PTH、PTHrP和相關(guān)肽的藥物遞送方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了與PTHrP和PTHrP類似物、特別是[Glu22，25，Leu23，28，31，Aib29，Lys26，30]hPTHrP(1-34)NH2的皮內(nèi)遞送相關(guān)的組合物、裝置、方法和過程。
【專利說明】PTH、PTHrP和相關(guān)肽的藥物遞送方法
[0001]相關(guān)申請
[0002]本申請要求2011年4月22日提交的美國臨時申請?zhí)?1/478，466和2011年12月20日提交的美國臨時申請?zhí)?1/578，120的利益。上述申請的全部內(nèi)容通過參考并入本文。
[0003]發(fā)明背景
[0004]甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(“PTHrP”)是139至173個氨基酸的蛋白。PTHrP，特別是C-端1-36分泌產(chǎn)物和某些類似物，已知通過刺激骨形成以提高骨礦物質(zhì)密度(BMD)而可用于骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)疾病的治療。具有出色藥理性質(zhì)的PTHrP類似物及其儲存穩(wěn)定的腸胃外組合物描述在Int.Publ.N0.W02008/063279中，其全部內(nèi)容通過參考并入本文。PTHrP類似物通過皮下之外的途徑的有效遞送可以提供潛在優(yōu)勢，例如提高患者的滿意度和順應性。
[0005]皮下遞送的一種可選方案是通過微針或微突起貼片(“MNP”)途徑遞送。根據(jù)標準定義，透皮遞送是指藥物物質(zhì)跨皮膚的遞送。盡管某些類型的藥物可以被配制并使用例如允許藥物跨皮膚被動擴散的透皮貼片來遞送，但不是所有藥物在透皮位點都具有良好性能。特定藥物或藥物類型不能有效穿透皮膚到達系統(tǒng)循環(huán)的共同原因之一是由于皮膚最外層的特殊性質(zhì)。
[0006]在人類中，皮膚最外層被稱為角質(zhì)層，它主要由幾層死的皮膚細胞構(gòu)成。角質(zhì)層對藥物的透皮遞送造成了強大的屏障，因為除非藥物能夠通過角質(zhì)層擴散，否則它不能有效地進入循環(huán)一角質(zhì)層是非血管化的。因此，許多大分子或高水溶性的藥物不能有效地通過角質(zhì)層擴散，特別是帶電荷的大分子，例如肽類。
[0007]據(jù)信，如果藥物動力學受到控制，使用PTHrP類似物的治療最具治療性，從而獲得骨合成代謝效應而不失去引起骨喪失的效能。盡管如此，如果不能獲得微突起的高效且可再生的涂層，微突起貼片的使用可能造成療法的復雜性。需要遞送PTHrP類似物的改進的方法。
[0008]發(fā)明簡沭
[0009]藥物例如肽類藥物繞過角質(zhì)層的一種方式是使用小的穿刺元件以通過角質(zhì)層遞送藥物并將藥物置于皮內(nèi)空間中，其有時被稱為皮內(nèi)遞送。為在本發(fā)明說明書的上下文中用于表達意義的目的，術(shù)語“透皮”和“皮內(nèi)”在指稱PTHrP、PTHrP類似物(包括[Glu22’25，Leu23'28'31,Aib29,Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2)的微突起或微針輔助遞送時可以互換。這些小的穿刺元件可以采取包含各種材料、形狀和尺寸的微突起的形式。在某些情況下，它們可以采取微針的形式。
[0010]本發(fā)明涉及可用于對用于微突起貼片陣列中的微突起進行涂層的包含PTHrP和PTHrP類似物的藥物制劑(例如水性制劑)、涂布微突起和微突起貼片陣列的方法、藥物涂布的微突起和藥物涂布的微突起貼片陣列。本發(fā)明還涉及PTHrP和PTHrP類似物的皮內(nèi)遞送，以及使用透皮遞送例如使用藥物涂布的微突起和微突起陣列治療骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、斷骨和骨關(guān)節(jié)炎的方法。具體來說，在本發(fā)明的實施方式中使用的PTHrP類似物是[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH20
[0011]天然hPTHrP (1-34)的序列如下:
[0012]Ala Val Ser Glu His Gln Leu Leu His Asp Lys Gly Lys Ser He Gln Asp LeuArg Arg Arg Phe Phe Leu His His Leu He Ala Glu He His Thr Ala(SEQ ID NO:1)。
[0013]在特定實施方式中，PTHrP類似物是[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 (SEQ ID NO:2)。
[0014]一個方面，本發(fā)明涉及含有PTHrP或PTHrPl-34類似物(包括[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2)的制劑。具體來說，這些制劑可用于用所述PTHrP或PTHrPl-34 類似物(包括[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2)涂布一個或多個微突起或微突起陣列包括微針貼片陣列(“MNP”)。這些制劑可以通過它們的內(nèi)含物，包括 PTHrP 或 PTHrP 類似物(包括[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2)的百分數(shù)來描述。涂層制劑是指用于涂布微突起的制劑組合物。為了幫助理解所描述的實施方式的方法和用途，作為非限制性實例，微突起陣列包含至少一個但是通常多個微突起，其通常固定于背襯材料并用含有限定重量濃度的PTHrP類似物(包括[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2)的制劑(例如水性制劑)涂布。涂層制劑中的重量百分數(shù)通常不是在使用時藥物遞送裝置中的重量百分數(shù)，這是因為涂層制劑被設(shè)計成可用于將藥物涂布在微突起上，然后經(jīng)涂布的微突起通常經(jīng)受進一步處理(例如干燥)和儲存條件(其可能影響最終組合物中成分的比例)。當微突起或微針的陣列固定于柔性背襯材料時，該陣列有時被稱為微突起貼片陣列或微針貼片陣列或簡稱為微針貼片。微針貼片可含有膠粘材料，以便于它在藥物從貼片的突起或針釋放時保持在適當位置。
[0015]在本發(fā)明的一種實施方式中，可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的制劑是包含至少 5 重量％ 的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 的水性制劑。在相關(guān)實施方式中，描述了包含至少 10 重量％ 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30JPTHrP (1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在再其他實施方式中，描述了包含至少20重量％、或至少30重量％、或至少40重量％或至少45重量％的[Glu22’25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在本發(fā)明的某些實施方式中，描述了包含40重量％至63重量％的[Glu22’25，^23,28,31 ^^29^ Ly 3。] pj^p (丄_34)呢的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列
的水性制劑。在本發(fā)明的某些實施方式中，描述了包含43重量％至63重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。
[0016]在本發(fā)明的某些實施方式中，描述了包含5重量％至15重量％的[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在本發(fā)明的其他實施方式中，描述了包含12.5重量％至20重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在本發(fā)明的其 他實施方式中，描述了包含15重量％至60重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。
[0017]在本發(fā)明的某些實施方式中，描述了包含43重量％ -48重量％的[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在本發(fā)明的其他實施方式中，描述了包含46重量％-52重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。
[0018]在本發(fā)明的某些實施方式中，描述了包含40重量％ -48重量％的[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在本發(fā)明的其他實施方式中，描述了包含40重量％-46重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在本發(fā)明的其他實施方式中，描述了包含40重量％-52重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。
[0019]在本發(fā)明的某些實施方式中，描述了包含50重量％ -62重量％的[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在本發(fā)明的其他實施方式中，描述了包含52重量％-60重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。在本發(fā)明的其他實施方式中，描述了包含54重量％-58重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑。
[0020]在本發(fā)明的其他實施方式中，可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑包含 54 重量 ％的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。] PTHrP (1-34) NH2 和 46 重量 ％ 的PBS。在本發(fā)明的某些實施方式中，可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑包含 58 重量％的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 和 42 重量％的 PBS0
[0021]應該認識到，出于描述本發(fā)明的目的，除非另有陳述，否則肽例如[Glu22’25，Leu23'28’31^讓29，1^26’3°]?^沖(1-34)順2的重量百分數(shù)是指歸一化的肽含量，并且排除了各種輔助賦形劑、平衡離子等的存在。重量百分數(shù)是指在所討論的制劑的總重量中肽內(nèi)含物的重量百分數(shù)。因此，例如，當肽被合成時，它可能含有水、共溶劑(例如乙酸)、平衡離子、水等。為了調(diào)整批次之間的變異，在本發(fā)明的上下文中優(yōu)選地指純肽含量，意味著排除所述其他共溶劑、平衡離子、水和其他非肽類組分的含量。
[0022]在本發(fā)明的某些實施方式中，術(shù)語“適合于涂布微突起陣列”意味著制劑可用于涂布微突起陣列。在這種情形中，術(shù)語“可用”意味著水性制劑可用于以與陣列在哺乳動物、優(yōu)選為人類中的最終使用相一致的方式涂布陣列。制劑可以使用本領(lǐng)域中已知的各種技術(shù)涂布在微針或微突起陣列上，例如通過將陣列浸在制劑中的浸涂，將制劑刷涂在陣列上，或?qū)⒌确值闹苿┦┘釉陉嚵猩?。涂布微針陣列的實例可以在例如美國專利申請公布?008/0051699 中找到。
[0023]包含所描述的任何濃度范圍內(nèi)的任何濃度的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的水性制劑還可以包含其他賦形劑。其他賦形劑可以包括例如穩(wěn)定劑、緩沖劑和/或兩親型表面活性劑。
[0024]在某些實施方式中，一種或多種糖或多糖作為賦形劑包含在水性制劑中。在某些實施方式中，多糖羥乙基纖維素(HEC)是添加的賦形劑。在另一種實施方式中，水性制劑包含蔗糖。
[0025] 在某些實施方式中，將緩沖鹽水溶液包含在水性制劑中。適合的緩沖鹽水溶液包括磷酸鹽緩沖鹽水(PBS) , Tris緩沖鹽水(TBS)、鹽水-乙酸鈉緩沖液(SSA)和鹽水-檸檬酸鈉緩沖液(SSC)。在一種實施方式中，包含[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的水性制劑還可以包含磷酸鹽緩沖鹽水(PBS緩沖劑)。在這種實施方式的一種情況下，在水性制劑中使用的PBS緩沖液具有6.6至8.2的pH。在這種實施方式的另一種情況下，在水性制劑中使用的PBS具有6.8至8、或7.0至7.8、或7.2至7.6、或約7.4、或7.4的pH。在這種實施方式的又一種情況下，PBS緩沖劑具有0.5X至10X、或0.5X至5X、或IX的緩沖濃度。在特定實施方式中，可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑包含[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 和作為唯一賦形劑的 PBS0 在這種實施方式的特定情況下，PBS具有IX緩沖濃度。在更特別的實施方式中，可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑包含[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2和作為唯一賦形劑的IX PBS，其中肽以約50% -62重量％、例如52% -60重量％、如54% -58重量％存在。在另一種【具體實施方式】中，可用于涂布一個或多個微突起或微突起陣列的水性制劑包含[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 和作為唯一賦形劑的IX PBS，其中肽以約58重量％存在，PBS以約42重量％存在。
[0026]在本發(fā)明的某些實施方式中，微針涂層制劑的特征在于它們的最終pH。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會認識到，最終涂層制劑的PH可以與用于共同配制肽例如[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的緩沖劑的pH不同，特別是當肽被高度濃縮和/或含有顯著量的其他影響PH的共溶質(zhì)例如乙酸時。具體來說，肽例如[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的涂層制劑可具有比所包含的緩沖劑、例如所包含的PBS緩沖劑的PH更低的pH值。例如，本發(fā)明的涂層制劑的某些實施方式可能具有落于3至8之間、或3至7之間、或3.5至6.5之間、或4至6之間、或4.5至5.5之間的pH。
