專利名稱：一種可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別是一種可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑。
背景技術(shù)：
結(jié)核病的傳播途徑有呼吸道、消化道、皮膚和子宮，其中呼吸道是結(jié)核桿菌大眾傳播的主要途徑。1934年Well就提出，肺結(jié)核病人咳嗽排除的飛沫核(痰液)含有結(jié)核桿菌，飛沫進(jìn)入健康人體的呼吸道即可引起結(jié)核感染。飛沫微滴(痰液)中的結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的存活能力，1969年Loudon研究結(jié)果顯示懸浮在空氣中的微滴核的結(jié)核桿菌經(jīng)過6h后仍有46.7-55.8%仍可存活具有感染能力，人在噴嚏時(shí)一次可噴出1-4萬個(gè)飛沫，直徑大于100 μ m的飛沫隨即落地，直徑I μ m-10 μ m能在空氣中懸浮數(shù)小時(shí)，并擴(kuò)散至數(shù)米外，且能進(jìn)入人體的氣管、支氣管及肺泡，引起結(jié)核桿菌感染。如1965年在美國(guó)Byrd號(hào)軍艦上發(fā)生的一起結(jié)核病暴發(fā)流行，由于該艦各艙為密封再循環(huán)空氣裝置，艦上有一名空洞肺結(jié)核病人，結(jié)果該艦308名乘員中139人(53%)受感染，病人所在的第一艙66人中47人(71%)結(jié)核菌素反應(yīng)陽性。曾有報(bào)道，在北京街道地面上每100 口痰的樣本中，有一份能找到結(jié)核桿菌，南京街道及電影院中結(jié)核桿菌的檢出率為4%-6%，一般傳染性肺結(jié)核病人在戶外的吐痰率占46.4%，正常情況下結(jié)核桿菌在干燥的痰中可存活6-8月，漂浮在空中的結(jié)核桿菌保持傳染性可達(dá)8-10天(Press Release WHO/2, 21 May 2003)。結(jié)核桿菌的飛沫及痰液在公共場(chǎng)合，特別是在結(jié)核病醫(yī)院及結(jié)核桿菌的家庭是難于避免的，如何阻斷飛沫(痰液)中結(jié)核桿菌的傳染是防控結(jié)核桿菌廣泛傳染的有效途徑。異煙肼對(duì)結(jié)核分枝桿菌有很強(qiáng)的抗菌活性，也是一種非常有效的快速結(jié)核分枝桿菌殺菌劑，但僅對(duì)半休眠菌有效，有效濃度為0.3-10 μ g/ml即達(dá)到非常好的抑菌及殺菌效果。但常規(guī)口服制劑較難維持氣管、支氣管及肺泡分泌液中達(dá)到有效或較高藥物濃度，同時(shí)其抗菌活性弱于利福平，異煙肼單獨(dú)抗結(jié)核桿菌可迅速產(chǎn)生耐藥性，一般和利福平聯(lián)用可產(chǎn)生較好效果(馬丁代爾藥物大 典，P252)，國(guó)內(nèi)有專利報(bào)道將異煙肼制成氣霧劑以達(dá)到提高異煙肼在氣管、支氣管及肺泡中的藥物濃度，以達(dá)到阻斷結(jié)核桿菌通過呼吸道傳染的途徑(中國(guó)專利，ZL93119587X)，但是由于異煙肼特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其在肺部很快被吸收，難于長(zhǎng)時(shí)間維持一個(gè)有效抑菌(殺菌)藥物濃度。利福平是一種廣譜殺菌劑，可通過抑制細(xì)菌的DNA依賴性RNA多聚酶干擾核酸的合成。它可殺死細(xì)胞內(nèi)的微生物，對(duì)分枝桿菌，包括結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌有高度的殺菌活性，它可清除半休眠或持續(xù)狀態(tài)的細(xì)菌。利福平口服有相當(dāng)大的個(gè)體差異，吸收不規(guī)律，有效抑菌濃度為l-lOyg/ml，是一種濃度依賴性抗菌素，一般口服制劑難于在氣管、支氣管及肺泡的分泌液中達(dá)到有效或較高藥物濃度。利福平單獨(dú)使用易于使細(xì)菌形成耐藥性，所以臨床上常和異煙肼合用，防止耐藥性的產(chǎn)生(馬丁代爾藥物大典，P252)。同時(shí)在臨床上為了防止漏服、錯(cuò)服，世衛(wèi)組織提倡將異煙肼和利福平做成復(fù)方制劑使用，但是由于二種藥物結(jié)構(gòu)問題，異煙肼常常使利福平產(chǎn)生化學(xué)降解，降低生物活性(王曦培，王思玲等，中國(guó)藥劑學(xué)雜志，2009)，所以如何在異煙肼及利福平的復(fù)方制劑中解決二者的配伍禁忌有重要意義。