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      包含二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑的口服制劑及其制備方法

      文檔序號(hào):1020546閱讀:148來(lái)源:國(guó)知局
      專(zhuān)利名稱(chēng):包含二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑的口服制劑及其制備方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及一種包含二甲雙胍和伏格列波糖的口服制劑,其中該口服制劑用于治療II型糖尿病,并涉及它的制備方法。更具體地,本發(fā)明涉及一種口服制劑,其能夠改善病人的服藥適應(yīng)性,因?yàn)樗菀追貌⑶揖哂械扔诨虼笥诙纂p胍與伏格列波糖作為單獨(dú)制劑共同施用情況下的效果。
      背景技術(shù)
      作為非胰島素依賴(lài) 性糖尿病的II型糖尿病,是最常見(jiàn)的一種代謝疾病,它在全球的患病率約為5%。此外,據(jù)預(yù)計(jì),從現(xiàn)在到2010年間,II型糖尿病患病率會(huì)穩(wěn)定上升到7%,從現(xiàn)在開(kāi)始10年內(nèi),糖尿病病人總數(shù)將上升到約2倍。II型糖尿病的病理生理學(xué)的特征在于胰島素分泌機(jī)能障礙和胰島素抗性。胰島素抗性會(huì)從胰腺中的細(xì)胞中引起過(guò)高的胰島素分泌,從而引起血胰島素增多。血胰島素增多在糖尿病診斷前就已存在,然后用作各種其他疾病的獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因子。在該過(guò)程中,
      細(xì)胞的功能最后受到損害,從而引起胰島素的缺乏。因此,將會(huì)發(fā)生特征在于受損的餐后葡萄糖耐量以及空腹的高血糖癥的糖尿病。當(dāng)糖尿病長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)時(shí),最終將會(huì)發(fā)生各種慢性并發(fā)癥,如微脈管并發(fā)癥,例如視網(wǎng)膜變性、神經(jīng)變性病和心臟病,或者大的動(dòng)脈并發(fā)癥,例如心血管動(dòng)脈、腦血管動(dòng)脈或外周動(dòng)脈的并發(fā)癥。慢性并發(fā)癥使病人的生活質(zhì)量惡化,并使死亡率大大增加。因此,糖尿病的管理在于防止慢性并發(fā)癥,也就是說(shuō),延遲慢性并發(fā)癥的發(fā)作和發(fā)展。由于糖尿病,有可能經(jīng)歷慢性并發(fā)癥的糖尿病病人應(yīng)該進(jìn)行一系列的糖尿病治療,以保持糖化血紅蛋白(HbAlc)正?;驇缀跽#员闼鼈儗⒌玫胶玫拇x調(diào)節(jié)。根據(jù)糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)以及英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的結(jié)果,很好地表明血糖的嚴(yán)格控制會(huì)降低因糖尿病引發(fā)的慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)。然而,在臨床實(shí)踐中,許多II型糖尿病病人沒(méi)能將血糖水平控制到低于美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)建議的目標(biāo)水平。此外,UKPDS的分析結(jié)果表明,口服降血糖藥的單一治療的失效率隨著時(shí)間增加,從而為了更有效地控制血糖,與其他試劑的聯(lián)合治療不可避免。在聯(lián)合治療中,即便是適當(dāng)藥物的選擇也會(huì)分別根據(jù)個(gè)人的情況而有所不同,但考慮到互補(bǔ)效應(yīng),優(yōu)選聯(lián)合彼此具有不同機(jī)理的藥物。在這方面,可以說(shuō)α-糖苷酶抑制劑和二甲雙胍的聯(lián)合是理想的聯(lián)合治療,因?yàn)檫@一聯(lián)合能夠同時(shí)控制胰島素抗性和餐后的血糖升高,這些是II型糖尿病的兩種病理機(jī)理。實(shí)際上,根據(jù)許多的臨床試驗(yàn)(Clinicaltherapeutics vol.25 N0.12 2003, Diabetes Care vol.24 N0.6 June 2001)可以證明,與每個(gè)單獨(dú)治療相比,α-糖苷酶抑制劑和二甲雙胍的聯(lián)合治療在血糖的控制方面是有效的。然而,在臨床實(shí)踐中,對(duì)于至少兩種口服降血糖藥的聯(lián)合治療,病人難以持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。