[0027]在某些實施方式中，在適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑溶液的制備中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2還可以在水性涂層制劑中含有作為乙酸鹽離子和/或乙酸存在的3%至20%重量的乙酸鹽。在其他實施方式中，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 可以含有用于水性制劑中的作為乙酸鹽離子和/或乙酸存在的3%至15%重量的乙酸鹽。在某些實施方式中，在適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑溶液的制備中使用的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2，可以在水性制劑中含有作為乙酸鹽離子和/或乙酸存在的4%至10%重量的乙酸鹽。
[0028]在某些實施方式中，在適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂層的微突起陣列的水性制劑溶液的制備中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2還可以在水性制劑中含有作為三氟乙酸鹽離子和/或三氟乙酸存在的1%至15%重量的三氟乙酸。在其他實施方式中，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 還可以在水性制劑中含有作為三氟乙酸鹽離子和/或三氟乙酸存在的1%至10%重量的三氟乙酸。
[0029]在某些實施方式中，在適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑溶液的制備中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2還可以在水性制劑中含有1%至15%重量的組氨酸。在其他實施方式中，[Glu22'25,Leu23'28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2還可以在水性制劑中含有1%至10%重量的組氨酸。在其他實施方式中，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 還可以在水性制劑中含有I %至7%重量的組氨酸。在某些實施方式中，適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑還可以含有3%的組氨酸或約3%的組氨酸。在某些實施方式中，適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑還可以含有5 %的組氨酸或約5 %的組氨酸。在某些實施方式中，適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑還可以含有10%的組氨酸或約10%的組氨酸。
[0030]在某些實施方式中，在適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑溶液的制備中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2還可以在水性制劑中含有1%至15%重量的氯化鉀。在其他實施方式中，[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2還可以在水性制劑中含有2%至10%重量的氯化鉀。在某些實施方式中，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 還可以在水性制劑中含有9%重量的氯化鉀。在某些實施方式中，[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2還可以在水性制劑中含有約9 %重量的氯化鉀。在某些實施方式中，在適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑溶液的制備中使用的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 還可以在水性制劑中含有 1%至15%重量的精氨酸。在 其他實施方式中，[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2還可以在水性制劑中含有1%至7%重量的精氨酸。在某些實施方式中，適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑還可以含有3%的精氨酸或約3%的精氨酸。在某些實施方式中，適合于制備一個或多個藥物涂布的微突起或藥物涂布的微突起陣列的水性制劑還可以含有5%的精氨酸或約5%的精氨酸。
[0031]在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的包含[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的水性制劑的粘度在室溫和高剪切速率下在500厘泊至10，000厘泊之間。在本發(fā)明的另外的實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的制劑的粘度在室溫和高剪切速率下在500厘泊至750厘泊之間。在本發(fā)明的又另外的實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的制劑的粘度在室溫和高剪切速率下在500厘泊至1000厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起涂層的水性制劑的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在室溫和高剪切速率下在1000厘泊至2000厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起涂層的水性制劑的[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的粘度在室溫和高剪切速率下在1000厘泊至10，000厘泊之間。
[0032]當在本文中使用時，“室溫”是指20°C至25°C范圍內(nèi)的溫度，包括兩個端點。在某些情況下，溫度為23°C或25°C。當在本文中使用時，“高剪切速率”是指等于或大于IOOiT1的剪切速率。在某些實施方式中，剪切速率為IOOiT1或128s'
[0033]在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的包含[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的水性制劑的粘度當在23°C和128s—1的剪切速率下測量時大于500厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于600厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于700厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制 劑的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于800厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于1000厘泊。在本發(fā)明的又一些另外的實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于1250厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 的制劑的粘度在 23°C和128s—1的剪切速率下大于1500。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25,Leu23'28'31, Aib29,Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在 23。。和 128s-1 的剪切速率下大于2500。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的制劑的粘度在23°C和128s_1的剪切速率下大于3500。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下大于4500。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度，在23°C和128s—1的剪切速率下大于5500。在本發(fā)明的又一些另外的實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下在500厘泊至750厘泊之間。在本發(fā)明的又一些另外的實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度在23°C和128s—1的剪切速率下在500厘泊至1000厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起的涂層的水性制劑的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的粘度在23°C和128s_1的剪切速率下在1000厘泊至2000厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起的涂層的水性制劑的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’30JPTHrP(1-34)NH2的粘度在23°C和128s_1的剪切速率下在1000厘泊至10，000厘泊之間。
[0034]在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的包含[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的水性制劑的粘度當在25°C和IOOiT1的剪切速率下測量時大于500厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于600厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于700厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于800厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于1000厘泊。在本發(fā)明的又一些另外的實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于1250厘泊。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 的制劑的粘度在 25°C和100s—1的剪切速率下大于1500。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25,Leu23'28'31, Aib29,Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在 25。。和 IOOs-1 的剪切速率下大于2500。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’
31,Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2的制劑的粘度在25°C和lOOs—1的剪切速率下大于3500。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于4500。在本發(fā)明的某些實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下大于5500。在本發(fā)明的又一些另外的實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在500厘泊至750厘泊之間。在本發(fā)明的又一些另外的實施方式中，適用于涂布微突起的含有[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的制劑的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在500厘泊至1000厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起涂層的水性制劑的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在1000厘泊至2000厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起涂層的水性制劑的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在2000厘泊至3000厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起涂層的水性制劑的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在1000厘泊至3000厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起涂層的水性制劑的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在2000厘泊至2500厘泊之間。在本發(fā)明的某些實施方式中，用于微突起涂層的水性制劑的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的粘度在25°C和IOOiT1的剪切速率下在1000厘泊至10，000厘泊之間。
[0035]剪切粘度是流體對剪切應力引起的變形的阻力的度量。各種儀器可用于粘度測試，包括流變儀，例如來自于TA Instruments (New Castle, DE)的流變儀。
