獸用環(huán)丙沙星注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了獸用環(huán)丙沙星注射液及其制備方法。獸用環(huán)丙沙星注射液，由以下組分制備而成：（1）占注射液0.1-10%（質(zhì)量/體積百分比）的環(huán)丙沙星；（2）起穩(wěn)定作用的酸：所述起穩(wěn)定作用的酸為多羥基酸、氨基酸或多羥基酸與氨基酸的混合酸，所述起穩(wěn)定作用的酸與環(huán)丙沙星的摩爾質(zhì)量比為1.1-6:1；（3）占注射液0.1-15%（質(zhì)量/體積百分比）的吐溫-80；余量注射用水。本發(fā)明獸用環(huán)丙沙星注射液，濃度高、穩(wěn)定性好，用于動物注射時，減小了用藥體積，使用更方便，也降低了對動物的刺激性。同時，本發(fā)明獸用環(huán)丙沙星注射液制備方法簡單，易操作。
【專利說明】獸用環(huán)丙沙星注射液及其制備方法
[0001]【技術(shù)領(lǐng)域】
本發(fā)明涉及環(huán)丙沙星注射液及其制備方法，特別涉及獸用環(huán)丙沙星注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，獸用環(huán)丙沙星注射液每次的注射用量是每公斤體重I~5 mL，對于50kg以上體重的大動物給藥的體積非常大。在動物給藥途徑方面，特別是中小動物給藥途徑主要是肌肉注射而不是靜脈輸液，藥物體積用量大導(dǎo)致使用不方便甚至要分幾次注射，對動物刺激性大，從而動物肌肉注射用藥體積用量一般控制在l_20mL。因此，高濃度環(huán)丙沙星注射液藥物在獸醫(yī)臨床上因為使用方面刺激性小將深受歡迎。但現(xiàn)有的環(huán)丙沙星注射液技術(shù)卻存在著藥物濃度低、生產(chǎn)工藝復(fù)雜，或高濃度注射液穩(wěn)定性差的缺點，比如中國專利95111851.X和EP-OS (歐洲專利說明書)214784兩篇專利文獻公開的技術(shù)。
[0003]中國專利95111851.X提供了一種氟喹酮類抗菌藥環(huán)丙沙星注射液的制備方法，它直接以鹽酸環(huán)丙沙星為原料，與乳酸鈉在注射水中反應(yīng)生成乳酸環(huán)丙沙星，經(jīng)調(diào)節(jié)等滲和溶液PH值后，用注射用水稀釋至規(guī)定濃度，再經(jīng)滅菌過濾、充惰性氣體，置換出瓶內(nèi)空氣、密封等常規(guī)處理，制得符合藥典規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)丙沙星注射液。但該發(fā)明提供的環(huán)丙沙星注射液濃度低，生產(chǎn)工藝復(fù)雜。
[0004]從EP-OS (歐洲專利說明書)214784知道，約0.01-0.5%的環(huán)丙沙星水溶性輸液中加入起穩(wěn)定作用的酸。該文獻中特別提到乳酸是優(yōu)選的酸。但該發(fā)明提供的乳酸環(huán)丙沙星注射液濃度也很低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中獸用環(huán)丙沙星注射液藥物濃度低或藥物不穩(wěn)定的不足，提供穩(wěn)定的、高濃度的獸用環(huán)丙沙星注射液。
[0006]為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案:
獸用環(huán)丙沙星注射液，由以下組分混合而成:
(O占注射液0.1-10% (質(zhì)量/體積百分比)的環(huán)丙沙星；
(2)起穩(wěn)定作用的酸:所述起穩(wěn)定作用的酸為多羥基酸、氨基酸或多羥基酸與氨基酸的混合酸，所述起穩(wěn)定作用的酸與環(huán)丙沙星的摩爾質(zhì)量比為1.1-6:1 ；
(3)占注射液0.1-15% (質(zhì)量/體積百分比)的吐溫-80 ；
(4)余量注射用水。
[0007]本發(fā)明獸用環(huán)丙沙星注射液中，環(huán)丙沙星以多羥基酸鹽、氨基酸鹽或多羥基酸與氨基酸的混合酸鹽形式存在。