最后,在需要口服降血糖藥聯(lián)合治療的大量II型糖尿病病人中,低的用藥依從性是控制血糖失敗的一個(gè)重要因素。因此,由兩類(lèi)口服降血糖藥配制成一種制劑的復(fù)合物是便于服用的,因此,它能改善病人的用藥依從性并成為用于長(zhǎng)時(shí)間有效控制血糖的替代物。根據(jù)在口服降血糖藥的聯(lián)合治療中用于比較病人對(duì)給藥方式的依從性的研究,可以證明,單獨(dú)服藥的實(shí)驗(yàn)對(duì)象組的依從性?xún)H僅為54%,而服用復(fù)合物的實(shí)驗(yàn)對(duì)象組的依從性為77%,因此,這種復(fù)合物優(yōu)于簡(jiǎn)單的潛力的優(yōu)勢(shì)是,可為大量需要長(zhǎng)時(shí)間聯(lián)合治療的II型糖尿病病人提供實(shí)際的好處。二甲雙胍,一種用于糖尿病的雙胍藥物,以鹽酸鹽的形式銷(xiāo)售,注冊(cè)商標(biāo)為格華止(Glucophage)0鹽酸二甲雙胍是一種藥物,它能通過(guò)降低肝臟中的糖合成并最終增加吸收來(lái)提高胰島素的敏感性。此外,它是具有50-60% 口服生物利用度的藥物,由于1.5-4.5小時(shí)的不同的生物半衰期,應(yīng)該每天3次,重復(fù)服用500mg,以保持有效的血漿濃度。鹽酸二甲雙胍?guī)缀踔饕晃盏缴喜课改c道中,并較少滲透到下部胃腸道如小腸、大腸、結(jié)腸等中。因此,包含二甲雙胍的制劑不能迅速釋放二甲雙胍,然后隨著時(shí)間流逝移動(dòng)到胃腸道的下部,使得二甲雙胍的生物利用度下降。此外,a -糖苷酶抑制劑,如伏格列波糖等,是一種用于非胰島素依賴(lài)性糖尿病的藥物,并通過(guò)與常規(guī)磺酰脲類(lèi)的不同聯(lián)合方式,通過(guò)胃腸道細(xì)胞中存在的抑制性a-糖苷酶抑制血糖向葡萄糖轉(zhuǎn)變,顯著抑制就在餐后的血糖的快速增長(zhǎng),從而具有優(yōu)良的低血糖效果。此外,它能顯示血糖的充分調(diào)節(jié)效果而沒(méi)有低血糖癥,從而增加病人的依從性。a -糖苷酶抑制劑也應(yīng)該會(huì)抑制就在餐后的血糖濃度的急劇上升,從而它應(yīng)從制劑中快速的釋放,然后被吸收,以產(chǎn)生足夠的效果。同時(shí),在施用的藥物量方面,二甲雙胍非常高,達(dá)到每次250-1000mg,作為a-糖苷酶抑制劑的伏格列波糖非常低,為每次0.2-0.3mg。因此,當(dāng)制備上述兩種藥的復(fù)合制劑時(shí),藥物之間的混合均勻度和溶解特性因少量的伏格列波糖難以表現(xiàn)出來(lái),必要藥物的吸收條件可根據(jù)藥物的每種藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)性能受到影響。因此,當(dāng)制備包含至少兩種口服低血糖藥的復(fù)合制劑以增加病人服藥的適應(yīng)性,同時(shí)有效控制糖尿病病人的血糖時(shí),有必要研`制效果等于或大于二甲雙胍和伏格列波糖作為單獨(dú)藥物共同施用的情況的制劑。

      發(fā)明內(nèi)容
      因此,本發(fā)明的目的是提供一種包含二甲雙胍和a-糖苷酶抑制劑的口服制劑,其中,該口服制劑在藥物之間具有均勻的混合度和溶解特性,且具有等于或大于每種藥物作為單獨(dú)藥物共同施用的情況的效果。此外,本發(fā)明的目的是提供一種用于制備包含二甲雙胍和a -糖苷酶抑制劑的口服制劑的方法。為了完成上述目的,本發(fā)明提供了一種口服制劑,其包含有通過(guò)用a-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液涂覆初級(jí)濕顆粒制成的二級(jí)濕顆粒,其中,所述初級(jí)濕顆粒通過(guò)將包含二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末與用作粘結(jié)溶液的羥基丙基纖維素水溶液組合制成。此外,本發(fā)明提供了一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的方法,包括:
      將二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末注射到流化床成粒器中,并將羥基丙基纖維素的水溶液噴灑到混合粉末上以制造初級(jí)濕顆粒;并在流化床成粒器中將α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液噴灑到初級(jí)濕顆粒上以制造出二級(jí)濕顆粒。下面將對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。根據(jù)本發(fā)明的口服制劑是一種包含二甲雙胍和α-糖苷酶的制劑,并且是一種在二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑之間表現(xiàn)出均勻混合度和溶解特性以及表現(xiàn)出效果等于或大于每種活性成分單獨(dú)施用的情況的溶解模式的制劑。根據(jù)本發(fā)明的制劑的特征在于包含有通過(guò)用α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液涂覆初級(jí)濕顆粒制成的二級(jí)濕顆粒,其中所述初級(jí)濕顆粒通過(guò)將包含二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末與用作粘結(jié)溶液的羥基丙基纖維素水溶液相組合而制成,以具有如上所述的溶解模式。制劑不具有二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑均勻分布在制劑中的形式,而是具有α-糖苷酶抑制劑均勻分布在二甲雙胍中的形式,因?yàn)槎纂p胍和羥基丙基纖維素均勻混合在初級(jí)濕顆粒中,并且每個(gè)顆粒涂覆有α -糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素。因此,可以預(yù)期制劑之間的活性成分的混合度存在小的偏差。此外,α-糖苷酶抑制劑應(yīng)該被涂覆到顆粒的外部,因?yàn)樗陲埱胺?,然后由于它具有的特性而?yīng)該顯示出快速的效果,且作為親水聚合物的羥基丙基纖維素和它一起分布,使得當(dāng)施用時(shí)它能快速地從顆粒的外部崩解并釋放,從而至少顯示出單獨(dú)施用復(fù)合制劑中的α-糖苷酶抑制劑的效果。在崩解包含α-糖苷酶抑制劑的涂層后,包含二甲雙胍的初級(jí)濕顆粒也能快速崩解并與羥基丙基纖維素一起洗脫。因此,與最近市場(chǎng)上可購(gòu)到的每種的單獨(dú)制劑二甲雙胍和α -糖苷酶抑制劑相比,根據(jù)本發(fā)明的口服制劑能夠快速地分別釋放組分,然后能在血液中被快速地吸收。為了制備用于本發(fā)明的口服制劑的初級(jí)濕顆粒和二級(jí)濕顆粒,能夠使用藥理學(xué)領(lǐng)域中通常使用的制備顆粒的方法。優(yōu)選地,初級(jí)濕粒子可通過(guò)在噴灑羥基丙基纖維素的混合水溶液的同時(shí)在流化床成粒器中流化二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末制成,然后二級(jí)濕粒子可通過(guò)在流 化床成粒器中將α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液用作粘結(jié)溶液噴灑到初級(jí)顆粒上制成。對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的口服制劑,以100重量份的二甲雙胍計(jì),初級(jí)濕顆??砂?-50重量份的羥基丙基纖維素。以100重量份的α -羥基丙基纖維素計(jì),α _糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液可包含有500-5000重量份的羥基丙基纖維素。以活性成分計(jì),羥基丙基纖維素的量可根據(jù)需要的顆粒的大小和強(qiáng)度、需要粒子的比表面積、活性成分的量、需要活性成分的溶解速度等變化。根據(jù)本發(fā)明的口服制劑可以是二級(jí)顆粒原樣的顆粒,并可以是更多制劑的類(lèi)型,也就是說(shuō)包含顆粒的膠囊或藥片。根據(jù)藥物學(xué)領(lǐng)域中通常使用的膠囊的制造方法,膠囊可通過(guò)將二級(jí)顆粒單獨(dú)填充或者將二級(jí)顆粒與賦形劑如淀粉、乳糖、纖維素等一起填充在膠囊中制成。本發(fā)明的口服制劑優(yōu)選是藥片,藥片可通過(guò)將二級(jí)顆粒與潤(rùn)滑劑壓片來(lái)制成。潤(rùn)滑劑可選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、滑石、硬脂酸鈣、巴西棕櫚蠟和它們的組合。包含在本發(fā)明的口服劑量制劑中的作為活性成分的二甲雙胍可以是二甲雙胍或二甲雙胍藥學(xué)上可接受的鹽,優(yōu)選是鹽酸二甲雙胍。作為另一活性成分的α-糖苷酶抑制劑可以是阿卡波糖、米格列醇或伏格列波糖,但不限于此,優(yōu)選是伏格列波糖。根據(jù)本發(fā)明的口服劑量制劑每劑量包括250_1000mg的鹽酸二甲雙胍和0.l-0.4mg的伏格列波糖,劑量可根據(jù)待制造的藥物的強(qiáng)度適當(dāng)增加或減少。為了每種組分的有效作用,口服制劑可在餐時(shí)或餐后服用。根據(jù)以下的實(shí)驗(yàn)實(shí)施例,能夠證實(shí)的是,與傳統(tǒng)的作為單獨(dú)的二甲雙胍制劑的格華止(glucophage)相比,根據(jù)本發(fā)明的口服劑量制劑在pH 1.2-7的介質(zhì)中更加快速地釋放二甲雙胍,并釋放等于或大于單一伏格列波糖制劑倍欣(basen)的伏格列波糖。