為了阻斷結(jié)核桿菌通過呼吸道傳播的途徑，有學(xué)者將在肺中難于吸收的慶大霉素制成氣霧劑用于鼻腔給藥來殺死氣管、支氣管及肺泡中的結(jié)核桿菌(Chad J.Roy等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2010, p.883 - 886),但源于是單一藥物治療，易誘發(fā)結(jié)核桿菌的耐藥性，這樣對(duì)結(jié)核桿菌導(dǎo)致的肺結(jié)核明顯是不利的。也有學(xué)者將在肺中難于吸收的卷曲霉素制成粉霧劑來達(dá)到阻斷結(jié)核桿菌通過呼吸道傳播途徑(ShumailaN.M.Hani等,Frontiers in Cellular a nd Infe ction M icrobi οI ogy,2012, 1-11),但同樣源于單一藥物的治療，易誘發(fā)結(jié)核桿菌的耐藥性，這樣對(duì)結(jié)核桿菌導(dǎo)致的肺結(jié)核明顯是不利的。所以如果有一種藥物制劑能將對(duì)結(jié)核桿菌有非常好的抑制和殺滅作用的異煙肼和利福平同時(shí)傳遞到肺結(jié)核患者的氣管、支氣管及肺泡分泌液中，這種制劑即能防止異煙肼和利福平的化學(xué)相互作用，同時(shí)又能防止二種藥物在肺泡中被肺快速吸收，能較長(zhǎng)時(shí)間停留于其中，達(dá)到抑制和殺死已經(jīng)進(jìn)入氣管、支氣管及肺泡液中的結(jié)核桿菌；當(dāng)肺結(jié)核患者由于談話、噴嚏等使氣管、支氣管及肺泡分泌液(痰液或飛沫)及結(jié)核桿菌以痰液(飛沫)形式進(jìn)入周圍環(huán)境時(shí)，二種藥物也能隨痰液(飛沫)及結(jié)核桿菌一道存在于痰液(飛沫)中繼續(xù)抑制或殺死其中的結(jié)核桿菌，同時(shí)如果這種制劑能適當(dāng)提高氣管、支氣管及肺泡分泌液的粘度，則可大幅降低肺結(jié)核患者排除到周圍環(huán)境的具有漂浮能力的飛沫數(shù)量，這些都對(duì)肺結(jié)核患者的結(jié)核桿菌通過呼吸道傳播產(chǎn)生有益作用，為預(yù)防肺結(jié)核這種古老疾病的死灰復(fù)燃有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，為克服現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明之目的就是提供一種可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，可有效解決防治肺結(jié)核桿菌通過呼吸道傳染肺結(jié)核的用藥問題。本發(fā)明解決的 技術(shù)方案是，該干粉吸入劑由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球9.9-80%，利福平緩釋微球19.9-90%，助流劑0.1-5%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、助流劑混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得；
所述的異煙肼緩釋微球由異煙肼、緩釋微球載體材料及異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑組成，其重量百分比為:異煙肼5-90%、緩釋微球載體材料5-90%、異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑5-40%，先將異煙肼、緩釋微球載體材料、異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑溶解在水中，成水溶液，并使異煙肼的質(zhì)量濃度在水溶液中為0.5-10%，用噴霧干燥法得到粒徑為0.5-20μπι的異煙肼緩釋微球，40-60°C干燥4_6h,即成；
所述的利福平緩釋微球是由利福平、緩釋微球載體材料及利福平釋放調(diào)節(jié)劑組成，其重量百分比為:利福平10-90%、緩釋微球載體材料5-85%、利福平釋放調(diào)節(jié)劑5-40%，先將緩釋微球載體材料、利福平釋放調(diào)節(jié)劑用水溶解成水相，并使釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量濃度在水溶液中為0.1-10% ;再將利福平混懸于水相中，用戴諾磨(DYN0 _MILL)將利福平粉碎至粒徑為0.5-5 μ m的粒子，再用噴霧干燥法噴霧干燥收集產(chǎn)品，得粒徑為0.5-20 μ m的利福平緩釋微球，40-60 °C干燥4_6h,即成；所述的助流劑為硬脂酸鎂、硬脂酸的一種；
