專利名稱：一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅的藥物組合物及其制劑。
背景技術(shù)：
鈣是人體內(nèi)含量最多的元素，約有1200克，其中99%形成骨骼，I %存在于血液軟組織里，是人體最容易缺乏的元素之一。中國居民每日膳食中谷類和蔬菜約占食物的90%左右。而在這些食物中含有大量植酸，從而阻止鈣吸收。缺鈣會導(dǎo)致很多疾病，比如:1、盜汗；2、易驚醒，易驚跳；3、白天常出現(xiàn)煩躁不安、好哭；4、枕禿(枕部脫發(fā)圈)；5、出牙遲或牙齒排列參差不齊；6、學(xué)步遲；7、經(jīng)常出現(xiàn)抽筋現(xiàn)象；8、指甲灰白或有白斑。鋅是存在人體中的一種微量元素，正常成人含鋅1.5—2.5g，其中60%存在于肌肉中，30%存在于骨胳中。身體中鋅含量最多的器官是眼、毛發(fā)和睪丸。跟銅有些相似的是鋅也是多種酶的成分，近年來發(fā)現(xiàn)有90多種酶與鋅有關(guān)，體內(nèi)任何一種蛋白質(zhì)的合成都需要含鋅的酶。鋅的作用主要為:1、促進(jìn)人體的生長發(fā)育；2、維持人體正常的食欲；3、提高人體免疫力；4、維持男性正常的生殖功能；5、促進(jìn)傷口或創(chuàng)傷的愈合。因此，人體應(yīng)避免缺乏鈣和鋅?，F(xiàn)在，市場銷售的具有補(bǔ)鈣補(bǔ)鋅作用的藥物主要是葡萄糖酸鈣鋅口服液，該口服液主要由葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、鹽酸賴氨酸等制備而成，該口服液適應(yīng)癥為:治療因缺鈣、鋅引起的疾病 ，包括骨質(zhì)疏松、手足抽搐癥、骨發(fā)育不全、佝僂病、妊娠婦女和哺乳期婦女、絕經(jīng)期婦女鈣的補(bǔ)充，小兒生長發(fā)育遲緩，食欲缺乏，厭食癥，復(fù)發(fā)性口腔潰瘍以及痤瘡等。該藥物在臨床應(yīng)用廣泛，得到醫(yī)生和患者的一致好評，該藥物在臨床上，患者群大部分是老人、兒童和孕婦，因此，提高該產(chǎn)品的質(zhì)量，具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，申請人通過研究，意外的發(fā)現(xiàn):原料中L-賴氨酸鹽酸鹽和L-乳酸的質(zhì)量對于葡萄糖酸鈣鋅口服液的質(zhì)量有著至關(guān)重要的作用；研究表明，L-賴氨酸鹽酸鹽中的雜質(zhì)纈氨酸含量大小和L-乳酸中的雜質(zhì)DL-乳酸含量大小，對于葡萄糖酸鈣鋅制劑的質(zhì)量有直接的影響。本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，藥物組合物包括葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、L-賴氨酸鹽酸鹽和L-乳酸；其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量小于等于0.20%，其中L-乳酸中雜質(zhì)DL-乳酸含量小于等于0.5%。上述所述的具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其中葡萄糖酸鈣40-80重量份，葡萄糖酸鋅2-4重量份，L-賴氨酸鹽酸鹽8-12重量份，L-乳酸8-15重量份。上述所述的具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其中葡萄糖酸鈣40-80重量份，葡萄糖酸鋅2-4重量份，L-賴氨酸鹽酸鹽8-12重量份，L-乳酸8-15重量份其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量小于等于0.20%，其中L-乳酸中雜質(zhì)DL-乳酸含量小于等于0.50%。其中優(yōu)選的L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量小于等于0.10%。其優(yōu)選的中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量小于等于0.05%。其中L-賴氨酸鹽酸鹽(纈氨酸含量小于等于0.20% )純化方法，可以采用制備液相方法得到，也可以按照下述純化方法得到:取L-賴氨酸鹽酸鹽原料(購自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量3-5倍的乙二醇，加熱至70°C _90°C，力口入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量1-3倍的乙醇，室溫靜置12-24小時，再加熱至50°C -70°C，在(TC _5°C下靜置6-12小時，過濾，濾液回收溶劑至盡，濾餅干燥，得到L-賴氨酸鹽酸鹽。上述所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其中藥物組合物包括抑菌劑和矯味劑。上述所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物制備的藥物制劑。所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物制備的藥物制劑，其中制劑為口服液。