此外,對(duì)于通過(guò)比格犬的生物利用度試驗(yàn),能夠證實(shí)的是,與格華止相比,根據(jù)本發(fā)明的口服劑量制劑具有等于或大于二甲雙胍的生物利用度。因此,根據(jù)本發(fā)明的口服劑量制劑可以是用于控制血糖的復(fù)合制劑,該制劑能夠顯示出等于或大于每個(gè)活性成分作為單獨(dú)藥物共同施用情況的效果。本發(fā)明的另一方面中,本發(fā)明提供了一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的方法,包括:
      將二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末注射到流化床成粒器中,并將羥基丙基纖維素的水溶液噴灑到混合粉末上以制造初級(jí)濕顆粒;
      在流化床成粒器中將α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液噴灑到初級(jí)濕顆粒上以制造出二級(jí)濕顆粒。使用用于制備初級(jí)濕顆粒和二級(jí)濕顆粒的流化床成粒器的顆粒制備在50_70°C的溫度條件下進(jìn)行。在制備初級(jí)濕顆粒和二級(jí)濕顆粒后,優(yōu)選分別對(duì)它們篩分,以將75-500 μ m大小的粒子用于以下步驟。用于制備口服制劑的方法,還包括通過(guò)將上述制備的二級(jí)濕顆粒與用來(lái)制造藥片的潤(rùn)滑劑一起壓片來(lái)制備藥片的步驟。潤(rùn)滑劑可選自 硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、滑石、硬脂酸鈣、巴西棕櫚蠟和它們的組合,但不限于此。效果
      本發(fā)明可提供用于控制血糖的復(fù)合制劑,其中該復(fù)合制劑在制劑之間具有均勻的混合度和溶解速度,并且能夠顯示出等于或大于二甲雙胍與α-糖苷酶抑制劑作為單獨(dú)藥物共同施用的情況的效果。復(fù)合制劑在控制長(zhǎng)期所需的糖尿病的血糖方面非常有效,因?yàn)樗芡ㄟ^(guò)兩種藥物的共同施用有效控制糖尿病病人的血糖,以及能夠增加病人服藥的適應(yīng)性。


      圖1是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片隨著時(shí)間過(guò)去在水中的溶解試驗(yàn)結(jié)果的圖示,使用格華止作為對(duì)照。圖2是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片隨著時(shí)間過(guò)去在ρΗ6.8的磷酸鹽緩沖液中的溶解試驗(yàn)結(jié)果的圖示,使用格華止作為對(duì)照。圖3是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片隨著時(shí)間過(guò)去在ρΗ4.0的醋酸鹽緩沖液中的溶解試驗(yàn)結(jié)果的圖示,使用格華止作為對(duì)照。圖4是根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片隨著時(shí)間過(guò)去在pH 1.2的緩沖液中的溶解試驗(yàn)結(jié)果的圖示,使用格華止作為對(duì)照。圖5是在將根據(jù)本發(fā)明的一實(shí)施方式的藥片通過(guò)口服施用給比格犬后隨著時(shí)間過(guò)去二甲雙胍的血漿濃度測(cè)量結(jié)果的圖示,使用格華止作為對(duì)照。主要成分的詳細(xì)說(shuō)明
      F0801:通過(guò)實(shí)施例7制成的藥片。
      具體實(shí)施例方式下面將參照下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明。然而,下述實(shí)施例僅用于闡述本發(fā)明,本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限制于此。實(shí)施例1: 二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(I)
      300g的鹽 酸二甲雙胍和36g的羥基丙基纖維素均勻混合;使用20目網(wǎng)孔篩分;加入到流化床成粒器中;然后在60°C預(yù)熱10分鐘。6g的羥基丙基纖維素溶解在120mL的水中,制備粘結(jié)溶液;粘結(jié)溶液以每分鐘7mL的速度噴灑,由此制備初級(jí)顆粒;然后使用20目網(wǎng)孔篩分初級(jí)顆粒。0.18g的伏格列波糖和6g的輕基丙基纖維素通過(guò)充分?jǐn)嚢枞芙庠?20mL水中,然后充分噴灑到通過(guò)上述方式制成的顆粒上,以制備二級(jí)顆粒。通過(guò)使用20目網(wǎng)孔篩分二級(jí)顆粒,然后干燥,結(jié)束。實(shí)施例2:二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(2)