[0008]本發(fā)明獸用環(huán)丙沙星注射液，經(jīng)過發(fā)明人長期的理論研究和實驗探究，選擇使用本發(fā)明所述的起穩(wěn)定性作用的酸與吐溫-80按本發(fā)明所述比例復(fù)配使用，意外地發(fā)現(xiàn)得到的獸用環(huán)丙沙星注射液具有環(huán)丙沙星濃度高、穩(wěn)定性好的優(yōu)點。對于這樣顯著的進步，發(fā)明人分析其原因可能是因為，本發(fā)明所述其穩(wěn)定性作用的酸與環(huán)丙沙星反應(yīng)形成絡(luò)合物增加了環(huán)丙沙星的溶解度，同時吐溫-80在絡(luò)合物表面形成了薄膜防止絡(luò)合物之間形成不穩(wěn)定性物質(zhì)，從而獲得穩(wěn)定的、聞濃度的環(huán)丙沙星注射液。
[0009]為了進一步提高上述獸用環(huán)丙沙星注射液中環(huán)丙沙星濃度，使注射液進一步具有用藥體積小、使用方便的優(yōu)點，上述環(huán)丙沙星與注射液的質(zhì)量/體積比優(yōu)選為1-10%，進一步優(yōu)選為5-10%。
[0010]為了進一步提高注射液的穩(wěn)定性和藥物濃度，上述起穩(wěn)定作用的酸與環(huán)丙沙星的摩爾質(zhì)量比優(yōu)選為1.2-3:1。
[0011]為了更進一步提高注射液的穩(wěn)定性和藥物濃度，上述起穩(wěn)定作用的酸優(yōu)選多羥基酸。上述多羥基酸優(yōu)選葡萄糖酸、半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸；上述氨基酸優(yōu)選為天冬氨酸或谷氨酸。
[0012]上述吐溫-80與注射液的質(zhì)量/體積比優(yōu)選為0.5-5%，進一步優(yōu)選為1_3%。
[0013]本發(fā)明的另一個目的在于提供上述獸用環(huán)丙沙星注射液的制備方法，包括如下步驟:
A、在起穩(wěn)定性作用的酸中加入環(huán)丙沙星，攪拌，直至環(huán)丙沙星完全溶解，得溶液a；
B、向溶液a中加入吐溫-80，攪拌均勻，加注射用水至定量，得到質(zhì)量/體積百分比為
0.1-10%的環(huán)丙沙星注射液；；
C、滅菌、灌裝。
`[0014]上述多羥基酸可以是開鏈多羥基酸，也可以是內(nèi)酯多羥基酸。當(dāng)上述多羥基酸為內(nèi)酯多羥基酸時，上述獸用環(huán)丙沙星注射液的制備方法，還包在步驟A之前用注射用水水解內(nèi)酯多羥基酸；所述水解內(nèi)酯多羥基酸步驟具體為，將注射用水加熱至85-95°C，加入多羥基酸內(nèi)酯，多羥基酸內(nèi)酯水解成游離酸。
[0015]為了使上述注射液具有更好的穩(wěn)定性，利于注射液在低溫環(huán)境下存儲，上述注射液還包括有機溶劑，所述有機溶劑為甘油、丙二醇、甘油甲縮醛、聚乙二醇，或任兩種及以上的組合；所述有機溶劑總體積用量占注射液總體積20%以下。
[0016]上述注射液的pH值優(yōu)選為3-5.5，進一步優(yōu)選為3.5_5。pH值可以使用上述多羥基酸調(diào)節(jié)，或加入乙醇胺調(diào)節(jié)。
[0017]本發(fā)明獸用環(huán)丙沙星注射液，可裝入安瓿、西林瓶等適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> [0018]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果:
本發(fā)明獸用環(huán)丙沙星注射液，具有環(huán)丙沙星濃度高、穩(wěn)定性好的優(yōu)點。由于動物用藥使用劑量較大，特別是大動物，如果注射液的濃度太低，使用藥物的體積則會很大，導(dǎo)致使用很不方便；而本發(fā)明獸用環(huán)丙沙星注射液，濃度高，減小了用藥體積，使用更方便，也降低了動物刺激性。同時，本發(fā)明獸用環(huán)丙沙星注射液制備方法簡單，易操作。
【具體實施方式】
[0019]下面結(jié)合試驗例及【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的詳細描述。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本
【發(fā)明內(nèi)容】