[0036]在某些情況下，本文描述的發(fā)明涉及包含微突起陣列的藥物遞送裝置，所述陣列包含多個微突起，其中一個或多個所述微突起用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布。在本發(fā)明的某些實施方式中，微突起的長度大于100微米但小于1，000微米。在本發(fā)明的某些實施方式中，微突起的長度大于250微米但小于750微米。在本發(fā)明的某些實施方式中，微突起的長度在400至600微米之間。在某些實施方式中，微突起的長度約為500微米。在某些實施方式中，微突起的長度為500微米。[0037]在本發(fā)明的某些實施方式中，[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起是微針。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語微針是指具有基部和尖端的微突起，其中所述尖端與所述基部相比具有更小的直徑、寬度、周長或周線。在本發(fā)明的一種實施方式中，微針具有漸縮的設(shè)計，意味著微針從基部到頂端表現(xiàn)出在整個長度上相對恒定的縮小。在本發(fā)明的某些情況下，微針在基部處與在所述微針上的任何其他地方相比具有最大的直徑、寬度、周長或周線。在本發(fā)明的某些實施方式中，微針基部處的寬度與微針尖端處的寬度之比大于2。在本發(fā)明的相關(guān)實施方式中，微針基部處的直徑、寬度、周長或周線與微針尖端處的直徑、寬度、周長或外周的比率大于4。在本發(fā)明的相關(guān)實施方式中，微針基部處的直徑、寬度、周長或周線與微針尖端處的直徑、寬度、周長或周線的比率大于6。在某些實施方式中，針具有圍繞軸的總體圓形的外周，其在基部處比在尖端處更寬。在某些實施方式中，微針具有角錐形狀，其中近似矩形的基部向頂點逐漸變細，其中所述頂點近似為矩形。在某些實施方式中，微針具有角錐形狀，其中近似正方形的基部向頂點逐漸變細，其中所述頂點近似為正方形。在某些實施方式中，微針具有角錐形狀，其具有矩形或正方形基部，以及頂部處的不能容易地表征為矩形或正方形的形狀。
[0038]在本發(fā)明的某些實施方式中，微突起陣列包含背襯片或元件，其中多個微突起固定于所述背襯片或元件。在本發(fā)明的某些實施方式中，所述微突起的豎軸以至少45度的角度從背襯片或元件伸出。在某些實施方式中，所述微突起以至少60度的角度從背襯片或元件伸出。在某些實施方式中，微突起垂直于所述片或元件。在某些實施方式中，本發(fā)明的微突起陣列包含多個微突起，其由與背襯片或元件相同的材料制成。在某些實施方式中，本發(fā)明的微針陣列包含多個微針，其由與背襯片或元件相同的材料制成。在某些實施方式中，本發(fā)明的微突起陣列包含與背襯片或元件整合為一體的多個微突起。在某些情況下，本發(fā)明的微突起陣列包含通過注射成型過程制成的多個微突起。在某些實施方式中，本發(fā)明的微突起陣列包含多個微突起，其由與背襯片或元件相同的材料制成，其中所述微突起陣列通過成型工藝制造。在某些實施方式中，本發(fā)明的微針陣列包含多個微針，其由與背襯片或元件相同的材料制成，其中所述微突起陣列通過注射成型工藝制造。
[0039]在本發(fā)明的某些實施方式中，微突起和/或微針由含碳聚合物制成，其中所述微突起和/或針可以根據(jù)它們的撓曲模量來定義。在某些實施方式中，本發(fā)明包含包括用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1_34)NH2 涂布的微突起和 / 或微針的陣列，其中所述微突起和/或微針由撓曲模量大于l，000MPa(IS0178)的含碳聚合物制成。在某些實施方式中，本發(fā)明包含陣列，其包含由撓曲模量大于2，000MPa(IS0178)的含碳聚合物制成的微突起和/或微針。在其他實施方式中，本發(fā)明包含陣列，其包含由撓曲模量大于3, OOOMPa(IS0178)的含碳聚合物制成的微突起和/或微針。在再其他的實施方式中，本發(fā)明包含陣列，其包含由撓曲模量在3，OOOMPa(IS0178)至15，OOOMPa(IS0178)之間的含碳聚合物制成的微突起和/或微針。在某些實施方式中，本發(fā)明包含陣列，其包含由撓曲模量在5，OOOMPa(IS0178)至12，OOOMPa(IS0178)之間的含碳聚合物制成的微突起和/或微針。在某些實施方式中，本發(fā)明包含陣列，其包含由撓曲模量在8，000MPa(IS0178)至
12,OOOMPa(IS0178)之間的含碳聚合物制成的微突起和/或微針。在某些實施方式中，本發(fā)明包含陣列，其包含由撓曲模量在9，OOOMPa (IS0178)至10，OOOMPa (IS0178)之間的含碳聚合物制成的微突起和/或微針。
[0040]當在本文中使用時，“IS0178”是指用于測定塑料的撓曲性質(zhì)的ISO試驗標準。
[0041]本發(fā)明的一種實施方式包括包含多個微針的微突起陣列，其中一個或多個所述微針用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 涂布，其中所述微突起陣列具有 20至1，000根針每cm2的針密度。在本發(fā)明的某些實施方式中，包含多個微針的微突起陣列，其中一個或多個所述微針用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布，具有100至500根針每Cm2的針密度。
[0042]在本發(fā)明的某些實施方式中，適合于皮內(nèi)遞送有效量的[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起陣列含有50至600個微突起。在本發(fā)明的某些實施方式中，描述了適合于皮內(nèi)遞送有效量的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26' 3°] PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起陣列，其含有100至500個微突起。在某些實施方式中，本發(fā)明包含適合于皮內(nèi)遞送有效量的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2 涂布的微突起陣列，其含有 250 至 400個微突起。在某些實施方式中，本發(fā)明包含適合于皮內(nèi)遞送有效量的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 并含有 300 至 375 個微突起的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起陣列。在某些實施方式中，本發(fā)明包含適合于皮內(nèi)遞送有效量的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH2 并含有約 366 個微突起的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起陣列。在本發(fā)明的某些實施方式中，描述了適合于皮內(nèi)遞送有效量的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH2 并含有 366 個微突起的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起陣列。在某些實施方式中，本發(fā)明包含適合于皮內(nèi)遞送有效量的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3。]PTHrP (1-34) NH2 并含有約 316 個微突起的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起陣列。在某些實施方式中，本發(fā)明包含適合于皮內(nèi)遞送有效量的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 并含有約 320 個微突起的[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起陣列。在某些實施方式中，微突起是微針。
[0043]在本發(fā)明的某些實施方式中，術(shù)語“涂布的”意味著微突起陣列的一個或多個微突起或微針在所述微突起或微針的至少部分表面上包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2。在某些實施方式中，大于I %并小于50 %的微突起或微針總表面積被包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的水性制劑涂布。在某些實施方式中，大于2%并小于40%的微突起或微針總表面積被包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30JPTHrP(1-34)NH2的水性制劑涂布。在某些實施方式中，大于5%并小于35%的微突起或微針總表面積被包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的水性制劑涂布。在某些實施方式中，大于30%并小于50%的微突起或微針總表面積被包含[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2的水性制劑涂布。在某些實施方式中，包含[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2的水性制劑涂布微突起或微針頂部的約30%至約50% (當在本文中使用時，“頂部”意味著將接觸皮膚的微突起或微針的末端)。在本說明書的上下文中，術(shù)語微突起或微針總表面積，意味著微突起或微針陣列上存在的所有微突起或微針的微突起或微針表面積，其中微突起或微針陣列包含多個微突起或微針。在本發(fā)明的某些實施方式中，所述涂布的微突起或微針通過將包含所述微突起或微針的陣列浸入包含[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的水性制劑中，然后取出所述陣列并允許陣列干燥來制備。在某些實施方式中，將加速干燥條件應用于所述陣列。在某些實施方式中，所述加速干燥條件包括提供流通空氣流、干燥劑、真空和/或熱量中的一種或多種。
[0044] 在某些實施方式中，本發(fā)明包含微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含至少63.75 μ g的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH20 在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2 涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含 63.75 至 86.25μ g 的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含約75 μ g的[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含 75μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些實施方式中，所述微突起陣列是微針陣列。
[0045]在某些情況下，本發(fā)明包含微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含至少85 μ g的[Glu22’25，Leu23,28,3i；八讓29，Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起的陣列，其中所述微突起陣列包含 85yg 至 115yg 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起，其中所述陣列包含約100 μ g的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含 100 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3。]PTHrP(1-34)NH2。在某些實施方式中，所述微突起陣列是微針陣列。在某些情況下，本發(fā)明包含微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述陣列包含至少 106.25 μ g的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含 106.25μ g 至 143.75μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含約125 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述陣列包含 125 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20在某些實施方式中，所述微突起陣列是微針陣列。
[0046]在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含至少127.5μ g的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34) NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含 127.5yg 至 172.5yg 的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含約150 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH20 在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含 150 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2。在某些實施方式中，所述微突起陣列是微針陣列。
[0047]在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含至少170 μ g的[Glu22'25, Leu23'28'31, Aib29, Lys26'30]PTHrP(l-34)NH20 在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2 涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含 170μ g 至 230 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34)NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含約200 μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2。在某些實施方式中，本發(fā)明描述了微突起陣列，其包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起，其中所述微突起陣列包含 200μ g 的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2。在某些實施方式中，所述微突起陣列是微針陣列。
