治療疼痛的方法
【專利摘要】本文公開的主題涉及通過(guò)施用低于最小批準(zhǔn)劑量的雙氯芬酸和β-環(huán)糊精的組合來(lái)治療術(shù)后疼痛的方法。本文公開的主題也涉及治療需要鎮(zhèn)痛的高危險(xiǎn)性或肥胖哺乳動(dòng)物的疼痛的方法。
【專利說(shuō)明】治療疼痛的方法
[0001]優(yōu)先權(quán)聲明
[0002]本申請(qǐng)要求2011年7月20日提交的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)61/509，886在美國(guó)法典第35篇第119條下的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容特此通過(guò)引用整體并入本文中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本文公開的主題涉及通過(guò)施用與環(huán)糊精一起配制的雙氯芬酸來(lái)治療術(shù)后疼痛和癌癥疼痛的方法。另外，本文公開的主題涉及在需要鎮(zhèn)痛的專門患者群體中治療疼痛的方法。
【背景技術(shù)】
[0004]阿片樣物質(zhì)通常用于疼痛控制，但是這類藥物具有顯著的有害作用。由于劑量相關(guān)的副作用，且因?yàn)榧毙阅褪苄院屯从X(jué)過(guò)敏的快速發(fā)展的潛力，術(shù)后鎮(zhèn)痛對(duì)阿片樣物質(zhì)的過(guò)度依賴可能增加病態(tài)。
[0005]近年來(lái)，其中將非甾體類抗炎藥(NSAID)與阿片樣物質(zhì)配對(duì)的多模態(tài)(multimodal)鎮(zhèn)痛已經(jīng)成為用于控制中度至重度急性術(shù)后疼痛的標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐。多模態(tài)鎮(zhèn)痛會(huì)導(dǎo)致更少的阿片樣物質(zhì)消耗，并由此減少術(shù)后惡心、嘔吐和鎮(zhèn)靜。
[0006]NSAID與急性術(shù)后疼痛的控制密不可分。在“快速跟蹤”外科手術(shù)的背景下更是如此，所述“快速跟蹤”外科手術(shù)組合了硬膜外或局部麻醉、微創(chuàng)傷技術(shù)、最佳疼痛控制和積極術(shù)后康復(fù)，以顯著增強(qiáng)恢復(fù)和減少病態(tài)。目前進(jìn)行的大多數(shù)外科手術(shù)是不臥床的，或者在短期住院的基礎(chǔ)上進(jìn)行。未減輕的疼痛可能延遲患者出院，并且是計(jì)劃以外的住院和再住院的常見(jiàn)原因。
[0007]當(dāng)患者不可耐受或不能接受口服藥物治療時(shí)，和當(dāng)他們需要鎮(zhèn)痛快速起效時(shí)，胃腸外NSAID經(jīng)常是優(yōu)選的。對(duì)于在快速跟蹤外科手術(shù)中加快出院和減少阿片樣物質(zhì)相關(guān)的副作用而言，多模態(tài)麻醉是重要的。一項(xiàng)新近的系統(tǒng)綜述得出以下結(jié)論:僅NSAID和氯胺酮會(huì)在減少并行阿片樣物質(zhì)需求的同時(shí)降低術(shù)后疼痛強(qiáng)度。參見(jiàn)Liu等人.Anesth.Analg.104(3):689-702(2007)。
[0008]并非所有的NSAID都對(duì)中度至重度疼痛是有效的，且并非所有的NSAID都能夠?qū)崿F(xiàn)阿片樣物質(zhì)需求的臨床上有意義的減少。對(duì)乙酰氨基酚和NSAID的一些制劑要求制備和/或緩慢輸注每一劑。酮咯酸是在北美洲最常用的可注射的非麻醉鎮(zhèn)痛藥之一。酮咯酸盡管作為通過(guò)快速靜脈內(nèi)(IV)推注施用的單一藥劑是有效的，但是會(huì)干擾血小板聚集和增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，以致于在瀕臨危險(xiǎn)的群體(諸如老年人)中藥量(dosage)減小是強(qiáng)制性的。
[0009]雙氯芬酸是一種眾所周知的以胃腸外和口服劑型用于急性和慢性疼痛的非甾體類抗炎藥(“NSAID”)?？诜幜糠秶鸀?00-200mg/天，而通過(guò)輸注或間歇(分開)給藥的胃腸外藥量范圍為75-150mg/天(l-2mg/kg/天)?？诜臀改c外形式的雙氯芬酸的毒性是眾所周知的，胃腸的、出血性的、腎臟的、肝臟的、心血管的和變應(yīng)性的(過(guò)敏性的和嚴(yán)重的真皮變態(tài)反應(yīng))不利事件 是最顯著的。[0010]一種目前批準(zhǔn)的雙氯芬酸制劑是Voltarol?，即可注射形式的雙氯芬酸。該產(chǎn)品的應(yīng)用受限于制備和施用要求，包括稀釋、用碳酸氫鈉溶液緩沖、不穩(wěn)定性和隨后對(duì)制備后立即施用的要求，施用時(shí)間范圍為30分鐘至2小時(shí)。雙氯芬酸的差溶解度已經(jīng)限制了Voltarol?用于肌肉內(nèi)(IM)使用和/或稀釋的(100-500ml稀釋劑)產(chǎn)品的緩慢IV施用的胃腸外應(yīng)用。另外，為了增加雙氯芬酸的溶解度，該制劑采用有機(jī)溶劑，諸如丙二醇和苯甲醇。這些賦形劑中的每一種是已知的血管刺激物，且可以造成注射疼痛。
[0011]美國(guó)專利號(hào)5，679，660和共同未決的申請(qǐng)系列號(hào)10/999，155 (2004年11月30日提交，在2005年10月27日公開為U.S.2005/0238674A1，它們二者通過(guò)引用整體并入本文)公開了新穎的雙氯芬酸與羥丙基-β-環(huán)糊精(ΗΡβ⑶)的制劑。這些制劑允許更濃縮的制品和從而快速的靜脈內(nèi)施用。
[0012]本領(lǐng)域仍然需要這樣的NSAID制劑:其在低劑量是有效的以避免毒性效應(yīng)，且適合用于施用給需要專門給藥方案的高危險(xiǎn)性(high-risk)群體。這樣的群體包括、但不限于:老年患者、肥胖患者和癌癥患者。還需要這樣的NSAID:其可有效地治療重度疼痛以及中度疼痛和減少對(duì)阿片樣物質(zhì)治療的需要。另外，有利的是，提供至少具有與酮咯酸相同的治療疼痛效力、但是具有更少副作用的NSAID。
[0013]本文公開的主題部分地源自以下發(fā)現(xiàn):雙氯芬酸鈉與環(huán)糊精的胃腸外制劑可以治療中度至重度癌癥疼痛和術(shù)后疼痛。本文公開的主題也源自以下發(fā)現(xiàn):低于最小批準(zhǔn)劑量的雙氯芬酸劑量在專門患者群體中是有效的和安全的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本文公開的主題提供了一種用于治療需要鎮(zhèn)痛的哺乳動(dòng)物的方法，其中施用可有效地誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛的單元?jiǎng)┝?unit dose)的雙氯芬酸化合物和β -環(huán)糊精化合物,其中所述雙氯芬酸化合物的劑量是小于約50mg。這種對(duì)鎮(zhèn)痛的需求可能源自癌癥疼痛或術(shù)后疼痛。
[0015]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的主題提供了一種治療哺乳動(dòng)物中由矯形外科手術(shù)引起的術(shù)后疼痛的方法，其中所述方法包括:給有此需要的哺乳動(dòng)物胃腸外地施用約50mg或更少的雙氯芬酸化合物和β-環(huán)糊精化合物的藥物組合物。
[0016]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法在施用后約10分鐘內(nèi)給所述哺乳動(dòng)物提供疼痛緩解。在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括:施用一定量的救護(hù)藥物(rescuemedication)。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述方法在選自以下的時(shí)間段內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約40%:施用后約24小時(shí)、施用后約48小時(shí)、施用后約72小時(shí)、施用后約96小時(shí)和施用后約120小時(shí)。
[0017]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的主題提供了一種治療哺乳動(dòng)物中由腹部或骨盆外科手術(shù)引起的術(shù)后疼痛的方法，其中所述方法包括:給有此需要的哺乳動(dòng)物胃腸外地施用約50mg或更少的雙氯芬酸化合物和β -環(huán)糊精化合物的藥物組合物。
[0018]在一個(gè)實(shí)施方 案中，所述方法在施用后約45分鐘提供至少約30%的疼痛強(qiáng)度下降。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括:施用一定量的救護(hù)藥物。在某些實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約24小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約35%。在特定實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約48小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約35%。
[0019]在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是體重為至少約210磅(95kg)的人受試者。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物具有對(duì)鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)的高危險(xiǎn)性。在某些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物具有肝損傷。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物具有腎損傷。在特定實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是約65歲或更老的人受試者。在特定實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物正在遭受中度至重度疼痛。