所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0020]實施例1環(huán)丙沙星IOkg
葡萄糖酸內(nèi)酯12kg
吐溫-803kg
注射用水約8萬mL (定容至10萬ml)
取注射用水約7萬mL，加熱至90°C，加入處方量的葡萄糖酸內(nèi)酯，攪拌溶解，保持900C 20分鐘，使葡萄糖酸內(nèi)酯水解成葡萄糖酸；加入處方量的環(huán)丙沙星，攪拌直至環(huán)丙沙星完全溶解；加入處方量的吐溫-80，攪拌均勻，加注射用水至10萬mL，過濾121°C滅菌30分鐘。注射液的PH值為3.7。
[0021]本例注射液環(huán)丙沙星濃度高，環(huán)丙沙星占注射液總體積的質(zhì)量/體積百分比為10%，濃度為0.lg/mL，減少了每次的用藥體積，用于注射體重為50~IOOkg的大動物時，每公斤體重IOmg環(huán)丙沙星，即每公斤體重注射0.1mL,每天注射I次，每次注射5~10mL，連續(xù)注射3天。
[0022]實施例2
環(huán)丙沙星5kg
葡萄糖酸內(nèi)酯6kg
吐溫-802kg
注射用水約8.5萬mL (定容至10萬ml) 取注射用水約7萬mL，加熱至80°C，加入處方量的葡萄糖酸內(nèi)酯，攪拌溶解，保持80°C 10分鐘，使葡萄糖酸內(nèi)酯水解成葡萄糖酸；加入處方量的環(huán)丙沙星，攪拌直至環(huán)丙沙星完全溶解；加入處方量的吐溫-80，攪拌均勻，加注射用水至10萬mL。注射液的pH值為
3.8。
[0023]本例注射液環(huán)丙沙星濃度高，環(huán)丙沙星占注射液總體積的質(zhì)量/體積百分比為5%，濃度約為0.05g/mL，減少了每次的用藥體積，用于注射體重為50~IOOkg的大動物時，每公斤體重IOmg環(huán)丙沙星，即每公斤體重注射0.2mL,每天注射I次，每次注射10~20mL，連續(xù)注射3天。
[0024]實施例3
環(huán)丙沙星IOkg
葡萄糖酸內(nèi)酯14kg
吐溫-802kg
注射用水約7.8萬mL (定容至10萬ml)
取注射用水約7萬mL，加熱至90°C，加入處方量的葡萄糖酸內(nèi)酯，攪拌溶解，保持900C 10分鐘，使葡萄糖酸內(nèi)酯水解成葡萄糖酸；加入處方量的環(huán)丙沙星，攪拌直至環(huán)丙沙星完全溶解；加入處方量的吐溫-80，攪拌均勻，加注射用水至10萬mL，保溫90°C 20分鐘。本例注射液的pH值為3.6，環(huán)丙沙星占注射液總體積的質(zhì)量/體積百分比為10%，環(huán)丙沙星的濃度為0.lg/mL。
[0025]實施例4
環(huán)丙沙星8kg
葡萄糖酸內(nèi)酯IOkg
吐溫-802kg注射用水約8.3萬mL (定容至10萬ml)
注射液的配制方法同實施例1。本例環(huán)丙沙星占注射液總體積的質(zhì)量/體積百分比為8%，濃度為 0.08g/mL。
[0026]實施例5
環(huán)丙沙星6kg
葡萄糖酸內(nèi)酯8kg
吐溫-802kg
注射用水約8.8萬mL (定容至10萬ml)
注射液的配制方法同實施例1。本例環(huán)丙沙星占注射液總體積的質(zhì)量/體積百分比為6%，環(huán)丙沙星的濃度為0.06g/mL。
[0027]實施例6
環(huán)丙沙星6kg
葡萄糖酸內(nèi)酯8kg
吐溫-802kg
甘油9000mL
注射用水約7.5萬mL (定容至 10萬ml)
為了使本發(fā)明注射液具有更好的穩(wěn)定性，利于注射液在低溫環(huán)境下存儲，本例注射液在實施例5注射液的基礎(chǔ)上還包括了甘油9000mL。注射液的配制方法同實施例1。
[0028]試驗例1:獸用環(huán)丙沙星注射液的穩(wěn)定性試驗。
[0029]試驗方法:取實施例1~5的獸用環(huán)丙沙星注射液，按照《中國獸藥典》2010版一部附錄獸藥穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則進行加速試驗，按市售包裝，在溫度為40±2°C、相對濕度為75 ± 5%、照度為4500 土 500LX的條件下放置6個月，在試驗期間第1、2、3、6個月分別取樣，對注射液的外觀色澤、PH值和含量(按標(biāo)示百分含量計)進行檢測。