[0048]在這些實施方式的某些情況下，使用包含5-15%的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 的水性制劑來制備包含 20 μ g [Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’30]PTHrP (1-34) NH2的微 突起陣列。在這些實施方式的其他情況下，使用包含12.5_20 %的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30] PTHrP (1-34) NH2 的水性制劑來制備包含 40 μ g [Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°] PTHrP (1-34) NH2的微突起陣列。在這些實施方式的某些情況下，使用包含 15-60%的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 的水性制劑來制備包含 80 至 450 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2 的微突起陣列。
[0049]在某些實施方式中，本發(fā)明包含在需要的受試者中治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括少于每日施用包含一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量將一個或多個所述[Glu22’
25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2涂布的微突起與受試者的皮膚相接觸，以使一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮膚中。例如，據(jù)信通過每兩天一次施用、每三天一次施用或甚至每周一次施用，可以獲得對骨的合成代謝效應。
[0050]在某些實施方式中，本發(fā)明包含在需要的受試者中治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括每日施用包含一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量將一個或多個所述[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起與受試者的皮膚相接觸，以使一個或多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起穿透到皮膚中。在某些實施方式中，將陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中超過10分鐘并短于I小時的時間段。在某些實施方式中，將陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中10分鐘至30分鐘的時間段。在某些實施方式中，將陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約15分鐘的時間段。在某些實施方式中，將陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中15分鐘的時間段。在某些實施方式中，所述微突起陣列是微針陣列。
[0051]在某些實施方式中，本發(fā)明包含在需要的受試者中治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括每日施用包含一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量將一個或多個所述[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起與受試者的皮膚相接觸，以使所述一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮膚中。在某些實施方式中，將陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中3秒至10分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中3秒至5分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至3分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至I分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至30秒的時間段。在某些優(yōu)選實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約15分鐘的時間段。在某些優(yōu)選實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約5分鐘的時間段。在其他優(yōu)選實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約I分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約30秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約15秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約10秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約5秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使所述微突起嵌入受試者的皮膚中5、10或15秒、30秒、I分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘或30分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列在它們停留在受試者皮膚上的時間段內(nèi)固定在位。在某些實施方式中，通過在微突起陣列上存在膠粘材料以使得膠粘材料附著于受試者的皮膚和微突起陣列而將微突起陣列固定在位，從而降低微突起陣列在其停留在所述受試者皮膚上的時間段內(nèi)實質(zhì)移動的可能性。在某些實施方式中，所述微突起陣列是微針陣列。[0052]在某些實施方式中，使用足夠的力量來通過微突起陣列施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2,以使一個或多個所述微突起穿透受試者的皮膚到至少50微米的深度。在某些實施方式中，使用足夠的力量來通過微突起陣列施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2,以使一個或多個所述微突起穿透受試者的皮膚到至少100微米的深度。在某些實施方式中，使用足夠的力量來通過微突起陣列施用[Glu22’25，Leu23'28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2,以使一個或多個所述微突起穿透受試者的皮膚到至少200微米的深度。
[0053]在某些實施方式中，施加到陣列的力量手動施加，其中將所述陣列握在施用的人的手中并施加到施用位點，所述施用的人可以是或者可以不是接受藥物的人。在某些實施方式中，施加到陣列的力量被手動施加到施藥器，其中所述施藥器固著于陣列。在某些實施方式中，所述施藥器能夠儲存固定的力量，并且所述力量可以足夠的能量被釋放到陣列上以按照本發(fā)明的原理施用藥物。在某些實施方式中，微突起陣列使用由彈簧加載的施藥器放出的力來施用。適合于按照本發(fā)明的方法施用微突起陣列的施藥器對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說是已知的。例如，適合的施藥器描述在美國專利申請公布號2009/0198189和2005/0096586中，其每個的全部內(nèi)容通過參考并入本文。
[0054]在某些實施方式中，本文中描述的藥物涂布的微突起陣列可用于骨質(zhì)疏松癥的治療。在某些實施方式中，本文描述的藥物涂布的微突起陣列可用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療。在某些實施方式中， 本文描述的藥物涂布的陣列可用于在男性或女性中治療糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥。在某些實施方式中，可以將本文描述的治療骨質(zhì)疏松癥的方法應用于以處于骨折的高風險為特征的患者或患者群體。在某些實施方式中，所述患者或患者群體可以以在一個或多個骨骼位點處具有比正常值低>I個標準偏差的骨礦物質(zhì)密度為特征。在某些實施方式中，本文描述的治療骨質(zhì)疏松癥的方法可以應用于以在一個或多個骨骼位點處骨礦物質(zhì)密度比正常值低> 2個標準偏差為特征的患者或患者群體。在某些實施方式中，本文描述的治療骨質(zhì)疏松癥的方法可以應用于以在一個或多個骨骼位點處骨礦物質(zhì)密度比正常值低> 2.5個標準偏差為特征的患者或患者群體。在某些實施方式中，本文描述的治療骨質(zhì)疏松癥的方法，可以應用于以在一個或多個骨骼位點處骨礦物質(zhì)密度比正常值低> 3個標準偏差為特征的患者或患者群體。在某些實施方式中，本文描述的治療骨質(zhì)疏松癥的方法可以應用于以前具有一次或多次骨折的患者。在所述患者以前具有一次或多次骨折的情況中，它們可能也存在等于或低于平均值的骨礦物質(zhì)密度，例如，所述患者可能在一個或多個位點處具有比平均值低至少I個標準偏差、或者比平均值低至少2個標準偏差、或者比平均值低至少2.5個標準偏差、或者比平均值低至少3個標準偏差的骨礦物質(zhì)密度。此外，本文描述的治療骨質(zhì)疏松癥的方法可以應用于處于骨折的潛在升高風險下的任何患者，其中所述患者可以具有將它們鑒定為處于升高的風險下的一種或多種特征，例如吸煙、飲酒、使用糖皮質(zhì)激素、使用三環(huán)類抗抑郁藥、處于跌落的高風險下、具有哮喘、慢性肝病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、2型糖尿病、內(nèi)分泌問題、骨折的家族史、營養(yǎng)不良或營養(yǎng)障礙。
[0055]在某些實施方式中，本發(fā)明包括一種治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用75 μ g或約75μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0056]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用85μ g至115μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0057]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用100 μ g或約100μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0058]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用106.25 μ g至143.75 μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。] PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0059]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用125 μ g或約125μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0060]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用127.5 μ g至172.5 μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0061]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用150 μ g或約150μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0062]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用17(^8至23(^8[611!22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0063]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用200 μ g或約200μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0064]在某些治療場合中，本發(fā)明的藥物涂布的陣列可用于在體內(nèi)發(fā)生一塊或多塊骨骼的一處或多處折斷或斷裂，包括椎骨骨折或非椎骨骨折(例如髖骨或股骨骨折)，的人中改善愈合過程。這樣的改善表現(xiàn)為骨折愈合速率和/或與骨折位點相關(guān)的骨骼質(zhì)量和/或患者報告的癥狀性結(jié)果包括骨折愈合指數(shù)(例如不適減輕、靈活性和/或移動性和/或力量增加)的提高。遭受骨折的人可能發(fā)生或不發(fā)生伴隨的低骨礦物質(zhì)密度，但是他們可以從使用本發(fā)明的藥物涂布的陣列能夠提供的骨形成速率的增加獲益。在本發(fā)明的某些實施方式中，本文所描述的用于預防或治療骨質(zhì)疏松癥的劑量和給藥時間表可用于在發(fā)生骨折的人中改善骨折愈合過程。在某些實施方式中，本文描述的用于在其體內(nèi)發(fā)生一塊或多塊骨骼的一處或多處折斷或斷裂的人中改善愈合過程的方法可以應用于具有一處或多處椎骨骨折的患者。在某些實施方式中，本文描述的用于在其體內(nèi)發(fā)生一塊或多塊骨骼的一處或多處折斷或斷裂的人中改善愈合過程的方法可以應用于具有一處或多處股骨骨折的患者。在某些實施方式中，本文描述的用于在其體內(nèi)發(fā)生一塊或多塊骨骼的一處或多處折斷或斷裂的人中改善愈合過程的方法可以應用于具有一處或多處橈骨骨折的患者。