[0020]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約37.5mg或更少的雙氯芬酸化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約18.75mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約9.375mg或更少的雙氯芬酸化合物。
[0021]在一個(gè)實(shí)施方案中，本文公開的主題提供了一種治療哺乳動(dòng)物的疼痛的方法，其中所述方法包括:給有此需要的哺乳動(dòng)物胃腸外地施用約37.5mg或更少的雙氯芬酸化合物和環(huán)糊精化合物的藥物組合物。所述疼痛源自癌癥。
[0022]在特定實(shí)施方案中，所述β -環(huán)糊精化合物是羥丙基-β -環(huán)糊精(HP β⑶)。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0023]圖1描繪了疼痛強(qiáng)度差異的平均總和與時(shí)間的關(guān)系的圖解表示。試驗(yàn)的制劑包括安慰劑(深灰色條)、酮咯酸(淺灰色條)和雙氯芬酸(黑色條)。代表，相對(duì)于安慰劑，P 值〈0.0001。
[0024]圖2描繪了施用的救護(hù)藥物的累積量與時(shí)間的關(guān)系。試驗(yàn)的制劑包括安慰劑(深灰色條)、酮咯酸(淺灰色條)和雙氯芬酸(黑色條)。代表，相對(duì)于安慰劑，P值〈0.0001。“#，，代表，相對(duì)于酮咯酸，P值〈0.05。
[0025]圖3描繪了每個(gè)治療組中不需要救護(hù)藥物的受試者的百分比與時(shí)間的關(guān)系。試驗(yàn)的制劑包括安慰劑、酮咯酸和雙氯芬酸。
[0026]圖4描繪了在最后一次評(píng)估時(shí)的患者總體評(píng)價(jià)。該圖顯示了對(duì)安慰劑、酮咯酸和雙氯芬酸中的每一種表達(dá)“優(yōu)秀”、“很好”、“好”、“中”和“差”評(píng)價(jià)的總患者的百分比。
[0027]圖5描繪了對(duì)于安慰劑、酮咯酸、18.75mg雙氯芬酸和37.5mg雙氯芬酸中的每一種，在外科手術(shù)后前3天中每天施用的救護(hù)嗎啡(mg)的平均量。
[0028]圖6表示實(shí)施例10中的研究時(shí)間線。
[0029]圖7表示實(shí)施例10的研究組中的患者分布和研究撤銷的原因。
[0030]圖8描繪了實(shí)施例10中疼痛強(qiáng)度差異的平均總和與時(shí)間的關(guān)系的圖解表示。試驗(yàn)的制劑包括安慰劑、30mg酮咯酸、18.75mg雙氯芬酸和37.5mg雙氯芬酸。
[0031]圖9描繪了實(shí)施例10中施用的救護(hù)嗎啡的平均量與時(shí)間的關(guān)系。試驗(yàn)的制劑包括安慰劑、30mg酮咯酸、18.75mg雙氯芬酸和37.5mg雙氯芬酸。
[0032]圖1O表示在實(shí)施例11中隨機(jī)化的患者的分布。
[0033]圖11描繪了實(shí)施例11中在最后一次評(píng)估時(shí)的患者總體評(píng)價(jià)。該圖顯示了對(duì)安慰劑、酮咯酸和雙氯芬酸中的每一種表達(dá)“優(yōu)秀”、“很好”、“好”、“中”和“差”評(píng)價(jià)的總患者的百分比。
[0034]圖12描繪了實(shí)施例11中疼痛強(qiáng)度差異的平均總和與時(shí)間的關(guān)系的圖解表示。試驗(yàn)的制劑包括安慰劑(深灰色條)、酮咯酸(淺灰色條)和雙氯芬酸(黑色條)。代表，相對(duì)于安慰劑，P值〈0.05。“#，，代表，相對(duì)于酮咯酸，P值〈0.05。
[0035]圖13A和B描繪了與實(shí)施例11所示的安慰劑和雙氯芬酸的效力相比，酮咯酸在高危險(xiǎn)性老年患者中的效力與時(shí)間的關(guān)系。圖13A描繪了在治療中達(dá)到疼痛強(qiáng)度的至少30%減小的患者的百分比。試驗(yàn)的制劑包括安慰劑(深灰色條)、酮咯酸(淺灰色條)和雙氯芬酸(黑色條)。表示，相對(duì)于安慰劑，P值〈0.05。圖13B描繪了相對(duì)于安慰劑，治療救護(hù)藥物的平均量與時(shí)間的關(guān)系?！?”表示，相對(duì)于酮咯酸，P值〈0.05。
[0036]圖14表示，實(shí)施例12的研究組中的患者分布和研究撤銷的原因。
[0037]圖15表示，在實(shí)施例13的研究I中，分配至年齡和體重組群的患者的分布。
[0038]圖16A和B描繪了年齡和體重對(duì)雙氯芬酸PK的影響，如在實(shí)施例13中所證實(shí)的。圖16A描繪了給3個(gè)基于年齡的組群靜脈內(nèi)施用18.75mg HP β⑶-雙氯芬酸以后，雙氯芬酸的平均血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系。圖16Β描繪了給5個(gè)基于體重的組群靜脈內(nèi)施用37.5mgHPiiCD-雙氯芬酸以后，雙氯芬酸的平均血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系。
[0039]圖17A和B描繪了年齡和雙氯芬酸藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)之間的關(guān)聯(lián)，如在實(shí)施例13中證實(shí)的。圖17A描繪了實(shí)施例13的18.75mg或37.5mg HP β⑶-雙氯芬酸的靜脈內(nèi)施用以后，分布容積和年齡之間的關(guān)聯(lián)。圖17Β描繪了靜脈內(nèi)施用18.75mg或37.5mg HP β⑶-雙氯芬酸以后，終末消除半衰期和年齡之間的關(guān)聯(lián)。
[0040]圖18Α和B描繪了 HPPCD-雙氯芬酸在具有腎損傷的受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)，如在實(shí)施例13中證實(shí)的。圖18Α描繪了給具有輕度或中度腎損傷的受試者和給健康受試者靜脈內(nèi)施用37.5mg ΗΡβ⑶-雙氯芬酸以后，雙氯芬酸的平均血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系。圖18Β顯示了給具有輕度或中度腎 損傷的受試者和給健康受試者靜脈內(nèi)施用37.5mg HP β CD-雙氯芬酸以后，賦形劑HPiiCD的平均血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系。
[0041]圖19Α和B描繪了 ΗΡβ⑶-雙氯芬酸在具有肝損傷的受試者中的藥代動(dòng)力學(xué)，如在實(shí)施例13中證實(shí)的。圖19Α顯示了給具有輕度肝損傷的受試者和給健康受試者靜脈內(nèi)施用37.5mg ΗΡβ⑶-雙氯芬酸以后，雙氯芬酸的平均血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系。圖19Β顯示了給健康受試者靜脈內(nèi)施用37.5mg HP β⑶-雙氯芬酸以后，賦形劑HP β⑶的平均血漿濃度與時(shí)間的關(guān)系。
[0042]發(fā)明詳述
[0043]本文公開的主題提供了通過(guò)施用低劑量的雙氯芬酸化合物和β_環(huán)糊精的組合來(lái)治療需要鎮(zhèn)痛的專門哺乳動(dòng)物群體的方法。在具體實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物具有癌癥或術(shù)后疼痛。在特定實(shí)施方案中，所述專門患者群體是高危險(xiǎn)性的和/或肥胖的哺乳動(dòng)物。
[0044]本文公開的主題部分地基于用HP β⑶增溶的雙氯芬酸在治療中度至重度術(shù)后疼痛的效力方面與酮咯酸和安慰劑的對(duì)比的結(jié)果。在幾種劑量水平用ΗΡβ CD增溶的雙氯芬酸的效力提示更快的作用開始。最值得注意的是，用HPPCD配制的雙氯芬酸會(huì)在雙氯芬酸的當(dāng)前推薦劑量的約67%、50%、約25%、約12.5%和約5%提供單次劑量效力。這與該制劑的人藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果聯(lián)合支持該NSAID的總?cè)談┝繙p小，通過(guò)減小藥物暴露的程度和持續(xù)時(shí)間而具有預(yù)期的更低毒性風(fēng)險(xiǎn)。該發(fā)現(xiàn)具有臨床重要性。
[0045]定義
[0046]根據(jù)本文公開的主題使用的“藥物組合物”是指，可以使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑以任何常規(guī)方式配制的組合物。本文中使用的“藥學(xué)上可接受的”載體或賦形劑是指，被聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，或在美國(guó)藥典或其它普遍公認(rèn)的藥典中列出用于哺乳動(dòng)物，更具體地用于人類。[0047]術(shù)語(yǔ)“藥量(dosage)”意圖包括以mg/kg/天的方式表示的制劑。所述藥量是根據(jù)特定藥量方案施用的成分的量?！皠┝?dose)”是在單元體積或質(zhì)量中施用給哺乳動(dòng)物的試劑的量，例如，以mg試劑表示的絕對(duì)單元?jiǎng)┝?。劑量取決于制劑中的試劑的濃度，例如，摩爾/升(M)、質(zhì)量/體積(m/v)或質(zhì)量/質(zhì)量(m/m)。這2個(gè)術(shù)語(yǔ)密切相關(guān)，因?yàn)樘囟ㄋ幜吭醋砸粋€(gè)或多個(gè)劑量的制劑的施用方案。在任何情況下，將從上下文明白特定含義。