[0030]結(jié)果:見表-1。由表-1可知，經(jīng)過6個月加速試驗后，本發(fā)明的獸用環(huán)丙沙星注射液的外觀色澤、PH值、環(huán)丙沙星的含量均無明顯變化，說明本發(fā)明的環(huán)丙沙星注射液穩(wěn)定性符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
[0031]表-1:獸用環(huán)丙沙星注射液穩(wěn)定性試驗結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.獸用環(huán)丙沙星注射液，其特征在于，由以下組分制備而成: (O占注射液0.1-10% (質(zhì)量/體積百分比)的環(huán)丙沙星； (2)起穩(wěn)定作用的酸:所述起穩(wěn)定作用的酸為多羥基酸、氨基酸或多羥基酸與氨基酸的混合酸，所述起穩(wěn)定作用的酸與環(huán)丙沙星的摩爾質(zhì)量比為1.1-6:1 ； (3)占注射液0.1-15% (質(zhì)量/體積百分比)的吐溫-80 ； (4)余量注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用環(huán)丙沙星注射液，其特征在于，所述環(huán)丙沙星與注射液的質(zhì)量/體積比為1_10%。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸用環(huán)丙沙星注射液，其特征在于，所述環(huán)丙沙星與注射液的質(zhì)量/體積比為5-10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的獸用環(huán)丙沙星注射液，其特征在于，所述起穩(wěn)定作用的酸與環(huán)丙沙星的摩爾質(zhì)量比為1.2-3:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用環(huán)丙沙星注射液，其特征在于，所述起穩(wěn)定作用的酸為多羥基酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的獸用環(huán)丙沙星注射液，其特征在于，所述多羥基酸為葡萄糖酸、半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸；所述氨基酸優(yōu)選為天冬氨酸或谷氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用環(huán)丙沙星注射液，其特征在于，所述吐溫-80的與注射液的質(zhì)量/體積比為0.5-5%。`
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的獸用環(huán)丙沙星注射液，其特征在于，所述吐溫-80的與注射液的質(zhì)量/體積比為1_3%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的獸用環(huán)丙沙星注射液的制備方法，包括如下步驟: 在起穩(wěn)定性作用的酸中加入環(huán)丙沙星，攪拌，直至環(huán)丙沙星完全溶解，得溶液a ； 向溶液a中加入吐溫-80，攪拌均勻，加注射用水至定容量，得到質(zhì)量/體積百分比為0.1-10%的環(huán)丙沙星注射液； 滅菌、灌裝。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的獸用環(huán)丙沙星注射液的制備方法，其特征在于，當(dāng)所述多羥基酸為內(nèi)酯多羥基酸時，還包在步驟A之前用注射用水水解內(nèi)酯多羥基酸的步驟；所述水解內(nèi)酯多羥基酸的步驟具體為，將注射用水加熱至85-95°C，加入多羥基酸內(nèi)酯，多羥基酸內(nèi)酯水解成游離酸。
【文檔編號】A61K47/12GK103479569SQ201310011606
【公開日】2014年1月1日 申請日期:2013年1月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月14日
【發(fā)明者】蔣勇, 吳剛, 陶勇 申請人:四川喜亞動物藥業(yè)有限公司