[0065]在本發(fā)明的某些實施方式中，藥物涂布的微突起陣列每日兩次或每日一次或每兩日一次、每三日一次或每周一次施用。因此，在本發(fā)明的某些實施方式中，藥物涂布的微突起陣列每日一次施用，其中所述陣列用被視為對所述指征有用的量的藥物進行涂層，其中推薦量是已在本說明書中另外描述的可用于預防或治療骨質(zhì)疏松癥的量。所述每日施用可以在檢測到骨折后任何時間開始。在某些實施方式中，本發(fā)明的藥物涂布的微突起陣列的施用在骨折發(fā)生或被檢測到之后不遲于6個月內(nèi)開始。在某些實施方式中，所述施用在骨折發(fā)生或被檢測到之后不遲于3個月內(nèi)開始。在某些實施方式中，所述施用在骨折發(fā)生或被檢測到之后不遲于I個月內(nèi)開始。在某些實施方式中，所述施用在骨折發(fā)生或被檢測到之后不遲于2周內(nèi)開始。在某些實施方式中，所述施用在骨折發(fā)生或被檢測到之后不遲于I周內(nèi)開始。為了最有效地利用治療具有一處或多處斷骨的人的方法，推薦在骨折被檢測到后不久開始該治療。應該認識到，治療的持續(xù)時間取決于許多可變因素，包括損傷程度、損傷位置、恢復速率和程度、患者的總體骨骼健康包括其他解剖學位點處的骨礦物質(zhì)密度、治療醫(yī)師的判斷等等。因此，骨折的治療可以在少至一次或幾次每日一次的施用直至長達一年或甚至超過一年的每日一次施用之間變化。在某些實施方式中，治療期為本發(fā)明中所描述的藥物涂布的微突起陣列的至少I次施用。在某些實施方式中，治療期為至少一周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少2周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少4周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少8周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少12周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少24周的每日一次 施用。在某些實施方式中，治療期為至少1年的每日一次施用。
[0066]在某些實施方式中，本發(fā)明包含在需要的受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括每 H 施用包含一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°] PTHrP (1-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量將一個或多個所述[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起與受試者的皮膚相接觸，以使所述一個或多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮膚中。在某些實施方式中，將陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中3秒至10分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中3秒至5分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至3分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至1分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至30秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約15分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約5分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約1分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約30秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約15秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約10秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約5秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5、10或15秒、30秒、I分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘或30分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列在它們停留在受試者皮膚上的時間內(nèi)固定在適當位置。在某些實施方式中，通過在微突起陣列上膠粘材料的存在以使得膠粘材料附著于受試者的皮膚和微突起陣列而將微突起陣列固定在適當位置，從而降低微突起陣列在其停留在所述受試者的皮膚上的時間內(nèi)實質(zhì)移動的可能性。
[0067]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約75 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0068]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用85 μ g至115 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 涂布。
[0069]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約100μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3CI]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0070]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用106.25 μ g至 143.75μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0071]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約125μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0072]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用127.5yg至 172.5μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0073]在某些實施方式中， 本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約150μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0074]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34) NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用170yg至230 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2 涂布。
[0075]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約200 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3CI]PTHrP(l-34)NH2 涂布。
[0076]在某些實施方式中，可用于在受試者中治療骨折或加速骨折愈合的方法的微突起陣列包含微針。
[0077]本發(fā)明的藥物涂布的微突起或微針陣列也可用于骨關(guān)節(jié)炎的預防和/或治療。已認識到，骨關(guān)節(jié)炎伴有軟骨損失，特別是在關(guān)節(jié)處。在某些情況下，損失的軟骨被骨骼或骨性沉積物替代。本發(fā)明的藥物涂布的微突起陣列提供了使用促進骨重塑過程(可能包括通過正常骨重塑過程的加速來增加軟骨的產(chǎn)生和/或減少骨性沉積物)的藥劑來對人進行治療的方法。增加磨損關(guān)節(jié)中軟骨的量可能對個體具有值得稱道的效果，其可以通過多種生活質(zhì)量的改善來度量，包括降低疼痛和增加患病關(guān)節(jié)周圍的活動自由度。治療患有骨關(guān)節(jié)炎的個體的方法通常包括通常以每日一次的安排施用本發(fā)明的藥物涂布的微突起或微針陣列。施用的劑量通常與本文中所描述的可用于骨質(zhì)疏松癥的預防和/或治療的劑量相同。由于骨關(guān)節(jié)炎的征兆和癥狀通常不同于骨質(zhì)疏松癥，通過本發(fā)明的陣列治療骨關(guān)節(jié)炎應該將這一點考慮在內(nèi)。具體來說，盡管預見到每日一次施用本發(fā)明的陣列仍然是一種重要的選擇，但治療持續(xù)時間(包括成功結(jié)果的判定)將是不同的。具體來說，盡管骨質(zhì)疏松癥治療的效果可以容易地通過對骨礦物質(zhì)密度的急性時間效應和骨折風險的降低來確定，但骨關(guān)節(jié)炎治療的效果可以最容易地通過患者報告的癥狀減輕來檢測。就此而言，骨關(guān)節(jié)炎的治療可以在觀察到骨關(guān)節(jié)炎的一種或多種癥狀后開始，并且可以持續(xù)足以減輕或消除一種或多種觀察到的癥狀的時間?；蛘撸颊叩闹委熆梢酝ㄟ^患病關(guān)節(jié)的X-射線分析來監(jiān)測并由有資格的檢驗人員來解釋X-射線圖像以便幫助確定治療是否具有所需效果。由于骨關(guān)節(jié)炎的復雜性以及將X-射線圖像與患者的疼痛感覺或受影響的移動相關(guān)聯(lián)的不明確性，患者與他們的執(zhí)業(yè)醫(yī)師通常一起決定治療方案是否有效或者是否應該對其進行調(diào)整。
[0078]在本發(fā)明的某些實施方式中，每日一次施用藥物涂布的微突起或微針陣列足夠的時間以獲得癥狀例如疼痛、炎癥、腫脹和水腫的令人滿意的減輕。在某些實施方式中，每日一次施用藥物涂布的微突起陣列至少一周的時間。在某些實施方式中，每日一次施用藥物涂布的微突起陣列至少兩周的時間段。在某些實施方式中，治療期為至少四周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少8周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少12周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少24周的每日一次施用。在某些實施方式中，治療期為至少I年的每日一次施用。不論任何治療期的長度如何，應該認識到，如果癥狀復發(fā)或惡化，或者如果疾病的其他指征表明另一輪治療可能是有益的，則可以開始重新治療。
[0079]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在需要的受試者中治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括每日施用包含一個或多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP (1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量將一個或多個所述[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起與受試者的皮膚相接觸，以使所述一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮膚中。在某些實施方式中，將陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中3秒至10分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中3秒至5分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至3分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至I分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5秒至30秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約15分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約5分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約I分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約30秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約15秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約10秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中約5秒的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列保持在適當位置以使一個或多個微突起嵌入受試者的皮膚中5、10或15秒、30秒、I分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘或30分鐘的時間段。在某些實施方式中，將微突起陣列在它們停留在受試者的皮膚上的時間內(nèi)固定在適當位置。在某些實施方式中，通過在微突起陣列上膠粘材料的存在以使得膠粘材料附著于受試者的皮膚和微突起陣列而將微突起陣列固定在適當位置，從而降低微突起陣列在其停留在所述受試者的皮膚上的時間內(nèi)實質(zhì)移動的可能性。
[0080]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約75μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'3。]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0081 ] 在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用85yg至115yg的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26,30]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0082] 在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約100 μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'3。]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0083]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用106.25 μ g至143.75μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3。] PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0084]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約125 μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'