[0048]術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”意圖包括，具有或多或少被毛發(fā)覆蓋的皮膚的任何溫血脊椎動(dòng)物。所述哺乳動(dòng)物可以是非人動(dòng)物。動(dòng)物的非限制性例子包括家養(yǎng)寵物，諸如犬科動(dòng)物或貓科動(dòng)物、家畜、工作動(dòng)物或在馬戲團(tuán)或動(dòng)物園中的動(dòng)物。最優(yōu)選地，所述哺乳動(dòng)物是人。
[0049]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“高危險(xiǎn)性”表示，對(duì)鎮(zhèn)痛具有不良反應(yīng)的高危險(xiǎn)性的哺乳動(dòng)物。高危險(xiǎn)性人受試者的非限制性例子包括這樣的人:其體重小于約Iio磅(50kg)，是約65歲或更老，正在接受醫(yī)學(xué)潰瘍治療，具有癌癥，是免疫受損的，或其具有約6至約9的Child-Pugh評(píng)分、約1.9至約3.0mg/dL的血清肌酸酐、胃腸道出血或穿孔史、腎損傷、肝損傷或伴隨抗凝血?jiǎng)┦褂谩１疚闹惺褂玫男g(shù)語(yǔ)“腎損傷”表示，大于正常范圍(女性為1.1mg/dL，男性為1.3mg/dL)的篩查血清肌酸酐值，或大于正常范圍(為約300mg/dL)的尿肌酸酐值。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“肝損傷”表示，大于實(shí)驗(yàn)室正常范圍(對(duì)于女性和男性，其為1.2mg/dL)的篩查總膽紅素值。
[0050]術(shù)語(yǔ)“PGE ”表示,患者的改善的總體評(píng)估。PGE表示,患者的治療的總體評(píng)估。PGE是由患者做出的評(píng)估，其意圖收集接受的治療的總體經(jīng)驗(yàn)。將它設(shè)計(jì)成允許患者考慮諸如有效性、副作用、治療施用的方便和容易等因素。
[0051]術(shù)語(yǔ)“最小批準(zhǔn)劑量”表示這樣的最小藥量:其已經(jīng)接受適當(dāng)?shù)拿绹?guó)或外國(guó)管理當(dāng)局做出的完全管理批準(zhǔn)，可安全和有效地用于人或獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
[0052]應(yīng)用于劑量或量的術(shù)語(yǔ)“治療上有效的”表示，在施用給有此需要的哺乳動(dòng)物以后，足以產(chǎn)生期望活性的化合物或藥物組合物的量。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量/劑量”表示，在施用給哺乳動(dòng)物以后，足以產(chǎn)生鎮(zhèn)痛應(yīng)答的化合物或藥物組合物的量/劑量。
[0053]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“量”表示數(shù)量或濃度，只要根據(jù)上下文是適當(dāng)?shù)?。在本文公開的主題中，化合物的有效量表示足以治療需要鎮(zhèn)痛的患者/哺乳動(dòng)物的量。構(gòu)成治療有效量的藥物的有效量隨諸如以下因素而變化:特定藥物的效能，制劑的給藥途徑，和用于施用制劑的機(jī)械系統(tǒng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在適當(dāng)考慮這樣的因素以后，可以選擇特定藥物的治療有效量。
[0054]術(shù)語(yǔ)“約”或“大約”是指，在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所確定的特定值的可接受的誤差范圍內(nèi)，其部分地取決于如何測(cè)量或確定所述值，即，測(cè)量系統(tǒng)的限制。例如，“約”可以是指在3個(gè)或超過(guò)3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差內(nèi)，按照本領(lǐng)域的實(shí)踐?？商鎿Q地，“約”可以是指給定值的至多20%、優(yōu)選地至多10%、更優(yōu)選地至多5%和更優(yōu)選地至多1%的范圍?？商鎿Q地，特別是關(guān)于生物系統(tǒng)或過(guò)程，所述術(shù)語(yǔ)可以是指在特定值的特定數(shù)量級(jí)內(nèi)，優(yōu)選地在5倍內(nèi)，更優(yōu)選地在2倍內(nèi)。
[0055]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“治療”在本文中用于表示，至少部分地緩解、減輕哺乳動(dòng)物的疼痛的至少一種癥狀，減輕疼痛程度，和/或縮短疼痛的持續(xù)時(shí)間。在本文公開的主題的含義內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“治療”也表示，阻止、延遲哺乳動(dòng)物的疼痛的至少一種癥狀的開始(即，在疾病的臨床表現(xiàn)之前的時(shí)段)和/或降低發(fā)展或惡化哺乳動(dòng)物的疼痛的至少一種癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。[0056]藥物組合物
[0057]本文公開的主題的藥物組合物包含雙氯芬酸化合物。術(shù)語(yǔ)“雙氯芬酸化合物”表示雙氯芬酸或藥學(xué)上可接受的雙氯芬酸鹽。藥學(xué)上可接受的雙氯芬酸鹽可以是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，或與胺(例如，單-、二 -或三-C1-C4烷基胺，例如二乙基胺或三乙基胺，羥基-C2-C4烷基胺，例如乙醇胺，或羥基-C2-C4烷基-C1-C4烷基胺，例如二甲基乙醇胺)形成的鹽，或季銨鹽，例如雙氯芬酸的四甲銨鹽或膽堿鹽(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)5，389，681)。優(yōu)選地，所述雙氯芬酸鹽是雙氯芬酸鈉。
[0058]在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約75mg或更少的雙氯芬酸化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約65mg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約60mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約50mg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約45mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約40mg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約37.5mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約30mg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約25mg或更少的雙氯芬酸化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約20mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約18.75mg或更少的雙氯芬酸化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約15mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約IOmg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約9.375mg或更少的雙氯芬酸化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約5mg或更少的雙氯芬酸化合物。
[0059]用于胃腸外施用的本文公開的主題的合適制劑包括環(huán)糊精包合復(fù)合物?？梢杂靡环N或多種改性的或未改性的環(huán)糊精來(lái)穩(wěn)定化和增加本文公開的主題的化合物的水溶解度和效力?？捎糜谠撃?的的環(huán)糊精包括環(huán)糊精?？梢匀缭诿绹?guó)專利號(hào)5，679，660和5，674，854 (它們二者通過(guò)引用整體并入本文)中所述制備制劑。
[0060]本文中使用的術(shù)語(yǔ)“β_環(huán)糊精”表示，含有相對(duì)疏水的中央空腔和親水的外表面的D-吡喃型葡萄糖的環(huán)狀α-1，4_連接的寡糖。被取代的和未被取代的β_環(huán)糊精可以用在所述藥物組合物中。環(huán)糊精的一些非限制性例子公開在美國(guó)專利號(hào)4，727，064,4, 764，604,5, 024, 998、6，407，079,6, 828，299,6, 869，939 和 Jambhekar 等人.Int.J.Pham 270 (1-2): 149-66 (2004)，它們都通過(guò)引用整體并入本文。
[0061]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述環(huán)糊精是羥丙基環(huán)糊精(ΗΡβ⑶)，即由連接的α-1，4-葡萄糖單元組成的環(huán)狀葡萄糖-衍生的寡聚體。這些葡萄糖寡聚體形成錐體-樣空腔，水溶性較差的化合物可以進(jìn)入所述空腔中，形成水溶性的復(fù)合物。用HP β CD增溶雙氯芬酸的優(yōu)點(diǎn)包括:給藥體積減小，由高或低pH或增溶所需的有機(jī)溶劑的應(yīng)用引起的刺激的減少，和避免來(lái)自藥物本身的直接靜脈刺激。在一個(gè)實(shí)施方案中，雙氯芬酸鈉與ΗΡβ⑶之比是約1:0.5至約1:10。在一個(gè)實(shí)施方案中，雙氯芬酸鈉與ΗΡβ⑶之比是約1:8.9。在特定實(shí)施方案中，雙氯芬酸鈉與HP β⑶之比是約1:1.5至約1:5。在某些實(shí)施方案中，雙氯芬酸鈉與ΗΡβ⑶之比是約1: 1.5至1:2.5。