所述的緩釋微球載體材料為乳糖、蔗糖、葡萄糖的一種；
所述的異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑、利福平釋放調(diào)節(jié)劑均為明膠、阿拉伯膠、蟲膠、海藻酸的一種。本發(fā)明組方科學(xué)、合理，易生產(chǎn)制造，使用效果好，有利于粉體進(jìn)入肺泡，將藥物傳遞至肺泡被吸收，有效用于殺死和抑制呼吸道中的氣管、支氣管及肺泡分泌液中的結(jié)核桿菌，大幅降低肺結(jié)核患者排除到周圍環(huán)境的具有漂浮能力的飛沫數(shù)量，達(dá)到阻斷肺結(jié)核桿菌在公眾環(huán)境的傳播，對(duì)預(yù)防肺結(jié)核有重要意義。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說明。實(shí)施例1
本發(fā)明在具體實(shí)施中，由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球10%，利福平緩釋微球85.5%，硬脂酸鎂4.5%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸鎂混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得，所述的異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球均發(fā)明內(nèi)容部分。實(shí)施例2
本發(fā)明在具體實(shí)施中，也可由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球30%，利福平緩釋微球67%，硬脂酸3%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得，所述的異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球均發(fā)明內(nèi)容部分。實(shí)施例3
本發(fā)明在具體實(shí)施中，還可由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球50%，利福平緩釋微球48%，硬脂酸鎂2%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸鎂混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得，所述的異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球均發(fā)明內(nèi)容部分。實(shí)施例4
本發(fā)明在具體實(shí)施中，還可由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球64%，利福平緩釋微球35%，硬脂酸1%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得，所述的異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球均發(fā)明內(nèi)容部分。實(shí)施例5
本發(fā)明在具體實(shí)施中，也可由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球78.8%，利福平緩釋微球21%，硬脂酸0.2%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得，所述的異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球均發(fā)明內(nèi)容部分。實(shí)施例6
本發(fā)明在具體實(shí)施中，還可由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球10%，利福平緩釋微球85.5%，硬脂酸4.5%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得；
