì)胞肺癌，胰腺癌，膽道癌，膀胱癌，乳腺癌，卵巢癌等。
[0003]Cdc7是一種絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶并且是一種對(duì)于細(xì)胞周期中的DNA復(fù)制的啟動(dòng)來說必不可少的酶。具體地，Cdc7與輔因子如Dbf4 (ASK)形成復(fù)合物，并且磷酸化其底物MCM (微型染色體維持)蛋白。據(jù)推測(cè)這種磷酸化導(dǎo)致Cdc45和DNA聚合酶在DNA上組裝從而形成MCM復(fù)合物，由此啟動(dòng)DNA復(fù)制(參見非專利文獻(xiàn)I)。此外，在最近的研究中已經(jīng)顯示，Cdc7不僅在DNA的復(fù)制中起重要作用，而且還在DNA損傷途徑中起重要作用(參見非專利文獻(xiàn)2).[0004]近來，Cdc7作為抗癌藥的靶標(biāo)被關(guān)注，并且已經(jīng)進(jìn)行了對(duì)Cdc7的積極研究。例如，發(fā)現(xiàn)⑶C7不僅在通常建立的來源于人腫瘤的細(xì)胞系中過表達(dá)，而且還在取自活組織如乳腺癌、結(jié)腸癌和肺 癌的細(xì)胞中過表達(dá)(參見非專利文獻(xiàn)3)。特別地，最近已經(jīng)顯示，CDC7在P53突變的三重陰性(ER-/PR-/Her2-)乳腺癌細(xì)胞中過表達(dá)(參見非專利文獻(xiàn)4)，并且因此已經(jīng)預(yù)期，Cdc7將是一種有希望的針對(duì)被認(rèn)為是難以治療的三重陰性型的乳腺癌的靶標(biāo)分子。實(shí)際上，觀察到，在使用RNA干擾技術(shù)抑制Cdc7表達(dá)的實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)Cdc7的表達(dá)被抑制時(shí)引起細(xì)胞周期的停滯。更重要地，使用RNA干擾技術(shù)的Cdc7抑制，抑制人腫瘤細(xì)胞如HeLa細(xì)胞和HCTl 16細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且僅展現(xiàn)對(duì)正常細(xì)胞(正常人皮膚成纖維細(xì)胞)的有限作用(參見非專利文獻(xiàn)5)。
[0005]因此，可以預(yù)期Cdc7的選擇性抑制劑針對(duì)多種類型的癌癥具有有效的治療效果。雖然過去已經(jīng)報(bào)道了多種對(duì)Cdc7具有抑制作用的化合物，但是還沒有其中本發(fā)明的新型呋喃酮衍生物或其藥用鹽對(duì)Cdc7具有抑制作用的報(bào)道。
[0006]引用列表
[0007]非專利文獻(xiàn)
[0008][非專利文獻(xiàn)I]
[0009]H.Masai 等，Journal of Cellular Ohysiology, 190, 2002, 287-296
[0010][非專利文獻(xiàn)2]
[0011]JM.Kim 等，Oncogene，27，2008，3475-3482
[0012][非專利文獻(xiàn)3]
[0013]D Bonte 等，Neoplasia, 10, 2008,920-931
[0014][非專利文獻(xiàn)4][0015]S.Rodriguez-Acebes 等，The American Journal of Pathology,177,2010,2034-2045
[0016][非專利文獻(xiàn)5]
[0017]A.Montagnoli 等，Cancer Research,64,2004,7110-7116
[0018]發(fā)明概述
[0019]技術(shù)問題
[0020]本發(fā)明的目的是提供一種藥物，特別地一種對(duì)Cdc7具有抑制作用的新型呋喃酮衍生物或其藥用鹽。
[0021]解決問題的方案
[0022]本發(fā)明通過以下(I)至(3)實(shí)現(xiàn):
[0023](I) 一種由式⑴表示的呋喃酮衍生物或其藥用鹽:
[0024][化學(xué)式I]
[0025]
【權(quán)利要求】
1.一種由式(I)表示的呋喃酮衍生物或其藥用鹽: [化學(xué)式I]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃酮衍生物或其藥用鹽，其中A是-C00R1。`
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的呋喃酮衍生物或其藥用鹽，其中A是氫原子。
【文檔編號(hào)】A61K31/5355GK103459388SQ201280015870
【公開日】2013年12月18日 申請(qǐng)日期:2012年3月30日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月31日
【發(fā)明者】入江隆行, 澤綾子, 澤匡明, 淺見齊子, 船越陽子, 田中智香 申請(qǐng)人:Sbi生物技術(shù)有限公司, 卡爾那生物科學(xué)株式會(huì)社