[0062]已經(jīng)評(píng)價(jià)了用HP β⑶增溶的雙氯芬酸鈉的藥代動(dòng)力學(xué)。確定施用Dyloject?(它是含有雙氯芬酸鈉和HP β CD的靜脈內(nèi)溶液)后的最大HP β CD血漿濃度在正常健康人受試者中為70 μ g/ml，在具有中度腎損傷的受試者中為106yg/ml。計(jì)算的雙氯芬酸/環(huán)糊精復(fù)合物穩(wěn)定常數(shù)為116M—1，計(jì)算的與蛋白結(jié)合的藥物比例(fraction)為99.5%，且計(jì)算的血漿中與環(huán)糊精結(jié)合的藥物比例為0.00%。基于這些值，HP β⑶對(duì)血漿蛋白結(jié)合的雙氯芬酸鈉的比例或?qū)ρ獫{中未結(jié)合的藥物的比例具有可忽略的作用。
[0063]藥物組合物包括固體劑型，例如，用于口服、經(jīng)鼻(粉末)或直腸(栓劑)施用；和液體劑型，例如，用于胃腸外施用、經(jīng)鼻(噴霧)或口服施用。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，將本文公開的主題的藥物組合物配制用于胃腸外施用，包括靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)施用。
[0064]適合用于胃腸外施用的雙氯芬酸化合物和HP β⑶的藥物組合物可以是混懸液、溶液或乳劑、在油性或水性媒介物中的形式，且可以含有配制試劑諸如助懸劑、穩(wěn)定劑、增溶劑和/或分散劑。所述形式可以是無(wú)菌的，且可以是流體。它在制備和貯存條件下可以是穩(wěn)定的，且可以針對(duì)諸如細(xì)菌和真菌等微生物的污染作用而防腐。可替換地，雙氯芬酸化合物和HP β⑶可以是在使用前用合適的媒介物重構(gòu)的無(wú)菌粉末形式。所述藥物組合物可以以單元?jiǎng)┝啃问健⒃诎碴郴蚱渌鼏卧獎(jiǎng)┝咳萜髦谢蛟诙啻蝿┝咳萜髦写嬖??？商鎿Q地，可以在冷凍干燥(低壓凍干)條件下儲(chǔ)存所述藥物組合物，僅需要在即將使用前加入無(wú)菌液體載體，例如注射用水?？梢詮臒o(wú)菌粉劑、顆?；蚱瑒┲苽浼磿r(shí)注射溶液和混懸液。
[0065]使用的賦形劑包括防腐劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、染料、緩沖劑、抗細(xì)菌劑、抗真菌劑和等張劑，例如，糖或氯化鈉。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定劑”表示，為了避免對(duì)亞硫酸鹽的需要和增加貯存期限，在本文公開的主題的藥物組合物中任選地使用的化合物。穩(wěn)定劑的非限制性例子包括抗氧化劑，優(yōu)選單硫代甘油和在美國(guó)專利公開2005/0238674中描述的那些。
[0066]藥物組合物可以包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體可以是溶劑或分散介質(zhì)。藥學(xué)上可接受的載體的非限制性例子包括水、乙醇、多元醇(例如、甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、油和它們的合適混合物。
[0067]可以將胃腸外制劑滅菌。滅菌技術(shù)的非限制性例子包括穿過(guò)阻留細(xì)菌的過(guò)濾器過(guò)濾、終端滅菌、摻入滅菌劑、輻照、加熱、真空干燥和冷凍干燥。
[0068]施用途徑
[0069]可以經(jīng)由任意合適的非腸道途徑施用用在本文公開的主題中的雙氯芬酸-HPMD組合。非腸道施用途徑的非限制性例子包括靜脈內(nèi)途徑，諸如快速推注或輸注、以及肌肉內(nèi)途徑、皮下途徑、腹膜內(nèi)途徑或鞘內(nèi)途徑。胃腸外遞送系統(tǒng)的例子包括靜脈內(nèi)(IV)袋、注射器、生物可侵蝕的植入物、滲透泵、可植入的輸注系統(tǒng)、泵遞送、注射筆和無(wú)針注射裝置。
[0070]治療方法
[0071]如上面所 指出的，本文公開的主題的治療方法涉及:施用雙氯芬酸以治療疼痛，即，用于鎮(zhèn)痛。具體地，所述雙氯芬酸制劑適合用于治療人類和動(dòng)物的急性疼痛病癥，諸如術(shù)后疼痛、癌癥疼痛、頭痛(包括偏頭痛)、創(chuàng)傷、痛經(jīng)、腎或膽絞痛、痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、癌癥有關(guān)的疼痛、肌肉骨骼痛、腰痛、纖維肌痛和傳染性起源的疼痛。
[0072]在某些實(shí)施方案中，所述疼痛源自癌癥。癌癥的非限制性例子包括實(shí)體瘤，諸如骨、肺、乳房、結(jié)腸、卵巢、腦、肝、胰腺、前列腺、胃、惡性黑素瘤、非黑素瘤皮膚癌，以及血液學(xué)腫瘤和/或惡性腫瘤，諸如兒童白血病和淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金病、淋巴細(xì)胞和皮膚起源的淋巴瘤、急性和慢性白血病諸如急性成淋巴細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞性白血病或慢性粒細(xì)胞性白血病、漿細(xì)胞腫瘤、淋巴樣腫瘤和與AIDS有關(guān)的癌癥。癌癥疼痛的非限制性例子包括:由結(jié)構(gòu)損傷、骨膜刺激、神經(jīng)卡壓、骨癌癥疼痛引起的癌癥疼痛，和與癌癥治療有關(guān)的疼痛，諸如化療后綜合征和福射后綜合征。
[0073]在特定實(shí)施方案中，所述疼痛是術(shù)后疼痛。術(shù)后疼痛的非限制性例子包括由以下手術(shù)引起或以下手術(shù)以后的疼痛:矯形外科手術(shù)、腹部手術(shù)、骨盆手術(shù)、牙手術(shù)、整形手術(shù)、美容手術(shù)、神經(jīng)學(xué)手術(shù)、泌尿?qū)W手術(shù)、肥胖癥治療手術(shù)、胃手術(shù)、心臟手術(shù)、水檢眼鏡(orthoscopic)手術(shù)、血管手術(shù)、血管內(nèi)手術(shù)、腹腔鏡檢查手術(shù)、腫瘤學(xué)手術(shù)、結(jié)腸直腸手術(shù)、足醫(yī)手術(shù)、眼科手術(shù)、耳整形手術(shù)、鼻整形手術(shù)、喉手術(shù)或在多天中需要>2天的計(jì)劃胃腸外施用的NSAID的任意其它手術(shù)。在特定實(shí)施方案中,所述術(shù)后疼痛是由以下手術(shù)引起或以下手術(shù)以后的疼痛:矯形外科手術(shù)、腹部外科手術(shù)或骨盆外科手術(shù)。矯形外科手術(shù)的非限制性例子包括:全髖、全膝、兩側(cè)全膝、脊柱、肩、踝、軟組織外科手術(shù)，脊柱融合術(shù)，回旋套修復(fù)術(shù)，椎板切除術(shù)，骨折修復(fù)術(shù)，和椎間盤切除術(shù)。腹部/骨盆外科手術(shù)的非限制性例子包括腹部子宮切除術(shù)、腹部剖腹術(shù)、膽囊切除術(shù)、陰道子宮切除術(shù)、腹或腹股溝疝修復(fù)術(shù)、子宮肌瘤切除術(shù)、輸卵管卵巢切除術(shù)、肥胖癥治療術(shù)、部分結(jié)腸切除術(shù)外科手術(shù)和婦科學(xué)或泌尿生殖器外科手術(shù)。
[0074]本文公開的主題的方法適合用于治療所有嚴(yán)重程度的疼痛，包括中度至重度疼痛。將中度或重度疼痛定義為在O-1OOmm視覺(jué)類比量表(visual analog scale) (VAS)上>約50mm的疼痛強(qiáng)度。在一個(gè)實(shí)施方案中，將中度疼痛表征為在1-1OOmm VAS上>約50mm且〈約70mm的疼痛強(qiáng)度。將重度疼痛表征為在1-1OOmm VAS上≥約70mm的疼痛強(qiáng)度。本文公開的主題的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)源自以下驚人發(fā)現(xiàn):雙氯芬酸可以用于重度疼痛，因?yàn)橐郧罢J(rèn)為，NSAID僅可以用于治療輕度至中度疼痛。
[0075]在具體實(shí)施方案中，一次施用給患者的雙氯芬酸鈉的單元?jiǎng)┝渴桥鷾?zhǔn)的最小劑量的不超過(guò)約75%、不超過(guò)約67%、不超過(guò)約50%、不超過(guò)約25%、不超過(guò)約12.5%。為批準(zhǔn)的最小劑量的約25%或大于約25%的劑量可以表現(xiàn)出與最小有效劑量相同的疼痛減輕水平和持續(xù)時(shí)間。此外，通過(guò)增加較低劑量制劑的施用頻率，患者可以達(dá)到與批準(zhǔn)的劑量相同的效力水平和疼痛緩解持續(xù)時(shí)間，具有降低的毒性。
[0076]在某些實(shí)施方案中，雙氯芬酸化合物的單元?jiǎng)┝渴切∮诩s75mg，這是雙氯芬酸的最小批準(zhǔn)劑量。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約65mg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約60mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約50mg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約45mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約40mg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中,所述藥物組合物包含約37.5mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約30mg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約25mg或更少的雙氯芬酸化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約20mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約18.75mg或更少的雙氯芬酸化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約15mg或更少的雙氯芬酸化合物。在某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約IOmg或更少的雙氯芬酸化合物。在特定實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約9.375mg或更少的雙氯芬酸化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含約5mg或更少的雙氯芬酸化合物。18.75mg和50mg雙氯芬酸劑量分別是最小批準(zhǔn)劑量的約25%和67%，且分別是批準(zhǔn)的每日藥量的約12.5%或33%。