所述的異煙肼緩釋微球由異煙肼、緩釋微球載體材料及異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑組成，其重量百分比為:異煙肼40%、乳糖20%、明膠40%，先將異煙肼、乳糖、明膠溶解在水中，成水溶液，并使異煙肼的質(zhì)量濃度在水溶液中為0.5-10%，用噴霧干燥法(瑞士，BUCHI, B-290，進(jìn)風(fēng)溫度220°C，噴霧壓力0.5Mpa，通過調(diào)節(jié)噴霧速度控制出風(fēng)溫度在40-50°C )得到粒徑為
0.5-20 μ m的異煙肼緩釋微球，40-60°C干燥4_6h，即成；
所述的利福平緩釋微球是由利福平、緩釋微球載體材料及利福平釋放調(diào)節(jié)劑組成，其重量百分比為:利福平40%、乳糖40%、明膠20%，先將乳糖、明膠用水溶解成水相，并使明膠的質(zhì)量濃度在水溶液中為0.1-10%;再將利福平混懸于水相中，用戴諾磨(DYNO -MILL)將利福平粉碎至粒徑為0.5-5 μ m的粒子(用激光散射粒度儀測(cè)定)，再用噴霧干燥法(如采用瑞士 BUCHI，B-290，進(jìn)度溫度190°C，噴霧壓力0.5Mpa，通過調(diào)節(jié)噴霧速度控制出風(fēng)溫度在40-500C )噴霧干燥收集產(chǎn)品，得粒徑為0.5-20 μ m的利福平緩釋微球，40_60°C干燥4_6h，即成。還需要指出的是，本發(fā)明說明書給出的實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案的實(shí)施情況，并非用于限制本發(fā)明，凡是在技術(shù)構(gòu)思與本發(fā)明技術(shù)方案相近似或等效替代手段作出的本質(zhì)上相同的技術(shù)方案，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明經(jīng)粒徑分布測(cè)定、流動(dòng)性測(cè)定、排空率測(cè)定、有效部位沉積量測(cè)定、干粉對(duì)大鼠呼吸道刺激實(shí)驗(yàn)、肺藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，均取得了滿意的效果，有關(guān)資料如下:
粒徑分布測(cè)定用激光散射粒度測(cè)定儀測(cè)定粉末樣品的粒徑，一般認(rèn)為0.5- 5 μ m的粒子適合肺部吸入給藥，吸入到肺泡，5- 20 μ m的粒子易于沉積到氣管和支氣管。
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流動(dòng)性測(cè)定:評(píng)價(jià)粉末流動(dòng)性方法較多，在本發(fā)明中用休止角(Θ )法表示其流動(dòng)性。將粉末樣品從約4-5cm高度、均勻緩慢的流入圓盤的中心部，使粉體形成圓錐形，測(cè)定粉體圓錐的直徑(r=d/2)及圓錐的高度(h)后計(jì)算休止角，tan Θ =h/r。體外釋放度測(cè)定:釋放度測(cè)定是預(yù)測(cè)干粉吸入劑釋放行為的體外評(píng)價(jià)手段，具體是將異煙肼或利福平緩釋微球置入透析袋中，在滿足漏槽條件下，加入適當(dāng)?shù)尼尫沤橘|(zhì)(異煙肼緩釋微球釋放介質(zhì)為蒸餾水；利福平緩釋微球釋放介質(zhì)為0.2%十二烷基硫酸鈉)，按中國(guó)藥典2010年版要求操作，HPLC測(cè)定含量。溫度穩(wěn)定性加速試驗(yàn):取干粉吸入劑置于明膠膠囊中，于40°C ±2°C，相對(duì)濕度75%±5%的環(huán)境中，放置6月，并于1、2、3、6月取樣，測(cè)定異煙肼含量、利福平含量及有關(guān)物質(zhì)，同比例的異煙肼及利福平原料藥按重量1:2比例混合均勻，同法加速試驗(yàn)操作作為陽性對(duì)比。排空率測(cè)定:排空率是預(yù)測(cè)粉體在給藥裝置中被吸入呼吸道的能力，測(cè)定方法參照中國(guó)藥典2010年版附錄粉霧劑項(xiàng)下方法測(cè)定本品的排空率。取膠囊5粒，裝入本品，分別精密稱定(Wl)，逐粒植入吸入裝置中，將膠囊打孔，再將吸入裝置與有效部位沉積量裝置相連，用每分鐘60L±5L的氣流吸4次，每次1.5秒，然后稱定膠囊重量(w2)，用小刷掃凈殘留內(nèi)容物，再分別稱定重量(W3)，用下式計(jì)算每粒的排空率:排空率=(W1-W2)/(W1-W3)MOOq/^有效部位沉積量測(cè)定:有效部位沉積量是預(yù)測(cè)粉體在肺中沉積量，測(cè)定方法參照中國(guó)藥典2010年版附錄粉霧劑項(xiàng)下方法測(cè)定。