      300g的鹽酸二甲雙胍和36g的羥基丙基纖維素均勻混合;使用20目網(wǎng)孔篩分;加入到流化床成粒器中;然后在60°C預(yù)熱10分鐘。6g的羥基丙基纖維素溶解在120mL的水中,制備粘結(jié)溶液;粘結(jié)溶液以每分鐘7mL的速度噴灑,由此制備初級(jí)顆粒;然后使用20目網(wǎng)孔篩分初級(jí)顆粒。0.12g的伏格列波糖和6g的輕基丙基纖維素通過(guò)充分?jǐn)嚢枞芙庠?20mL水中,然后噴灑到通過(guò)上述方式制備的顆粒上,以制備二級(jí)顆粒。通過(guò)使用20目網(wǎng)孔篩分二級(jí)顆粒,然后干燥,結(jié)束。實(shí)施例3:二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(3)
      300g的鹽酸二甲雙胍和36g的羥基丙基纖維素均勻混合;使用20目網(wǎng)孔篩分;加入到流化床成粒器中;然后在60°C預(yù)熱10分鐘。6g的羥基丙基纖維素溶解在120mL的水中,制備粘結(jié)溶液;粘結(jié)溶液以每分鐘7mL的速度噴灑,由此制備初級(jí)顆粒;然后使用20目網(wǎng)孔篩分初級(jí)顆粒。0.36g的伏格列波糖和6g的輕基丙基纖維素通過(guò)充分?jǐn)嚢枞芙庠?20mL水中,然后噴灑到通過(guò)上述方式制成的顆粒上,以制備二級(jí)顆粒。通過(guò)使用20目網(wǎng)孔篩二次級(jí)顆粒,然后干燥,結(jié)束。實(shí)施例4:二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(4)
      300g的鹽酸二甲雙胍和36g的羥基丙基纖維素均勻混合;使用20目網(wǎng)孔篩分;加入到流化床成粒器中;然后在60°C預(yù)熱10分鐘。6g的羥基丙基纖維素溶解在120mL的水中,制備粘結(jié)溶液;粘結(jié)溶液以每分鐘7mL的速度噴灑,由此制備初級(jí)顆粒;然后使用20目網(wǎng)孔篩分初級(jí)顆粒。0.24g的伏格列波糖和6g的輕基丙基纖維素通過(guò)充分?jǐn)嚢枞芙庠?20mL水中,然后噴灑到通過(guò)上述方式制成的顆粒上,以制備二級(jí)顆粒。通過(guò)使用20目網(wǎng)孔篩分二級(jí)顆粒,然后干燥,結(jié)束。
      實(shí)施例5:二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(5)
      將3g的硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑與通過(guò)實(shí)施例1制備的顆粒混合適當(dāng)時(shí)間;然后壓模成藥片,藥片具有橢圓形狀,重量為585.3±30mg。每個(gè)藥片包括平均0.3mg的伏格列波糖和500mg的鹽酸二甲雙胍。實(shí)施例6:二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(6)
      將3g的硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑與通過(guò)實(shí)施例2制備的顆粒混合適當(dāng)時(shí)間;然后壓模成藥片,藥片具有橢圓形狀,重量為585.3±30mg。每個(gè)藥片包括平均0.2mg的伏格列波糖和500mg的鹽酸二甲雙胍。實(shí)施例7:二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(7)
      將3g的硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑與通過(guò)實(shí)施例3制備的顆?;旌线m當(dāng)時(shí)間;然后壓模成藥片,藥片具有橢圓形狀,重量為292.8±15mg。每個(gè)藥片包括平均0.3mg的伏格列波糖和250mg的鹽酸二甲雙胍。實(shí)施例8:二甲雙胍和伏格列波糖復(fù)合制劑的制備(8)
      將3g的硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑與通過(guò)實(shí)施例1制備的顆?;旌线m當(dāng)時(shí)間;然后壓模成藥片,藥片具有橢圓形狀,重量為292.8± 15mg。每種藥片包括平均0.2mg的伏格列波糖和292.8±15mg的鹽酸二甲雙胍。試駘實(shí)施例1