[0077]在某些實(shí)施方案中，本文公開的主題提供了滴定雙氯芬酸和環(huán)糊精的劑量減小，其中逐漸減小單元?jiǎng)┝恳赃_(dá)到即使在減小的水平對(duì)于患者的需要而言也是足夠的鎮(zhèn)痛效果，這可以通過(guò)逐漸增加給藥頻率以達(dá)到仍然低于最小批準(zhǔn)劑量的有效日劑量來(lái)滿足。術(shù)語(yǔ)“效果”是指，與接受安慰劑的患者相比，接受含有雙氯芬酸的制劑的患者中的應(yīng)答存在統(tǒng)計(jì)上顯著的差異。
[0078]本文公開的主題的治療方法適合用于哺乳動(dòng)物。優(yōu)選地，所述哺乳動(dòng)物是人。在某些實(shí)施方案中，所述哺乳動(dòng)物是作為專門患者群體的一個(gè)成員的人受試者。在特定實(shí)施方案中，所述人受試者是高危險(xiǎn)性受試者或肥胖者。
[0079]在一個(gè)實(shí)施方案中，所述人受試者是高危險(xiǎn)性受試者。在特定實(shí)施方案中，所述高危險(xiǎn)性受試者正在接受醫(yī)學(xué)潰瘍治療，體重為小于110磅(50kg)，具有約6至約9的Child-Pugh評(píng)分，具有約1.9至約3.0mg/dL的血清肌酸酐，具有胃腸道出血或穿孔史，具有腎損傷，具有肝損傷，或具有伴隨抗凝血?jiǎng)┦褂?。在某些?shí)施方案中，所述受試者接受伴隨抗凝血?jiǎng)┯糜谏铎o脈血栓形成(DVT)預(yù)防，例如，肝素、低分子量肝素(LMWH)、阿司匹林或氯吡格雷。
[0080]在某些實(shí)施方案中，所述高危險(xiǎn)性受試者是老年人。在特定實(shí)施方案中，所述高危險(xiǎn)性受試者是至少65歲。在特定實(shí)施方案中，所述高危險(xiǎn)性受試者是至少65歲，且體重為至少約210磅(95kg)。老年患者可能具有腎或肝缺陷，這會(huì)導(dǎo)致施用的藥物的更高血漿水平。老年患者也可能具有減弱的免疫系統(tǒng)。因?yàn)檫@些患者經(jīng)常接受多種藥物，也存在藥物-藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)。
[0081]在某些實(shí)施方案中，所 述高危險(xiǎn)性人受試者具有癌癥。在某些實(shí)施方案中，所述人受試者是免疫受損的。由于疾病或癌癥治療諸如化學(xué)療法、輻射和外科手術(shù)，具有癌癥的人受試者可能具有減弱的免疫系統(tǒng)、腎缺陷或肝缺陷。與其它高危險(xiǎn)性患者一樣，具有癌癥的人受試者也可能處于藥物-藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)中，因?yàn)檫@些受試者經(jīng)常接受多種藥物。
[0082]高危險(xiǎn)性受試者處于阿片樣物質(zhì)和NSAID誘發(fā)的副作用的更大風(fēng)險(xiǎn)中，因此這些藥物的如此低的劑量是優(yōu)選的，以便使它們的暴露和風(fēng)險(xiǎn)最小化。本文公開的主題的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)源自以較低的雙氯芬酸劑量和總?cè)談┝繉?shí)現(xiàn)效力的能力。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，減小救護(hù)藥物的量和頻率的能力。結(jié)果，可能減小藥量，并從而減小這些藥物的毒性。
[0083]在特定實(shí)施方案中，所述人受試者是肥胖的。肥胖是一種醫(yī)學(xué)病癥，其中受試者具有過(guò)多的體脂。肥胖與許多醫(yī)學(xué)疾病有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心律失常、II型糖尿病、胰腺炎、高膽固醇血癥和高脂血癥、胰島素抗性、骨關(guān)節(jié)炎、呼吸系并發(fā)癥和較高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。肥胖的一種度量是身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)，其對(duì)比體重和高度。超過(guò)30的BMI通常被視作肥胖。在本文公開的主題的某些實(shí)施方案中，人受試者體重為至少約210磅(95kg)。如果他或她為5英尺10英寸或更矮,體重為210磅的人受試者具有至少約30的BMI。肥胖患者有時(shí)需要更高劑量的鎮(zhèn)痛藥。Falagas等人.The Lancet375 (9710): 248-251 (2010)。本文公開的主題的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)源自即使在肥胖患者中以較低的雙氯芬酸劑量和總?cè)談┝繉?shí)現(xiàn)效力的能力。本文公開的主題也提供了救護(hù)藥物的量和頻率的減小。較低的劑量會(huì)減小肥胖患者中的NSAID和阿片樣物質(zhì)毒性的潛力。
[0084]如上面所指出的，所述哺乳動(dòng)物也可以是非人動(dòng)物。因而，本文公開的主題同樣可用于獸醫(yī)學(xué)，例如，用于治療家養(yǎng)寵物的疼痛，諸如犬科動(dòng)物或貓科動(dòng)物、家畜、工作動(dòng)物或在馬戲團(tuán)或動(dòng)物園中的動(dòng)物。本文公開的主題在治療馬疼痛方面具有特殊價(jià)值，所述馬特別是運(yùn)動(dòng)馬，諸如純種馬和其它品種的馬、馴馬(rodeo horse)、馬戲團(tuán)馬和花式騎術(shù)表演馬。本文公開的主題的一個(gè)特殊優(yōu)點(diǎn)是，通過(guò)增加單元?jiǎng)┝康碾p氯芬酸的效力，可能施用低于特定運(yùn)動(dòng)管理當(dāng)局所許可的最大允許劑量的治療劑量。
[0085]在某些實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約I小時(shí)內(nèi)給受試者提供疼痛緩解。在特定實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約45分鐘內(nèi)提供疼痛緩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約30分鐘內(nèi)提供疼痛緩解。在某些實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約15分鐘內(nèi)提供疼痛緩解。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法會(huì)施用后約10分鐘內(nèi)提供疼痛緩解。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約5分鐘內(nèi)提供疼痛緩解。
[0086]在某些實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約20分鐘提供至少約10%的疼痛強(qiáng)度下降，更優(yōu)選至少約25%、更優(yōu)選至少約40%的疼痛強(qiáng)度下降，且最優(yōu)選在施用后約20分鐘至少約50%的疼痛強(qiáng)度下降。在某些實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約45分鐘提供至少約10%的疼痛強(qiáng)度下降，更優(yōu)選至少約20%，且最優(yōu)選在施用后約45分鐘至少約30%的疼痛強(qiáng)度下降。在某些實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約45分鐘提供至少約10%的疼痛強(qiáng)度下降，更優(yōu)選至少約20%、更優(yōu)選至少約30%的疼痛強(qiáng)度下降，且最優(yōu)選在施用后約45分鐘至少約40%的疼痛強(qiáng)度下降。
[0087]在某些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括施用救護(hù)藥物。在特定實(shí)施方案中，所述救護(hù)藥物是阿片樣物質(zhì)。阿片樣物質(zhì)的非限制性例子包括可待因、羥考酮、氫可酮、芬太尼、嗎啡、丁丙諾啡、氫嗎啡酮、美沙酮、曲馬多、哌替啶、羥嗎啡酮和噴他佐辛?？梢越?jīng)由口服、胃腸外、經(jīng)鼻(粉末)、直腸(栓劑)或局部施用來(lái)施用所述救護(hù)藥物。
[0088]在特定實(shí)施方案 中，所述方法會(huì)減小有效疼痛緩解所需的救護(hù)藥物的量。在某些實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約24小時(shí)內(nèi)使所需的救護(hù)藥物的量減小約10%，更優(yōu)選約20%，更優(yōu)選約30%，且最優(yōu)選約40%。在特定實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約48小時(shí)內(nèi)使所需的救護(hù)藥物的量減小約10%，更優(yōu)選約20%，更優(yōu)選約30%，且最優(yōu)選約40%。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約72小時(shí)內(nèi)使所需的救護(hù)藥物的量減小約10%，更優(yōu)選約20%，更優(yōu)選約30%，且最優(yōu)選約40%。在特定實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約96小時(shí)內(nèi)使所需的救護(hù)藥物的量減小約10%，更優(yōu)選約20%，更優(yōu)選約30%，且最優(yōu)選約40%。在某些實(shí)施方案中，所述方法會(huì)在施用后約120小時(shí)內(nèi)使所需的救護(hù)藥物的量減小約10%，更優(yōu)選約20%，更優(yōu)選約30%，且最優(yōu)選約40%。