取供試品膠囊I粒，置干粉吸入裝置內(nèi)，用人工模擬肺測(cè)定在肺部、氣管及支氣管的沉積量，收集在人工肺、氣管及支氣管的沉積總量計(jì)算沉積量，重復(fù)操作5次。干粉對(duì)大鼠呼吸道刺激實(shí)驗(yàn):取200_250g SD大鼠乙醚麻醉后，通過氣管給予本發(fā)明的干粉干吸入劑，單次給藥(每組4只)，每只給予本發(fā)明干粉吸入劑的藥物9mg/kg (相當(dāng)于異煙肼3 mg/kg，利福平6 mg/kg), 24h后解剖。比較給藥組及正常大鼠組的肺表面有無出血點(diǎn)、肺局部萎縮或肺局部氣脹、氣管、支氣管粘膜有無充血、紅腫等現(xiàn)象。本發(fā)明干粉吸入劑肺部釋放及藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn):取200_250g SD分為2組，一組大鼠21只，用0.2g/ml烏拉坦(1.2g/kg)腹腔注射進(jìn)行麻醉，放置在紅外燈下，保持體溫37°C，分離大鼠氣管，通過氣管給予本發(fā)明干粉吸入劑，單次給藥，每只給予干粉吸入劑的藥物9mg/kg(相當(dāng)于異煙肼3 mg/kg,利福平6 mg/kg),另外一組大鼠21只,用原料藥灌胃方法給藥9mg/kg(相當(dāng)于異煙肼3 mg/kg,利福平6 mg/kg),同法麻醉操作。二組均用微透析技術(shù)測(cè)定肺粘液層中異煙肼及利福平的藥物濃度。二組均通過氣管造口技術(shù)將微滲析探針植入肺粘液層，用Ringer’ s液以5μ 1/min的速度灌注，分別在0.5h，lh，2h，4h，8h，12h，24h時(shí)間點(diǎn)收集樣品，然后測(cè)定收集液的粘度及異煙肼和利福平含量，對(duì)比通過肺吸入給藥和灌胃給藥后二種藥物在肺粘液層的藥物濃度及存留時(shí)間預(yù)測(cè)來預(yù)測(cè)本發(fā)明的干粉肺吸入劑用于阻斷結(jié)核桿菌通過呼吸道傳播的能力。本發(fā)明用激光散射粒度儀測(cè)定粒子大小，在光學(xué)顯微鏡下觀察其形態(tài)，結(jié)果見表I:
權(quán)利要求
1.一種可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，其特征在于，由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球9.9-80%，利福平緩釋微球19.9-90%，助流劑0.1-5%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、助流劑混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得； 所述的異煙肼緩釋微球由異煙肼、緩釋微球載體材料及異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑組成，其重量百分比為:異煙肼5-90%、緩釋微球載體材料5-90%、異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑5-40%，先將異煙肼、緩釋微球載體材料、異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑溶解在水中，成水溶液，并使異煙肼的質(zhì)量濃度在水溶液中為0.5-10%，用噴霧干燥法得到粒徑為0.5-20μπι的異煙肼緩釋微球，40-60°C干燥4_6h,即成； 所述的利福平緩釋微球是由利福平、緩釋微球載體材料及利福平釋放調(diào)節(jié)劑組成，其重量百分比為:利福平10-90%、緩釋微球載體材料5-85%、利福平釋放調(diào)節(jié)劑5-40%，先將緩釋微球載體材料、利福平釋放調(diào)節(jié)劑用水溶解成水相，并使釋放調(diào)節(jié)劑的質(zhì)量濃度在水溶液中為0.1-10% ;再將利福平混懸于水相中，用戴諾磨將利福平粉碎至粒徑為0.5-5 μ m的粒子，再用噴霧干燥法噴霧干燥收集產(chǎn)品，得粒徑為0.5-20 μ m的利福平緩釋微球，40-60°C干燥 4-6h，即成； 所述的助流劑為硬脂酸鎂、硬脂酸的一種； 所述的緩釋微球載體材料為乳糖、蔗糖、葡萄糖的一種； 