3。]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0085]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的 微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用127.5μ g至172.5μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0086]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用150 μ g的[GlU22’25，LeU23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0087]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用170yg至230yg的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2 涂布。
[0088]在某些實施方式中，本發(fā)明包括治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括向需要的受試者每日施用包含多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2*布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量接觸微突起陣列的一個或多個所述微突起以穿透受試者的皮膚，并且其中所述微突起用約200 μ g的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'
3。]PTHrP (1-34) NH2 涂布。
[0089]在某些實施方式中，可用于治療骨關(guān)節(jié)炎的微突起陣列包含微針。
[0090]在某些實施方式中，本發(fā)明包括在需要的受試者中提高骨礦物質(zhì)密度的方法，所述方法包括施用包含一個或多個[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(1-34)NH2 涂布的微突起的微突起陣列，其中所述施用包括使用足夠的力量將一個或多個所述[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP (1-34)NH2涂布的微突起與受試者的皮膚相接觸以使一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]PTHrP(l-34)NH2 涂布的微突起穿透到皮膚中。例如，據(jù)信通過每兩天一次施用、每三天一次施用或甚至每周一次施用，可以實現(xiàn)對骨的合成代謝效應。在特定實施方式中，在需要的受試者中提高骨礦物質(zhì)密度的方法包括以本文中提出的用于治療骨質(zhì)疏松癥和/或用于治療骨折或加速骨折愈合和/或用于治療骨關(guān)節(jié)炎的劑量和用藥時間表施用包含一個或多個[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]PTHrP(1-34)NH2涂布的微突起的微突起陣列。
[0091]附圖簡沭
[0092]圖1是比較調(diào)整至20μ g/kg劑量的代表性微針陣列的藥代動力學(PK)分布情況(09RAD010組I)的圖，其與參比的皮下(SC)分布情況一起作圖。
[0093]圖2是液晶聚合物(LCP)微陣列的圖像。
[0094]圖3是具有LCP陣列的顯微結(jié)構(gòu)的尺寸的側(cè)視圖。
[0095]圖4是示出了在單次微針陣列施用(155342-041，124 μ g)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的平均濃度隨時間變化的圖。
[0096]圖5是示出了在單次微針陣列施用(155342-016，103 μ g)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的平均濃度隨時間變化的圖。
[0097]圖6是示出了在單次微針陣列施用(155342-064，56 μ g)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3。]hPTHrP(1-34)NH2 的平均濃度(ng/mL)的圖。
[0098]圖7是示出了在單次微針陣列施用(155342-033，211 μ g)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的平均濃度的圖。
[0099]圖8是示出了在單次微針陣列施用(152986-035,13.6 yg)后，血清中[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3。]hPTHrP(1-34)NH2 的平均濃度(ng/mL)的圖。
[0100]圖9是示出了在骨質(zhì)減少的大鼠中，在重復施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30IhPTHrP (1-34) NH2-微針陣列后股骨干骺端骨礦物質(zhì)密度的變化的圖。
[0101]圖10是示出了在骨質(zhì)減少的大鼠中，在重復施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’30IhPTHrP (1-34) NH2-微針陣列后腰椎骨礦物質(zhì)密度的變化的圖。
[0102]圖11是在臍周施用100 μ g陣列(15分鐘接觸和10秒接觸時間)和80 μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH2 皮下給藥后，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30JhPTHrP (1-34)NH2的以pG/mL為單位的血漿暴露水平的比較的圖。
[0103]圖12是比較在大腿上部施用100μ g陣列(15分鐘接觸和10秒接觸時間)和80 yg[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 皮下給藥后，[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2的以pg/mL為單位的血漿暴露水平的圖。
[0104]圖13 是示出了在[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 研究組和安慰劑后，在第1、3和7天(研究階段2)與基線I型膠原蛋白交聯(lián)的C-端肽(CTX)濃度相比的平均變化的圖-線性標尺。
[0105]圖14 是示出了在[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 研究組后，在第1、3和7天(研究階段3)與基線CTX濃度相比的平均變化的圖-線性標尺。
[0106]圖15 是示出了在[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 研究組和安慰劑后，在第1、3和7天(研究階段2)與基線I型前膠原蛋白氨基端前肽(PlNP)濃度相比的平均變化的圖-線性標尺。
[0107]圖16 是示出了在[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 研究組后，在第1、3和7天(研究階段3)與基線PlNP濃度相比的平均變化的圖-線性標尺。
[0108]發(fā)明詳沭
[0109]本發(fā)明涉及使用PTHrP或PTHrP類似物來預防或治療骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎或骨折或者加速骨折愈合。具體來說，在本發(fā)明的各種實施方式中使用的優(yōu)選化合物是[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP (1-34) NH2 或其鹽。骨骼合成代謝劑[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 已描述在以前的公開文獻中，包括國際公布號TO2008/063279、美國專利申請公布2009/0227498和美國專利號5，969，095。
[0110]術(shù)語哺乳動物(優(yōu)選人)的“治療”或“療法”被理解為包括治療、預防或改善與所考慮的病癥相關(guān)的癥狀，或降低所述病癥的發(fā)病率、減少所述病癥的發(fā)生、促進從所述病癥的恢復或延遲所述病癥的發(fā)作，所述病癥包括骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨折等。
[0111]當在本文中使用時，術(shù)語“預防”被理解為是指在可能對疾病或癥狀易感但尚未被診斷為患有所述疾病或癥狀的受試者中阻止或延遲所述疾病或癥狀的出現(xiàn)。[0112]當在本文中使用時，單位“微克”可以用“meg”或“μ g”表示；聚碳酸酯可以用術(shù)語“PC”表示，磷酸鹽緩沖鹽水用PBS表示。
[0113]對于骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥來說，受試者所患有的骨質(zhì)疏松癥或骨質(zhì)疏松癥風險的根源并不重要，所述根源可能是無法移動、年齡、低性腺狀態(tài)(例如絕經(jīng)后女性、睪酮缺乏男性，包括通過使用芳香化酶抑制劑、抗雄激素、促性腺激素激動劑/拮抗劑等誘導的化學誘導的低性腺樣狀態(tài))、內(nèi)分泌障礙(例如糖尿病、腎上腺機能不全、庫欣綜合征)、營養(yǎng)不良包括維生素D和/或鈣缺乏、類風濕性關(guān)節(jié)炎、腎功能不全、各種癌癥包括骨髓瘤和白血病、某些遺傳形式的骨質(zhì)疏松癥和由同時施用已知或懷疑引起骨流失的藥物(例如皮質(zhì)類固醇類、過氧化物酶體增殖物激活的受體Y (PPARy)激動劑、甲狀腺藥物、鋰療法、抗抑郁劑、質(zhì)子泵抑制劑等)引起的骨質(zhì)疏松癥。無論來源如何，骨質(zhì)疏松癥風險最廣泛地通過鑒定風險群體來鑒定，但是更特別地可以通過在所考慮的個體中觀察個體風險因子包括低的骨礦物質(zhì)密度和/或以前骨折的發(fā)生來鑒定。應該認識到，本發(fā)明的組合物、產(chǎn)品、裝置和方法可應用于風險群體或個體。由于本發(fā)明的組合物和方法的高的骨合成代謝性質(zhì)，因此在具有特別高風險的群體、包括骨礦物質(zhì)密度比平均值低I個標準偏差以上或比平均值低2個標準偏差以上或比平均值低2.5個標準偏差以上的群體的治療中特別有價值?？蛇x地或附加地，本發(fā)明的組合物和方法對于以前已發(fā)生過一次或多次骨折的受試者，特別是以前已遭受過一次或多次脆性骨折的受試者來說，特別有價值。
[0114]對于骨折的治療或骨折愈合的加速來說，骨折可以是非外傷性或外傷性骨折，包括例如脆性或骨質(zhì)疏松性骨折，并且可以發(fā)生在椎骨或非椎骨骨骼中。具體來說，骨質(zhì)疏松性骨折可能發(fā)生在髖部、脊柱、腕部或前臂處，盡管它們不限于這些位點。
[0115]以前發(fā)表的特別地與[Glu22'25,Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 相關(guān)的報告描述了通過皮下注射(例如W02008/063279)、優(yōu)選地每日皮下注射向需要的患者進行施用。由于PTH和PTHrP及類似物的合成代謝效應的特殊性質(zhì)，一般相信它們的藥代動力學必須被相當緊密地控制，以便獲得骨合成代謝效應而不損失效能或可能更加引起骨流失。特別是，已經(jīng)注意到，短暫的每日暴露于足夠量的PTH、PTHrP或PTHrP類似物可以在骨吸收遲緩的骨上誘導同化效應，導致骨密度的凈增加和骨折的相應減少(參見例如Neer等，NewEnggland Journal of Medicine, vol344 ; 1434-1441,MaylO, 2001)。然而，目前可用的 PTH療法的缺點包括副作用例如即使在每日20μ g的低每日劑量下的高鈣血癥，以及要求患者每天自己用藥物進行皮下注射的不方便性。這些挑戰(zhàn)由于最可能從所述療法獲益的患者群體通常年老體弱這一事實而復雜化。就此而言，值得注意的是PTHrP類似物[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3IhPTHrP (1-34) NH2是在骨質(zhì)疏松患者中對于提高骨礦物質(zhì)密度來說特別有效的骨合成代謝劑，并且特別重要的是它即使在非常高的劑量下(例如每天80μ gsc)在患者中誘導高鈣血癥的趨勢降低。然而，每日注射的不方便性的問題仍然存在。因此，本文中報告的 PTHrP 類似物[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(1-34)NH2 的非常可行的且可選的遞送這一令人激動的發(fā)現(xiàn)是特別值得注意的。
[0116] 在本專利申請中描述的可選遞送涉及使用涂布有PTHrP類似物[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(1-34)NH2的微突起陣列，包括微針陣列?？偟膩碚f，微突起陣列與藥物的皮下施用相比的優(yōu)勢與下述事實相關(guān)，即為了有效地遞送藥物物質(zhì)，陣列中的微突起不必完全穿透真皮，從而為患者提供了相對無痛的遞送途徑。微突起陣列通常由固定于支持材料的多個微突起例如微針構(gòu)成。微突起例如微針通常被描述為含有儲庫或通道或機構(gòu)，其使得非常小的微突起例如微針可以將足夠的藥物物質(zhì)轉(zhuǎn)移到經(jīng)歷治療的受試者中。在某些情況下，已報道當微突起不含單獨的儲庫而是直接用藥物物質(zhì)涂布時，微突起例如微針是有用的(參見例如美國專利申請公布號2005/0256045)。在這后一種操作模式中，當藥物具有足夠高的效力以使得非常小的涂布的微突起例如微針可以輸送足夠藥物以有效治療患者時，目前已描述的技術(shù)工作性能最好。具體以ΡΤΗ1-34(特立帕肽)為例，已公開了在微針陣列上使用這種化合物的工作，其中那些陣列用近似于在20 yg皮下特立帕肽劑量(或更低)暴露的足夠藥物涂布，所述劑量是這種化合物的被批準和銷售的劑量。盡管對于任何特定形式的藥物遞送來說每種藥物面臨其自有的挑戰(zhàn)，但某些挑戰(zhàn)可能比其他挑戰(zhàn)更大。具體來說，對于含有 PTHrP 類似物[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30JhPTHrP (1-34)NH2的直接涂布的微突起例如微針來說，高于目前銷售的20 μ g特立帕肽劑量的劑量是優(yōu)選的。例如，已發(fā)現(xiàn)，高達 80 μ g 的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的皮下劑量是非常有效且耐受良好的。在沒有某些類型的藥物保持儲庫或通道的幫助下，仍然存在著這樣大的給藥體積是否能夠有效且可重復地涂布在微突起(例如微針)上，以及這樣大的給藥體積是否能夠以與緊密受控的藥代動力學的要求相符的方式有效且可重復地遞送的合理問題。在與這種特定藥物的較高劑量相關(guān)的問題之外，還存在通過皮膚遞送任何多肽所固有的問題。盡管通過真皮內(nèi)途徑遞送特立帕肽已有記載，但在將那些結(jié)果外推至完全不同的多肽的嘗試中，人們應該特別小心。溶解性、穩(wěn)定性、極性、離子化和許多其他因素的差異使一類化合物與另一類化合物的任何比較或預測存在疑問。根據(jù)本發(fā)明的特征，各個不同方面將被單獨地和組合地提出，盡管應該認識到本發(fā)明不限于所描述的具體組合。