【具體實(shí)施方式】
[0089]實(shí)施例1:用于治療矯形外科手術(shù)后的急性中度至重度疼痛的靜脈內(nèi)的雙氯芬酸
[0090]對(duì)已經(jīng)接受矯形外科手術(shù)的患者進(jìn)行277-患者、多中心、多劑量、多日、隨機(jī)化、雙盲、活性劑和安慰劑對(duì)照的、平行組研究。將患者隨機(jī)分配至雙氯芬酸、酮咯酸或安慰劑(2:1:1比例)。為該研究選擇的患者在術(shù)后6小時(shí)內(nèi)具有中度至重度疼痛，定義為在0-100視覺(jué)類比量表(VAS)上至少50mm的疼痛強(qiáng)度。
[0091]在基線通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)組將隨機(jī)化分級(jí)。所述組為高危險(xiǎn)性、非高危險(xiǎn)性或較高體重(其大于210磅或95kg)。通過(guò)長(zhǎng)住院(其超過(guò)24小時(shí))和較短住院之間的預(yù)期住院，也將隨機(jī)化分級(jí)。高危險(xiǎn)性患者體重為小于110磅(50kg)，是65歲或更老，正在接受醫(yī)學(xué)潰瘍治療，或者具有Child-Pugh評(píng)分6-9、1.9-3.0mg/dL的血清肌酸酐或胃腸道出血或穿孔史。
[0092]雙氯芬酸劑量在非高危險(xiǎn)性組中為37.5mg，在高危險(xiǎn)性組中為18.75mg，且在較高體重組中為50mg。所述雙氯芬酸制劑為Dyloject?。酮咯酸劑量在非高危險(xiǎn)性組和較高體重組中為30mg，且在高危險(xiǎn)性組中為15mg。所有治療組中的患者每6小時(shí)接受靜脈內(nèi)推注直到出院，或者如果患者由于以下原因而退出研究的活性劑治療期，則在不久停藥:不利事件、不適當(dāng)?shù)奶弁纯刂啤?duì)方案的不順應(yīng)或根據(jù)研究人員的判斷(例如，以解決間發(fā)性疾病，或者因?yàn)椴辉傩枰改c外NSAID治療)。觀察患者至基線(研究藥物起始)以后至少24小時(shí)且至多5天。記錄外科手術(shù)和隨機(jī)化之間的不利事件(不良作用)，不考慮基線后不久，以便區(qū)分治療引起的不利事件。
[0093]救護(hù)藥物是靜脈內(nèi)嗎啡，每3小時(shí)根據(jù)需要以2.5-mg增量施用，至多共計(jì)7.5mg。鼓勵(lì)患者在研究藥物起始以后等待至少30分鐘才要求嗎啡。
[0094]患者在基線時(shí)和在接下來(lái)24小時(shí)中的指定時(shí)間點(diǎn)評(píng)估他們的疼痛。在該場(chǎng)所停留更久的那些人每3小時(shí)評(píng)估他們的疼痛，直到出院。患者在基線后5-9天返回進(jìn)行隨訪，并且他們?cè)诨€后30-37天接受隨訪電話呼叫。
[0095]需要120位患者(關(guān)于雙氯芬酸)和60位患者(關(guān)于安慰劑)的樣品來(lái)提供95%能力，以在主要效力量度中檢測(cè)每個(gè)時(shí)間區(qū)間的臨床顯著差異。該計(jì)算是基于0-24小時(shí)區(qū)間的468的估測(cè)標(biāo)準(zhǔn)差，后者得自發(fā)起人在矯形外科手術(shù)群體中進(jìn)行的隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照的中樞試驗(yàn)。通過(guò)外推得到其它區(qū)間的標(biāo)準(zhǔn)差。
[0096]使用Statistical Analysis SoftWWC?進(jìn)行效力分析，且除非另外指出，否則是指意向治療(intent-to-treat)群體。疼痛強(qiáng)度差異曲線下面積、疼痛強(qiáng)度差異、疼痛緩解曲線下面積、患者總體評(píng)價(jià)和救護(hù)藥物的量的分析是基于協(xié)方差分析(ANCOVA)模型，其中治療和中心作為因子，且基線疼痛作為協(xié)變量。置信區(qū)間是基于從ANCOVA模型得到的合并標(biāo)準(zhǔn)差。用線性對(duì)比試驗(yàn)治療差異。
[0097]統(tǒng)計(jì)顯著性的所有檢驗(yàn)是2-側(cè)的，除非進(jìn)行的試驗(yàn)固有地為1-側(cè)的。認(rèn)為〈0.1的相互作用P-值是顯著的；否則，認(rèn)為〈0.05的P-值是顯著的。對(duì)于疼痛強(qiáng)度差異曲線下面積，以下述次序進(jìn)行雙氯芬酸和安慰劑之間的5個(gè)對(duì)比:0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小時(shí)。如果任何對(duì)比沒(méi)有證實(shí)統(tǒng)計(jì)顯著性，不進(jìn)行進(jìn)一步的對(duì)比。類似地分析疼痛緩解曲線下面積。
[0098]用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn),用中心作為分級(jí)變量，分析達(dá)到至少30%的疼痛強(qiáng)度下降的患者的比例和救護(hù)藥物應(yīng)用頻率。
[0099]對(duì)于曲線下面積計(jì)算，根據(jù)預(yù)定的規(guī)則輸入在救護(hù)藥物施用以后或由于不利事件(不良作用)或缺乏效力退出以后的評(píng)價(jià)。對(duì)于疼痛強(qiáng)度的事后分析，應(yīng)用甚至更保守的和簡(jiǎn)化的歸責(zé)規(guī)則(imputation rule)集合。
[0100]無(wú)論是總體上還是在任何風(fēng)險(xiǎn)組內(nèi)，任何基線特征在治療組之間不存在顯著差異。外科手術(shù)的分布差別在于住院持續(xù)時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)組。拇囊切除術(shù)或其它足骨外科手術(shù)在短住院群體(39%)和非高危險(xiǎn)性組(50%)中是最常見(jiàn)的。膝關(guān)節(jié)置換在長(zhǎng)住院群體(49%)和高危險(xiǎn)性組(57%)中是最常見(jiàn)的。在較高體重組中，最常見(jiàn)的操作是拇囊切除術(shù)(25%)、膝關(guān)節(jié)置換(22%)和除了置換以外的膝外科手術(shù)(18%)。外科手術(shù)的持續(xù)時(shí)間、麻醉的持續(xù)時(shí)間或從外科手術(shù)結(jié)束至研究劑量起始的時(shí)間在治療組之間沒(méi)有顯著差異。
[0101]總體上，78%的患者報(bào)告了至少一個(gè)不利事件，在活性劑治療組中具有類似的發(fā)生率。與總?cè)后w相比，不良作用的發(fā)生率在風(fēng)險(xiǎn)組中也是類似的。大多數(shù)不良作用(92%)的嚴(yán)重程度是輕度至中度。惡心是總體上和在每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組中最常報(bào)告的不良作用。在較高體重組內(nèi)，與安慰劑相比，50mg雙氯芬酸的使用沒(méi)有增加不良作用的風(fēng)險(xiǎn)。沒(méi)有報(bào)告死亡。
[0102]出血相關(guān)的不良作用的發(fā)生率在活性劑治療組中是類似的(雙氯芬酸，21%;酮咯酸，23%)且沒(méi)有顯著大于安慰劑組(17%)。同樣地，在接受抗凝血?jiǎng)┑幕颊咦蛹?n=197)中，出血相關(guān)的不良作用在治療組之間不存在臨床上有意義的差異。在雙氯芬酸組中存在丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的顯著升高(大于正常值上限的8倍)的一個(gè)報(bào)告。
[0103]在VAS上的總平均疼痛強(qiáng)度在基線時(shí)為69mm ；57%的患者具有中度疼痛(50mm ( VAS<70mm)，且43%的患者具有重度疼痛(VAS≥70mm)?；€疼痛強(qiáng)度在治療組或風(fēng)險(xiǎn)組之間不存在顯著差異。
[0104]在基線時(shí)將11位患者分配至錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)組。在4個(gè)案例中，現(xiàn)場(chǎng)人員發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)誤，并調(diào)節(jié)研究藥物的劑量。這里呈現(xiàn)的事后分析是基于接受的劑量水平。
[0105]疼痛強(qiáng)度差異的總和顯示在圖1中。在基線時(shí)和在至少24小時(shí)內(nèi)的計(jì)劃時(shí)間點(diǎn)且持續(xù)至多120小時(shí)(5天)，在100-mm視覺(jué)類比量表上評(píng)估疼痛強(qiáng)度。顯示了在主要效力量度中安慰劑(深灰色條)、酮咯酸(淺灰色條)和雙氯芬酸(黑色條)在5個(gè)時(shí)間區(qū)間中的每一個(gè)的平均SPID評(píng)分。較大值指示從術(shù)后基線值的更大疼痛強(qiáng)度下降。在0-48、0-72,0-96和0-120小時(shí)內(nèi)的輸入的SPID值的百分比分別為47%、54%、62%和68%。*相對(duì)于安慰劑，p<0.0OOl0在所有時(shí)間區(qū)間中，雙氯芬酸和酮咯酸的疼痛強(qiáng)度差異的平均總和(SPID)顯著優(yōu)于安慰劑( P〈0.0001)。這些結(jié)果在基線疼痛強(qiáng)度中是一致的。從0-48小時(shí)開始，雙氯芬酸一致地在數(shù)字上優(yōu)于酮咯酸。
[0106]雙氯芬酸和酮咯酸在0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小時(shí)內(nèi)的總疼痛緩解顯著優(yōu)于安慰劑(P〈0.0001)。在每個(gè)區(qū)間中，雙氯芬酸在數(shù)字上優(yōu)于酮咯酸。與安慰劑的43%相t匕，分別有81%和75%的使用雙氯芬酸和酮咯酸的患者實(shí)現(xiàn)了臨床上有意義的疼痛減小。在10分鐘、42小時(shí)、48小時(shí)和60小時(shí)，使用雙氯芬酸時(shí)具有有意義的疼痛減小的患者的比例顯著優(yōu)于酮咯酸組中的比例(對(duì)于所有對(duì)比，P^0.05)。