      基于格華止,對(duì)于由實(shí)施例7制備的藥片進(jìn)行溶解試驗(yàn)。溶解試驗(yàn)的條件如下: 洗出液:純水,pH 6.8的磷酸鹽緩沖液,pH 4.0的醋酸鹽緩沖液,pH 1.2的緩沖液。pH 1.2的緩沖液(用于崩解試驗(yàn)的第一溶液)通過(guò)將2.0g的NaCl溶解在7.0mL的c_HCl和水中成為1L,緩沖液是無(wú)色透明的,其pH約為1.2。pH 4.0的醋酸鹽緩沖液(醋酸鹽緩沖液)通過(guò)將0.05mol/L的醋酸溶液與0.0511101/1醋酸鈉溶液(41:9)混合,然后調(diào)節(jié)到?11 4.0制成。溶解設(shè)備:漢森溶解試驗(yàn)機(jī)(HansonDissolution Tester) (USA)
      溶解速度:50 rpm
      溶解時(shí)間:60分鐘
      試驗(yàn)液體的制備=IOmL的洗出液在溶解試驗(yàn)開(kāi)始后30分鐘取出,然后用0.45 y m膜過(guò)濾器過(guò)濾。5mL的第一濾液移出,然后取出5mL剩余液,加入到IOOmL體積的燒瓶中。通過(guò)用洗出液調(diào)整刻度線使用試驗(yàn)液。標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備:準(zhǔn)確稱(chēng)取50mg的標(biāo)準(zhǔn)品牌的二甲雙胍,加入到20mL體積的燒瓶中,然后用洗出液調(diào)整刻度線。準(zhǔn)確稱(chēng)取ImL的該溶液并添加到50mL體積的燒瓶中,然后用洗出液調(diào)整刻度線以用作標(biāo)準(zhǔn)溶液。操作:根據(jù)紫外線分光光度計(jì)方法分別在233nm處測(cè)量試驗(yàn)液和標(biāo)準(zhǔn)溶液的吸收度。根據(jù)上述溶解試驗(yàn)獲得的結(jié)果顯示在圖1-4中。根據(jù)圖1到圖4,可以知道,與常規(guī)市售制劑的格華止相比,根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑能夠在PH 1.2-7的介質(zhì)中快速釋放二甲雙胍。試駘實(shí)施例2:牛物利用率測(cè)試
      生物利用度測(cè)試使用通過(guò)實(shí)施例5制備的藥片進(jìn)行,使用格華止作為對(duì)照并使用口服給藥,如下:
      試驗(yàn)設(shè)備:
      潤(rùn)旋混合器(Thermolyne,美國(guó);37600型混合器)
      冷凍器(LASSELE Inc.;DY_110F)
      微型離心機(jī)(Hanil C0.,韓國(guó);微型17TR)
      HPLC (SHISEIDO ; NANOSPACE)
      MS/MS (應(yīng)用生物系統(tǒng);API 5000)
      試驗(yàn)儀器
      分配器(Eppendorf )
      微量吸管(Gilson C0.,法國(guó);P_20,P-100,P-200,P-1000)
      試驗(yàn)方法
      原液的制備:在玻璃瓶中分別稱(chēng)量至少3mg的二甲雙胍和IS (苯乙雙胍),其中二甲雙胍和IS (苯乙雙胍)將用作標(biāo)準(zhǔn)材料,且5mL體積的小瓶用水和ACN清洗,然后干燥。然后,通過(guò)使用微量吸液管將它們?nèi)芙庠诩状贾?,濃度為lmg/lmL以用于試驗(yàn)。它們使用前在4°C保存。lmg/mL的二甲雙胍原液用50%ACN稀釋10倍,以制造出100 μ g/mol的原液,然后2倍稀釋原液以制出50,25,12.5,6.25,3.13,1.56,0.78和0.39 μ g/mL的原液,以用于制備校準(zhǔn)曲線。在那些原料溶液中,高、中、低濃度和LLQQ濃度用作驗(yàn)證樣品。試驗(yàn)樣品的預(yù)處理:10 μ L的IS (苯乙雙胍,25ug/mL)加入到100 μ L的空白血漿中;通過(guò)使用渦流進(jìn)行混合。然后,加入500 μ L的ACN,然后通過(guò)使用渦流混合。以13000rpm在離心機(jī)中使其于4°C離心分離5分鐘,然后50 μ L的上層清液被移送到新管中;向其中加Λ 500 μ L流動(dòng)相;然后通過(guò)使用渦流混合I分鐘。在離心分離(13000rpm, 4°C,2分鐘)并過(guò)濾(0.2um)后,用LC/MS/MS對(duì)其分析。HPLC 條件:
      柱-CAPCELL PAK CR 5u (50x2.0Omm)
      柱溫度_40°C
      洗出液-ACN (0.1%甲酸):10mM乙酸銨(0.1%甲酸)-250:50 流速-0.3mL/分鐘 注射體積-2 μ L 運(yùn)行時(shí)間-3.0分鐘 MS/MS條件:
      極性=ES+
      入口電壓:10V
      去簇(declustering)電壓:81v (二甲雙胍),86v (苯乙雙胍)