所述的異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑、利福平釋放調(diào)節(jié)劑均為明膠、阿拉伯膠、蟲膠、海藻酸的一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，其特征在于，由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球10%，利福平緩釋微球85.5%，硬脂酸鎂4.5%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸鎂混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，其特征在于，由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球30%，利福平緩釋微球67%，硬脂酸3%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，其特征在于，由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球50%，利福平緩釋微球48%，硬脂酸鎂2%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸鎂混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，其特征在于，由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球64%，利福平緩釋微球35%，硬脂酸1%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，其特征在于，由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球78.8%，利福平緩釋微球21%，硬脂酸0.2%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，其特征在于，由重量計(jì)的:異煙肼緩釋微球10%，利福平緩釋微球85.5%，硬脂酸4.5%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、硬脂酸混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得； 所述的異煙肼緩釋微球由異煙肼、緩釋微球載體材料及異煙肼釋放調(diào)節(jié)劑組成，其重量百分比為:異煙肼40%、乳糖20%、明膠40%，先將異煙肼、乳糖、明膠溶解在水中，成水溶液，并使異煙肼的質(zhì)量濃度在水溶液中為0.5-10%，用噴霧干燥法得到粒徑為0.5-20 μ m的異煙肼緩釋微球，40-60°C干燥4-6h，即成； 所述的利福平緩釋微球是由利福平、緩釋微球載體材料及利福平釋放調(diào)節(jié)劑組成，其重量百分比為:利福平40%、乳糖40%、明膠20%，先將乳糖、明膠用水溶解成水相，并使明膠的質(zhì)量濃度在水溶液中為0.1-10% ;再將利福平混懸于水相中，用戴諾磨將利福平粉碎至粒徑為0.5-5 μ m的粒子，再用噴霧干燥法噴霧干燥收集產(chǎn)品，得粒徑為0.5-20 μ m的利福平緩釋微球，40-60°C干 燥4-6h，即成。
全文摘要
本發(fā)明涉及可預(yù)防結(jié)核桿菌呼吸道傳播的干粉吸入劑，可有效解決防治肺結(jié)核桿菌通過呼吸道傳染肺結(jié)核的用藥問題，方法是，該干粉吸入劑由重量計(jì)的異煙肼緩釋微球9.9-80%，利福平緩釋微球19.9-90%，助流劑0.1-5%制成，先將異煙肼緩釋微球、利福平緩釋微球、助流劑混勻在一起，裝于明膠、塑料膠囊或鋁塑的泡罩內(nèi)，或以儲(chǔ)庫形式包裝在多劑量干粉吸入裝置內(nèi)，即得；本發(fā)明組方科學(xué)、合理，易生產(chǎn)制造，使用效果好，有利于粉體進(jìn)入肺泡，將藥物傳遞至肺泡被吸收，有效用于殺死和抑制呼吸道中的氣管、支氣管及肺泡分泌液中的結(jié)核桿菌，降低肺結(jié)核患者排除到周圍環(huán)境的具有漂浮能力的飛沫數(shù)量，達(dá)到阻斷肺結(jié)核桿菌在公眾環(huán)境的傳播，對(duì)預(yù)防肺結(jié)核有重要意義。
文檔編號(hào)A61K31/4409GK103110633SQ20131006358
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月28日
發(fā)明者張正全, 張振中, 胡海英, 劉偉, 郭新紅, 李寅超, 范武發(fā), 曾肖肖 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)