[0117]在本發(fā)明的第一方面中，描述了用于涂布微突起(例如微針)遞送裝置的制劑。正如前面提到的，涂布制劑理想地提供藥物的適合濃度、粘度和穩(wěn)定性，并且此外在涂布制劑中使用的賦形劑(如果存在的話)必須不過分刺激待治療的動物的皮膚或使其過敏，特別是當被治療動物是人類時。就此而言，發(fā)明人非常吃驚地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明中有用的化合物可以在添加或不添加傳統(tǒng)穩(wěn)定化賦形劑的情況下有效地涂布在微突起(例如微針)上，并仍維持非常好的藥物穩(wěn)定性。出于評估的目的，制備了含有不同濃度的藥物和賦形劑的幾種涂布制劑，并且將所述制劑用于涂布聚碳酸酯或液晶聚合物固體微構(gòu)造透皮系統(tǒng)(“sMTS”)微突起陣列，其具有尖端之間間隔550 μ m的500 μ m正方角錐針結(jié)構(gòu)。在將藥物物質(zhì)涂布在微針上之后，將制劑干燥并評估其穩(wěn)定性。
[0118]在表1中，顯示了涂布在聚碳酸酯陣列上的僅使用IX PBS緩沖劑(pH7.4)作為賦形劑的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP (1-34)NH2 水性制劑在干燥后的穩(wěn)定性結(jié)果。正如可以從表1看到的，使用兩種涂布濃度時觀察到了良好穩(wěn)定性，并且良好穩(wěn)定性與最終加載劑量無關(guān)。
[0119]表1:僅使用 PBS 緩沖劑作為賦形劑的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2在陣列上的穩(wěn)定性
[0120]
【權(quán)利要求】
1.一種包含[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(1-34)NH2 的水性制劑，其中所述制劑適合于涂布微突起陣列，并且其中所述制劑包含至少5重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
2.權(quán)利要求1的水性制劑，其中所述制劑包含至少40重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
3.權(quán)利要求1的水性制劑，其中所述制劑包含至少45重量％的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
4.權(quán)利要求1的水性制劑，其中所述制劑包含40重量％至63重量％之間的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
5.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述制劑在25°C和IOOiT1的剪切速率下具有高于500厘泊的粘度。
6.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述制劑在25°C和IOOiT1的剪切速率下具有高于1,000厘泊的粘度。
7.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述制劑在25°C和100s—1的剪切速率下具有高于1，250厘泊的粘度。
8.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述制劑在25°C和100s—1的剪切速率下具有高于1，500厘泊的粘度。
9.權(quán)利要求1-4任一項的水性制劑，其中所述制劑在25°C和IOOiT1的剪切速率下具有1，000厘泊至3，000厘泊之間的粘度。
10.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述水性溶液還包含乙酸鹽和/或乙酸。
11.前述權(quán)利要求任一項的水性溶液,其中所述水性溶液還包含4重量％至10重量％的乙酸鹽。
12.前述權(quán)利要求任一項的水性溶液，其中所述水性溶液還包含I重量％至15重量％的組氨酸。
13.權(quán)利要求12的溶液，其中所述組氨酸為3重量％。
14.權(quán)利要求12的溶液，其中所述組氨酸為5重量％。
15.前述權(quán)利要求任一項的水性溶液，其中所述水性溶液還包含2重量％至10重量％的氯化鉀。
16.權(quán)利要求15的溶液，其中所述氯化鉀為9重量％。
17.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其還包含兩親型表面活性劑。
18.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其還包含不帶電荷的兩親型表面活性劑。
19.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其還包含多糖。
20.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其還包含蔗糖或羥乙基纖維素。
21.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其還包含緩沖劑。
22.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其還包含緩沖鹽水溶液。
23.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其還包含IX磷酸鹽緩沖鹽水溶液。
24.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述水性溶液具有3.0至8.0的pH。
25.前述權(quán)利要求任一項的 水性制劑，其中所述水性溶液具有3.0至7.0的pH。
26.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述水性制劑具有3.5至6.5的pH。
27.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述水性制劑具有4.0至6.0的pH。
28.前述權(quán)利要求任一項的水性制劑，其中所述水性制劑具有4.5至5.5的pH。
29.一種適用于透皮藥物遞送的微突起陣列，其中所述微突起陣列包含具有多個附連的微突起的背襯材料，其中至少一個所述微突起包含含有[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30JhPTHrP (1-34) NH2 的制劑的涂層。
30.權(quán)利要求29的微突起陣列，其中所述涂層通過包括施用權(quán)利要求1-28任一項中所描述的水性制劑的處理步驟來制造。
31.權(quán)利要求30的微突起陣列，其中所述包括施用的處理步驟之后是包括干燥所述涂層的處理步驟。
32.權(quán)利要求29-31任一項的微突起陣列，其中所述微突起包含含碳聚合材料。
33.權(quán)利要求29-32任一項的微突起陣列，其中所述微突起包含聚碳酸酯聚合物。
34.權(quán)利要求29-33任一項的微突起陣列，其中所述微突起包含液晶聚合物。
35.權(quán)利要求29-34任一項的微突起陣列，其中所述微突起包含寬度大于尖端處寬度的兩倍的基部。
36.權(quán)利要求29-35任一項的微突起陣列，其中所述微突起包含寬度大于尖端處寬度的4倍的基部。
37.權(quán)利要求29-36任一項的微突起陣列，其中所述微突起包含寬度大于尖端處寬度的6倍的基部。
38.權(quán)利要求29-37任一項的微突起陣列，其中所述微突起是微針。
39.權(quán)利要求29-38任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有角錐形狀。
40.權(quán)利要求29-39任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有矩形基部和矩形尖端。
41.權(quán)利要求29-39任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有正方形基部和正方形尖立而。
42.權(quán)利要求29-41任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有高于1，OOOMPa的撓曲模量(IS0178)。
43.權(quán)利要求29-42任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有高于2，OOOMPa的撓曲模量(IS0178)。
44.權(quán)利要求29-43任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有高于3，OOOMPa的撓曲模量(IS0178)。
45.權(quán)利要求29-44任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有約3，OOOMPa至約15，OOOMPa 的撓曲模量(IS0178)。
46.權(quán)利要求29-45任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有約5，OOOMPa至約12，OOOMPa 的撓曲模量(IS0178)。
47.權(quán)利要求29-46任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有約8，OOOMPa至12，OOOMPa 的撓曲模量(IS0178)。
48.權(quán)利要求29-47任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有約9，OOOMPa至約10，OOOMPa 的撓曲模量(IS0178) 。
49.權(quán)利要求29-48任一項的微突起陣列，其中所述微突起具有9，OOOMPa至9，500MPa之間的撓曲模量(IS0178)。
50.權(quán)利要求29-49任一項的微突起陣列，其中所述微突起的長度大于100微米并小于1,000微米。
51.權(quán)利要求29-50任一項的微突起陣列，其中所述微突起的長度大于250微米并小于750微米。
52.權(quán)利要求29-51任一項的微突起陣列，其中所述微突起的長度大于400微米并小于600微米。
53.權(quán)利要求29-52任一項的微突起陣列，其中所述微突起的長度約為500微米。
54.權(quán)利要求29-53任一項的微突起陣列，其中所述陣列具有每cm220至1，000個微突起的微突起密度。
55.權(quán)利要求29-54任一項的微突起陣列，其中所述陣列具有每cm2100至500個微突起的微突起密度。
56.權(quán)利要求29-55任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含50至600個之間的微突起。
57.權(quán)利要求29-56任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含100至500個之間的微突起。
58.權(quán)利要求29-57任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含250至400個之間的微突起。
59.權(quán)利要求29-58任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含300至375個之間的微突起。
60.權(quán)利要求29-59任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約366個微突起。
61.權(quán)利要求29-59任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約316個微突起。
62.權(quán)利要求29-61任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約63.75 μ g至約86.25 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
63.權(quán)利要求29-62任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約75μg[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
64.權(quán)利要求29-61任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約85μ g至約115μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
65.權(quán)利要求29-61和64任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約100μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
66.權(quán)利要求29-61任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約106.25yg至約143.75 μ g[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
67.權(quán)利要求29-61和66任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約125μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
68.權(quán)利要求29-62任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約127.5 μ g至約172.5μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
69.權(quán)利要求29-61和68任一項的微突起陣列，其中所述陣列包含約150μ g[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP(l-34)NH20