      碰撞能量:35V (二甲雙胍),25V (苯乙雙胍)
      碰撞池出口電壓:14V (二甲雙胍),IOV (苯乙雙胍)
      碰撞氣體:10 門(mén)簾氣體:20 離子源氣體1:50 離子源氣體2:50尚子噴電電壓:5500 溫度:450°C
      通過(guò)根據(jù)上述條件的生物利用度試驗(yàn)獲得的結(jié)果顯示在圖2中。根據(jù)圖2中的結(jié)果,能夠知道,根據(jù)本發(fā)明的復(fù)合制劑具有等于或大于常規(guī)市售制劑倍欣(Basen)的生物利用度。試駘實(shí)施例3:穩(wěn)定件試齡
      用根據(jù)實(shí)施例5制造的藥片、格華止和倍欣進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn),使用如下的條件:
      試驗(yàn)條件:加速穩(wěn)定性試驗(yàn)(45°C,75%)
      試驗(yàn)期:6個(gè)月 試驗(yàn)方法:
      試驗(yàn)液的制備
      取出10片藥片;精確加入200mL的流動(dòng)相;搖動(dòng)混合以完全崩解;然后離心。用0.45 膜過(guò)濾器過(guò)濾上層清液。取出ImL的第一濾液,然后將以下溶液用作樣品。標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備
      精確稱(chēng)取約IOmg的伏格列波糖用于定量分析,然后將其溶解到流動(dòng)相中成為精確的20mL。然后分別稱(chēng)取2mL加入到IOOmL體積的燒瓶中,然后用流動(dòng)相調(diào)節(jié)刻度線。液相色譜的操作條件
      檢測(cè)器:熒光分光光度計(jì)(激發(fā)波長(zhǎng):350nm,發(fā)射波長(zhǎng):430nm)
      柱:YMC-Pack 聚胺(4.6mm 1.D.x 250mm L, 5um)
      柱溫度:25°C
      流動(dòng)相:乙腈:磷酸鈉緩沖液的混合溶液(pH 6.5)=1:1
      磷酸鈉緩沖液(pH 6.5)的制備包括將500mL的通過(guò)將水加入到1.38g的磷酸二氫鈉一水合物中溶解制備的溶液與通過(guò)將500mL的通過(guò)將水加入到1.42g的磷酸氫鈉中溶解制備的溶液混合,然后將其PH調(diào)節(jié)為6.5。流速:調(diào)節(jié)保持伏格列波糖時(shí)間大約為15分鐘。熒光試劑:6.25g的牛磺酸和2.56g的高碘酸鈉溶解在水中成為1L。用于反饋線圈的恒溫槽的溫度:100°C 用于反饋線圈的恒溫槽的溫度:25°C 獲得的結(jié)果顯示在以下的表I中。表I
      權(quán)利要求
      1.一種糖尿病治療用口服復(fù)合制劑,其特征在于, 作為包含二甲雙胍或二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽250-1000 mg,以及伏格列波糖0.1-0.4mg的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑, 該糖尿病治療用口服復(fù)合制劑具有結(jié)合有二甲雙胍或二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的初級(jí)顆粒層,以及伏格列波糖和藥學(xué)上可接受的載體的混合液涂覆在所述初級(jí)顆粒層的外表層上的二級(jí)顆粒層。
      2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑,其特征在于,所述二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸鹽。
      3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑,其特征在于,所述藥學(xué)上可接受的載體為羥基丙基纖維素。
      4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑,其特征在于,所述初級(jí)顆粒層通過(guò)二甲雙胍或二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽和羥基丙基纖維素的混合粉末與作為粘結(jié)溶液的羥基丙基纖維素的水溶液相結(jié)合而制成。
      5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑,其特征在于,以100重量份的二甲雙胍計(jì),所述初級(jí)顆粒層含有1-50重量份的羥基丙基纖維素。
      6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑,其特征在于,以100重量份的伏格列波糖計(jì),所述伏格列波糖和藥學(xué)上可接受的載體的混合溶液含有500-5000重量份的羥基丙基纖維素。