[0107]與比較物相比，雙氯芬酸的鎮(zhèn)痛開始更快。對(duì)于疼痛強(qiáng)度差異(其為基線疼痛強(qiáng)度減去在每個(gè)計(jì)劃評(píng)估時(shí)的疼痛強(qiáng)度)，存在相對(duì)于安慰劑的顯著差異。該差異首先出現(xiàn)在10分鐘(用雙氯芬酸，P=0.03)和在30分鐘(用酮咯酸，P=0.006)。對(duì)于兩種活性劑治療，與安慰劑的在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的分離維持了 120小時(shí)。
[0108]圖2顯示了在前5天中需要的救護(hù)藥物的累積量(mg)。每3小時(shí)根據(jù)需要以2.5-mg增量施用救護(hù)藥物(靜脈內(nèi)嗎啡)，至多共計(jì)7.5mg0使用雙氯芬酸時(shí)在前5天中的總嗎啡需求比使用安慰劑時(shí)低42%(I1.8相對(duì)于20.5mg)，且在每個(gè)時(shí)間區(qū)間中，使用雙氯芬酸時(shí)的阿片樣物質(zhì)節(jié)約效應(yīng)為安慰劑的至少40%。與接受安慰劑的那些患者相比，雙氯芬酸治療的患者一致地需要顯著更少的嗎啡(P〈0.0001)。在5天治療中，與使用酮咯酸的患者相比，使用雙氯芬酸的患者也使用顯著更少的嗎啡(11.8相對(duì)于18.lmg，相對(duì)于酮咯酸而言 35% 減小，P=0.008)。
[0109]每個(gè)治療組中需要救護(hù)藥物的患者的累積比例顯示在圖3中。對(duì)于雙氯芬酸而言，從研究藥物施用至救護(hù)藥物施用的中位時(shí)間最大，其具有220.0分鐘的中位時(shí)間。對(duì)于酮咯酸而言，從研究藥物施用至救護(hù)藥物施用的中位時(shí)間為137.0分鐘。對(duì)于安慰劑而言，從研究藥物施用至救護(hù)藥物施用的中位時(shí)間為51.0分鐘。雙氯芬酸組和酮咯酸組的救護(hù)時(shí)間顯著大于安慰劑(使用時(shí)序檢驗(yàn)對(duì)比治療組和安慰劑，P〈0.0001)。在接受救護(hù)的患者中，與安慰劑組中的6次或更少次數(shù)相比，在雙氯芬酸組和酮咯酸組中超過(guò)半數(shù)需要救護(hù)2次或更少次數(shù)(數(shù)據(jù)未顯示)。
[0110]在初次給藥的開始時(shí)間以后每24小時(shí)和在結(jié)束/過(guò)早終止時(shí)，進(jìn)行患者總體評(píng)價(jià)。詢問(wèn)受試者他們?cè)趶摹安睢敝痢皟?yōu)秀”的5-點(diǎn)量表上如何對(duì)研究藥物評(píng)級(jí)。結(jié)果顯示在圖4中。在最后一次評(píng)估(結(jié)束或過(guò)早終止)時(shí)，相對(duì)于22.9%的使用安慰劑的患者，70.2%的使用雙氯芬酸的患者和57.6%的使用酮咯酸的患者將他們的藥物評(píng)級(jí)為“很好”或“優(yōu)秀”?？傮w上，活性劑治療的平均評(píng)分顯著高于安慰劑(p〈0.0001)。在非高危險(xiǎn)性組中，使用37.5mg雙氯芬酸時(shí)0-6、0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小時(shí)區(qū)間的平均SPID評(píng)分優(yōu)于安慰劑(P <0.001)，在活性劑治療之間沒(méi)有顯著差異。類似地，在高危險(xiǎn)性組中，使用18.75mg雙氯芬酸時(shí)所有時(shí)間區(qū)間的SPID評(píng)分優(yōu)于安慰劑(P〈0.05)。與接受15mg酮咯酸的患者相比，接受18.75mg雙氯芬酸的患者在0-24小時(shí)(P=0.02)和0-48小時(shí)(P=0.02)具有更好的SPID評(píng)分。
[0111]大多數(shù)患者接受研究藥物3天或更短。在這些中，55%接受研究藥物I天，6%接受2天，且30%接受3天?；旧纤械念A(yù)期具有短住院的患者確實(shí)僅住院I天，并且?guī)缀跛械幕颊呓邮?劑研究藥物。在155位長(zhǎng)住院患者中，54%具有9-12劑，30%具有1_8劑，且16%具有13劑或更多劑。
[0112]在較高體重組中，50mg雙氯芬酸和30mg酮咯酸在所有時(shí)間區(qū)間的SPID評(píng)分都優(yōu)于安慰劑(p〈0.05)，在活性劑治療之間沒(méi)有顯著差異。
[0113]接受雙氯芬酸的老年患者具有比酮咯酸高1.3倍的應(yīng)答率和比安慰劑高2.4-3.5倍的應(yīng)答率，如由30%的疼痛強(qiáng)度下降所定義的。使用雙氯芬酸時(shí)在0-24和0-48小時(shí)內(nèi)的鎮(zhèn)痛有效性(通過(guò)SPID評(píng)分來(lái)測(cè)量)和30%的疼痛強(qiáng)度下降優(yōu)于酮咯酸(P〈0.05)，且雙氯芬酸治療的患者需要比施用酮咯酸或安慰劑的患者更少的救護(hù)藥物(P=0.05)。與酮咯酸治療的老年患者相比，在雙氯芬酸治療的老年患者中使用的嗎啡的量減少了 35.5%(9.6相對(duì)于14.9mg)，且在雙氯芬酸組中的嗎啡使用頻率也更少(數(shù)據(jù)未顯示)。
[0114]在非高危險(xiǎn)性組中，使用37.5mg雙氯芬酸時(shí)在0-6、0-24、0-48、0-72、0-96和0-120小時(shí)區(qū)間的平均SPID評(píng)分優(yōu)于安慰劑(P ( 0.001)，在活性劑治療之間沒(méi)有顯著差異。類似地，在高危險(xiǎn)性組中，使用18.75mg雙氯芬酸時(shí)所有時(shí)間區(qū)間的SPID評(píng)分優(yōu)于安慰劑(P〈0.05)。與接受15mg酮咯酸的患者相比，接受18.75mg雙氯芬酸的患者在0-24小時(shí)(P=0.02)和0-48小時(shí)(P=0.02)具有更好的SPID評(píng)分。
[0115]該研究確立了雙氯芬酸單獨(dú)地或與阿片樣物質(zhì)聯(lián)合地在從疼痛的矯形外科手術(shù)恢復(fù)的患者中用于控制急性中度至重度疼痛的安全性和效力。發(fā)現(xiàn)每6小時(shí)施用37.5mg雙氯芬酸會(huì)提供顯著優(yōu)于安慰劑的鎮(zhèn)痛，且在數(shù)字上比在0-48小時(shí)開始接受酮咯酸的患者更大的鎮(zhèn)痛效果，盡管這沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性水平。在試驗(yàn)過(guò)程中，所有治療組根據(jù)需要接受救護(hù)藥物，并經(jīng)歷令人滿意的鎮(zhèn)痛。重要的是，雙氯芬酸治療的患者需要比酮咯酸治療的患者少35%的救護(hù)嗎啡，該差異是臨床上和統(tǒng)計(jì)上顯著的，p=0.008。使用靜脈內(nèi)雙氯芬酸時(shí)，到救護(hù)嗎啡施用的中位時(shí)間為220分鐘，這比接受安慰劑的那些患者長(zhǎng)4倍，且比接受酮咯酸的那些患者長(zhǎng)83分鐘。
[0116]與接受半劑量的酮咯酸(15mg)的那些患者相比，用半劑量的雙氯芬酸(18.75mg)治療的老年患者具有優(yōu)良結(jié)果，包括更高的鎮(zhèn)痛應(yīng)答可能性、顯著更好的鎮(zhèn)痛效力和更低的阿片樣物質(zhì)需求。該發(fā)現(xiàn)是重要的，因?yàn)槔夏耆颂幱诎⑵瑯游镔|(zhì)和NSAID誘導(dǎo)的副作用的更大風(fēng)險(xiǎn)中，并且確保各自更低的劑量以便使它們的暴露和風(fēng)險(xiǎn)最小化。
[0117]在圍手術(shù)期中，最擔(dān)心的非選擇性的NSAID的副作用是:處于危險(xiǎn)的個(gè)體中的腎損傷，干擾血小板功能、傷口和骨愈合，和消化性潰瘍或支氣管痙攣。在本研究中發(fā)展腎衰竭的使用雙氯芬酸的患者在一般外科手術(shù)以后具有多個(gè)急性腎衰竭危險(xiǎn)因素:超過(guò)59歲，男性，肥胖，活動(dòng)性充血性心力衰竭，高血壓，輕度術(shù)前慢性腎功能不全，和圍手術(shù)期血管加壓劑和利尿劑使用。在校正生理紊亂以后，他的腎功能不全的急性惡化迅速開始以向基線恢復(fù)，且他不需要透析。一項(xiàng)標(biāo)簽公開研究已經(jīng)證實(shí)了術(shù)后HP β⑶雙氯芬酸在數(shù)百位具有已知NSAID危險(xiǎn)因素的患者中的安全性，所述危險(xiǎn)因素包括高齡、腎或肝損傷或常規(guī)抗凝。參見(jiàn) Chelly J 等人.Presentation at the International Association for the Studyof Painl3th World Congress on Pain (2010)。
[0118]使用活性劑治療時(shí)，在該研究中的失血稍微大于安慰劑。但是，經(jīng)常導(dǎo)致大量失血的髖關(guān)節(jié)置換外科手術(shù)在雙氯芬酸組(13%)中比在酮咯酸(10%)或安慰劑組(10%)中更常見(jiàn)。因而，預(yù)期該操作在雙氯芬酸組中的過(guò)度表現(xiàn)會(huì)增大朝向失血的任何趨勢(shì)。
[0119]在健康志愿者的單次劑量交叉試驗(yàn)中，與鎮(zhèn)痛劑量的口服雙氯芬酸、靜脈內(nèi)酮咯酸和乙酰基水楊酸相比，37.5mg HP β⑶雙氯芬酸導(dǎo)致顯著更少的血小板功能破壞。參見(jiàn)Bauer KA等人.J Clin Anesth.2010; 22 (7): 510-518。兩組發(fā)現(xiàn)對(duì)于與血栓栓塞高危險(xiǎn)性有關(guān)的髖和膝關(guān)節(jié)成形術(shù)和 髖骨折外科手術(shù)而言是重要的。盡管不足以作為血栓預(yù)防的唯一措施，但是認(rèn)識(shí)到軸索鎮(zhèn)痛的減弱高凝固應(yīng)答的能力。美國(guó)局部麻醉和疼痛醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine)已經(jīng)得出結(jié)論,NSAID似乎沒(méi)有表現(xiàn)出在具有硬膜外或脊椎麻醉的患者中發(fā)展脊椎血腫的額外顯著風(fēng)險(xiǎn)，并且不會(huì)排除軸索塊的性能。