70.一種將[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2 施用于哺乳動物的方法，所述方法包括將所述哺乳動物的皮膚與權(quán)利要求29-69任一項的微突起陣列相接觸，其中所述接觸以足夠的力量發(fā)生，以引起包含所述制劑的涂層的一個或多個所述微突起穿透到所述哺乳動物的皮膚中。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述哺乳動物是人類。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述人類患有骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥。
73.權(quán)利要求71-72任一項的方法，其中所述人類是絕經(jīng)后婦女。
74.權(quán)利要求71-73任一項的方法，其中所述人類患有糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)減少或骨質(zhì)疏松癥。
75.一種在需要的人類中治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括按照權(quán)利要求71-74任一項的方法每日一次施用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(1-34)NH2。
76.一種在需要的人類中治療骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括按照權(quán)利要求71-74任一項的方法每周一次施用[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP (1-34) NH2。
77.權(quán)利要求75或76的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的腹部區(qū)域的表面上。
78.權(quán)利要求75或76的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的三角肌區(qū)域的表面上。
79.權(quán)利要求75或76的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的大腿的表面上。
80.權(quán)利要求70-79任一項的方法，其中所述微突起陣列被保持在適當位置以使得在所述接觸后一個或多個所述微突起嵌入皮膚中約10秒至約24小時的時間段。
81.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約10秒至約I小時。
82.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約10秒至約30分鐘。
83.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約10秒至約15分鐘。
84.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約10秒至約5分鐘。
85.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約10秒。
86.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約30秒。
87.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約1分鐘。
88.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約5分鐘.
89.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約15分鐘。
90.權(quán)利要求80的方法，其中所述時間段為約30分鐘。
91.一種治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括向需要的婦女施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2，所述施用包括使所述婦女的皮膚與權(quán)利要求29-69任一項中描述的微突起陣列相接觸，其中所述接觸以足夠的力量發(fā)生，使得一個或多個所述微突起元件穿透到所述婦女的皮膚中，并且其中所述施用產(chǎn)生高于200pg/mL的[Glu22'25, Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于300pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP (1-34) NH2 的 Cmax 血漿水平。
93.權(quán)利要求91的方法，其 中所述施用產(chǎn)生高于400pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP (1-34) NH2 的 Cmax 血漿水平。
94.權(quán)利要求91的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于500pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29，Lys26'30]hPTHrP (1-34) NH2 的 Cmax 血漿水平。
95.權(quán)利要求91-94任一項的方法，其中所述血漿Tmax在給藥時間后不到I小時出現(xiàn)。
96.權(quán)利要求91-95任一項的方法，其中所述血漿Tmax在給藥時間后不到1/2小時出現(xiàn)。
97.一種治療一個或多個斷骨的方法，所述方法包括通過將需要治療的人類的皮膚與權(quán)利要求29-69任一項中所描述的微突起陣列相接觸向所述人類施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2，其中所述接觸以足夠的力量發(fā)生，使得一個或多個所述微突起元件穿透到所述人類的皮膚中。
98.權(quán)利要求97的方法，其中所述施用是每日一次的施用。
99.權(quán)利要求97或98任一項的方法，其中將所述微突起陣列保持在適當位置以使得在所述接觸后一個或多個所述微突起嵌入在皮膚中約10秒至約24小時的時間段。
100.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約10秒至約I小時。
101.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約10秒至約30分鐘。
102.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約10秒至約15分鐘。
103.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約10秒至約5分鐘。
104.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約10秒。
105.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約30秒。
106.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約I分鐘。
107.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約5分鐘。
108.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約15分鐘。
109.權(quán)利要求99的方法，其中所述時間段為約30分鐘。
110.權(quán)利要求97-109任一項的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于200pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
111.權(quán)利要求97-110任一項的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于300pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
112.權(quán)利要求97-111任一項的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于400pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
113.權(quán)利要求97-112任一項的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于500pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
114.權(quán)利要求97-113任一項的方法，其中所述血漿Tmax在給藥時間后不到I小時出現(xiàn)。
115.權(quán)利要求97-114任一項的方法，其中所述血漿Tmax在給藥時間后不到1/2小時出現(xiàn)。
116.權(quán)利要求97-115任一項的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的腹部區(qū)域的表面上。
117.權(quán)利要求97-115任一項的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的三角肌區(qū)域的表面上。
118.權(quán)利要求97-115任一項的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的大腿的 表面上。
119.權(quán)利要求97-118任一項的方法，其中所述一個或多個斷骨在距所述施用開始的時間3個月內(nèi)檢測到。
120.權(quán)利要求97-119任一項的方法，其中所述一個或多個斷骨在距所述施用開始的時間I個月內(nèi)檢測到。
121.權(quán)利要求97-120任一項的方法，其中所述一個或多個斷骨在距所述施用開始的時間2周內(nèi)檢測到。
122.—種治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括通過將需要治療的人類的皮膚與權(quán)利要求29-69任一項中所描述的微突起陣列相接觸向所述人類施用[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29,Lys26’3°]hPTHrP(l-34)NH2，其中所述接觸以足夠的力量發(fā)生，使得一個或多個所述微突起元件穿透到所述人類的皮膚中。
123.權(quán)利要求122的方法，其中所述施用是每日一次的施用。
124.權(quán)利要求122或123任一項的方法，其中將所述微突起陣列保持在適當位置以使得在所述接觸后一個或多個所述微突起嵌入皮膚中約10秒至約24小時的時間段。
125.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約10秒至約I小時。
126.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約10秒至約30分鐘。
127.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約10秒至約15分鐘。
128.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約10秒至約5分鐘。
129.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約10秒。
130.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約30秒。
131.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約I分鐘。
132.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約5分鐘。
133.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約15分鐘。
134.權(quán)利要求124的方法，其中所述時間段為約30分鐘。
135.權(quán)利要求122-134任一項的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于200pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
136.權(quán)利要求122-134任一項的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于300pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
137.權(quán)利要求122-134任一項的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于400pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
138.權(quán)利要求122-134任一項的方法，其中所述施用產(chǎn)生高于500pg/mL的[Glu22’25，Leu23’28’31，Aib29, Lys26'30]hPTHrP (1-34)NH2 的 Cmax 血漿水平。
139.權(quán)利要求122-134任一項的方法，其中所述血漿Tmax在給藥時間后不到I小時出現(xiàn)。
140.權(quán)利要求122-134任一項的方法，其中所述血漿Tmax在給藥時間后不到1/2小時出現(xiàn)。
141.權(quán)利要求122-140任一項的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的腹部區(qū)域的表面上。
142.權(quán)利要求122-140任一項的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的三角肌區(qū)域的表面上。
143.權(quán)利要求122-140任一項的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的大腿的表面上。
144.權(quán)利要求1 22-140任一項的方法，其中所述微突起陣列接觸在所述人類的胸上部的表面上。
【文檔編號】A61P19/10GK103917242SQ201280030749
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月22日
【發(fā)明者】G·哈特斯利, K·J·漢森, A·S·德特曼, 張瑩 申請人:半徑健康公司, 3M創(chuàng)新有限公司