      7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑,其特征在于,所述復(fù)合制劑的施用次數(shù)為每天3次。
      8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑,其特征在于,所述復(fù)合制劑的類(lèi)型為膠囊或藥片。
      9.一種糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其包括以下步驟: 制備初級(jí)顆粒的步驟,該顆粒結(jié)合有二甲雙胍或二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體; 制備二級(jí)顆粒的步驟,在所述初級(jí)顆粒的外皮上噴灑伏格列波糖和藥學(xué)上可接受的載體的混合溶液。
      10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其特征在于,所述二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽為鹽酸二甲雙胍。
      11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其特征在于,所述藥學(xué)上可接受的載體為羥基丙基纖維素。
      12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其特征在于, 所述初級(jí)顆粒的制備步驟為,將二甲雙胍或二甲雙胍的藥學(xué)上可接受的鹽和羥基丙基纖維素相混合而制備混合粉末的步驟, 并將羥基丙基纖維素的 水溶液噴灑到所述混合粉末上以制造初級(jí)顆粒。
      13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其特征在于,以100重量份的二甲雙胍計(jì),所述混合粉末含有1-50重量份的羥基丙基纖維素。
      14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其特征在于,以100重量份的伏格列波糖計(jì),所述伏格列波糖和藥學(xué)上可接受的載體的混合溶液含有500-5000重量份的羥基丙基纖維素。
      15.根據(jù)權(quán)利要求9所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其特征在于,該方法還進(jìn)一步包括,將所述二級(jí)顆粒與潤(rùn)滑劑混合,然后壓模成具有橢圓形狀的藥片的步驟。
      16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其特征在于,所述復(fù)合制劑包含有250-1000 mg的二甲雙胍以及0.1-0.4mg的伏格列波糖。
      17.根據(jù)權(quán)利要求9所述的糖尿病治療用口服復(fù)合制劑的制備方法,其特征在于,該方法還進(jìn)一步包括,制備所述初級(jí) 顆粒和二級(jí)顆粒后,將分別使用網(wǎng)孔篩分過(guò)濾并進(jìn)行干燥的步驟。
      全文摘要
      本發(fā)明提供了一種口服制劑,該組合物包含有通過(guò)將初級(jí)濕顆粒涂覆α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液而制備的二級(jí)濕顆粒,其中初級(jí)濕顆粒通過(guò)將包含二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末與作為粘結(jié)溶液的羥基丙基纖維素水溶液結(jié)合制成。此外,本發(fā)明提供了一種用于制備口服制劑的方法,包括以下步驟將二甲雙胍和羥基丙基纖維素的混合粉末注射到流化床成粒器中,并將羥基丙基纖維素的水溶液噴灑到混合粉末上以制造初級(jí)濕顆粒;并在流化床成粒器中將α-糖苷酶抑制劑和羥基丙基纖維素的混合水溶液噴灑到初級(jí)濕顆粒上以制造出二級(jí)濕顆粒。
      文檔編號(hào)A61K31/155GK103143018SQ20131002883
      公開(kāi)日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月15日
      發(fā)明者趙日煥, 洪一基, 安泰軍, 李镕宅, 鄭善五, 尹明植, 權(quán)五億, 李恃氾, 吳多苑, 崔洛鉉, 李熙貞, 盧賢貞 申請(qǐng)人:Cj第一制糖株式會(huì)社
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