[0120]在該研究中觀察到的減少的救護(hù)用阿片樣藥物的應(yīng)用是使用NSAID的多模態(tài)鎮(zhèn)痛概念的基礎(chǔ)。并非每個(gè)NSAID分子具有相同的作用機(jī)制，并且可以想象，雙氯芬酸的獨(dú)特作用會(huì)增強(qiáng)它在矯形外科手術(shù)以后的效力。不受限于任何理論，認(rèn)為所述機(jī)制包括腺苷三磷酸敏感的鉀通道的刺激和中樞效應(yīng)，諸如增加血漿內(nèi)啡肽水平和抑制N-甲基-D-天冬氨酸途徑。
[0121]即使在快速跟蹤髖和膝關(guān)節(jié)成形術(shù)以后，大多數(shù)患者在前48小時(shí)具有中度至重度疼痛。絕大部分關(guān)于NSAID用于多模態(tài)急性術(shù)后疼痛控制的文獻(xiàn)將NSAID描述為通常適用于輕度至中度，但是不適用于重度疼痛。在該研究中，雙氯芬酸表現(xiàn)出意外的結(jié)果:它可有效地治療重度疼痛以及中度疼痛。這將NSAID的臨床適用性延伸至以前不認(rèn)為用NSAID和最小量的救護(hù)用阿片樣藥物可常規(guī)地控制的疼痛嚴(yán)重程度。
[0122]雙氯芬酸表現(xiàn)出意外的結(jié)果:它可有效地治療重度疼痛以及中度疼痛。該研究進(jìn)一步證實(shí)，雙氯芬酸(一種具有確定表征的安全性譜的長(zhǎng)期信賴的NSAID)的新穎靜脈內(nèi)制劑對(duì)于治療重大矯形外科手術(shù)以后的急性中度至重度疼痛而言是安全且有效的。此外，數(shù)據(jù)證實(shí)，ΗΡβ CD雙氯芬酸可以用作默認(rèn)術(shù)后鎮(zhèn)痛劑，在必要時(shí)添加嗎啡，而不是相反。
[0123]實(shí)施例2:用于治療腹部或骨盆外科手術(shù)后的急性中度至重度疼痛的靜脈內(nèi)的雙氯芬酸
[0124]對(duì)已經(jīng)經(jīng)歷腹部或骨盆外科手術(shù)的患者進(jìn)行331多中心、多劑量、多日、隨機(jī)化、雙盲、平行組研究。將患者隨機(jī)分配至18.75mg雙氯芬酸、37.5mg雙氯芬酸、30mg酮咯酸或安慰劑(1:1:1:1比例)。所述雙氯芬酸制劑為Dyloject?。為該研究選擇的患者在術(shù)后6小時(shí)內(nèi)具有中度至重度疼痛，定義為在0-100VAS上至少50mm的疼痛強(qiáng)度。
[0125]在研究藥物起始后的前48小時(shí)中，與接受安慰劑和救護(hù)嗎啡的那些患者相比，每個(gè)活性劑治療的疼痛強(qiáng)度差異的平均總和顯著更好，如表1所示。不論基線疼痛強(qiáng)度，結(jié)果是一致的。在低劑量18.75mgHP β⑶雙氯芬酸組和接受30mg標(biāo)準(zhǔn)酮咯酸劑量或37.5mgHP β⑶雙氯芬酸的那些患者之間不存在顯著差異，盡管37.5mg雙氯芬酸組具有比18.75mg雙氯芬酸組在數(shù)字上更大的SPID。
[0126]表1:在0_48小時(shí)中的疼痛強(qiáng)度差異的總和
[0127]
【權(quán)利要求】
1.一種用于治療哺乳動(dòng)物的術(shù)后疼痛的方法，所述方法包括，給有此需要的哺乳動(dòng)物胃腸外地施用藥物組合物，所述藥物組合物包含: a.約50mg或更少的雙氯芬酸化合物；和 b.β -環(huán)糊精化合物； 其中所述術(shù)后疼痛源自矯形外科手術(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物具有對(duì)鎮(zhèn)痛不良反應(yīng)的高危險(xiǎn)性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物體重為至少約210磅(95kg)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物具有肝損傷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物具有腎損傷。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是至少約65歲。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物正在遭受中度至重度疼痛。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物包含約37.5mg或更少的雙氯芬酸化合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物包含約18.75mg或更少的雙氯芬酸化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物包含約9.375mg或更少的雙氯芬酸化合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法在施用后約10分鐘內(nèi)給所述哺乳動(dòng)物提供疼痛緩解。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括:施用一定量的救護(hù)藥物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后約24小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約40%。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后約48小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約40%。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后約72小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約40%。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后約96小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約40%。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述方法在施用后約120小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約40%。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述環(huán)糊精化合物是羥丙基環(huán)糊精(HPβ CD)。
19.一種用于治療哺乳動(dòng)物的術(shù)后疼痛的方法，所述方法包括，給有此需要的哺乳動(dòng)物胃腸外地施用藥物組合物，所述藥物組合物包含: a.約50mg或更少的雙氯芬酸化合物；和 b.β -環(huán)糊精化合物 ； 其中所述術(shù)后疼痛源自腹部或骨盆外科手術(shù)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物體重為至少約210磅(95kg)。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物具有肝損傷。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物具有腎損傷。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是至少約65歲。
24.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述哺乳動(dòng)物正在遭受中度至重度疼痛。
25.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述藥物組合物包含約37.5mg或更少的雙氯芬酸化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述藥物組合物包含約18.75mg或更少的雙氯芬酸化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述藥物組合物包含約9.375mg或更少的雙氯芬酸化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述方法在施用后約45分鐘提供至少約30%的疼痛強(qiáng)度下降。
29.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括:施用一定量的救護(hù)藥物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述方法在施用后約24小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約35%。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中所述方法在施用后約48小時(shí)內(nèi)使救護(hù)藥物的量減少至少約35%。
32.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述β-環(huán)糊精化合物是羥丙基-β-環(huán)糊精(HPβ CD)。
33.一種用于治療哺乳動(dòng)物的疼痛的方法，所述方法包括，給有此需要的哺乳動(dòng)物胃腸外地施用藥物組合物，所述藥物組合物包含: a.約37.5mg或更少的雙氯芬酸化合物；和 b.環(huán)糊精化合物； 其中所述疼痛源自癌癥。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述β-環(huán)糊精化合物是羥丙基-β-環(huán)糊精(HPβ CD)。
【文檔編號(hào)】A61K31/724GK103781484SQ201280042680
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年7月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月20日
【發(fā)明者】P·拉庫(kù)圖爾, M·加西亞德羅查, D·B·卡爾 申請(qǐng)人:赫思公司