申請人:通過多年的研究追蹤，通過試驗(yàn)研究，論證是L-賴氨酸鹽酸鹽中纈氨酸的含量的大小，對于葡萄糖酸鈣鋅制劑中鈣的吸收率有著很重要的影響，當(dāng)雜質(zhì)纈氨酸含量大于0.2%時，對于鈣的吸收率影響較大，因此，控制L-賴氨酸鹽酸鹽中纈氨酸含量，對于葡萄糖酸鈣鋅口服液的質(zhì)量有著至關(guān)重要的作用。L-賴氨酸鹽酸鹽雜質(zhì)纈氨酸的檢測方法取L-賴氨酸鹽酸鹽適量，加水溶解并稀釋制成每Iml中約含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1、0.4,0.2或0.1ml，置200ml容量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液，另取L-賴氨酸鹽酸鹽對照品與纈氨酸對照品各適量，置同一量瓶中，用水溶解并稀釋制成Iml約含0.4mg的溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液，照薄層色譜法(《中國藥典》2010年版一部附錄VB)試驗(yàn)，吸取上述三種溶液5 μ 1，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以正丙醇-濃氨水溶液(2:1)為展開劑，展開，晾干，噴以茚三酮的丙酮溶液(1-50)，在80°C加熱至斑點(diǎn)出現(xiàn)，立即檢視。對照溶液應(yīng)顯一個清晰的斑點(diǎn)，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)溶液應(yīng)顯兩個完全分離的斑點(diǎn)。供試品溶液顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色與對照溶液的主斑點(diǎn)顏色比較，不得更深(小于 0.5%、0.2%、0.1%、0.05%。)本發(fā)明所述不同質(zhì)量的L-乳酸均購自上海酶聯(lián)生化試劑有限公司。一、藥效學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)藥物:試驗(yàn)藥物I組:葡萄糖酸鈣600g，葡萄糖酸鋅30g，L-賴氨酸鹽酸鹽100g，L-乳酸120g，其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量大于0.20%小于0.50%，其中L-乳酸中雜質(zhì)DL-乳酸含量0.45%。取L-賴氨酸鹽酸鹽原料購自上海源聚生物科技有限公司。試驗(yàn)藥物2組:葡萄糖酸鈣600g，葡萄糖酸鋅30g，L-賴氨酸鹽酸鹽100g，L-乳酸120g，其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量大于0.10%小于0.20% (取L-賴氨酸鹽酸鹽原料(購自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量3倍的乙二醇，加熱至75°C，加入L- 賴氨酸鹽酸鹽原料重量1.5倍的乙醇，室溫靜置14小時，再加熱至50°C，在(TC下靜置8小時，過濾，濾液回收溶劑至盡，濾餅干燥，得到L-賴氨酸鹽酸鹽)，其中L-乳酸中雜質(zhì)DL-乳酸含量0.45%。試驗(yàn)藥物3組:葡萄糖酸鈣600g，葡萄糖酸鋅30g，L-賴氨酸鹽酸鹽100g，L-乳酸120g，其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量大于0.05%小于0.10% (取L-賴氨酸鹽酸鹽原料(購自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量4倍的乙二醇，加熱至80°C，加入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量2.5倍的乙醇，室溫靜置16小時，再加熱至60°C，在2°C下靜置10小時，過濾，濾液回收溶劑至盡，濾餅干燥，得到L-賴氨酸鹽酸鹽。)，其中L-乳酸中雜質(zhì)DL-乳酸含量0.45%。試驗(yàn)藥物4組:葡萄糖酸鈣600g，葡萄糖酸鋅30g，L-賴氨酸鹽酸鹽100g，L-乳酸120g，其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量小于0.05% (取L-賴氨酸鹽酸鹽原料(購自上海源聚生物科技有限公司)，加入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量5倍的乙二醇，加熱至85°C，加入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量3倍的乙醇，室溫靜置20小時，再加熱至65°C，在0°C下靜置12小時，過濾，濾液回收溶劑至盡，濾餅干燥，得到L-賴氨酸鹽酸鹽)，其中L-乳酸中雜質(zhì)DL-乳酸含量0.45%。制備方法:配制罐中加入適量的純化水，加熱至100°C，煮沸。緩慢加入葡萄糖酸鈣，攪拌回流使之完全溶解。加入乳酸，繼續(xù)攪拌回流，加熱至100°c，煮沸。加入葡萄糖酸鋅、苯甲酸鈉15g，繼續(xù)攪拌回流，加熱至100°C，煮沸。加入鹽酸賴氨酸、阿斯巴甜Sg、安賽蜜8g，繼續(xù)攪拌回流，加熱至100°C，煮沸。停止加熱,冷卻,加入香精4.5g，再攪拌回流15分鐘，待溶液攪拌均勻后，停止攪拌回流。將藥液經(jīng)微孔濾膜過濾到貯液罐混合均勻；合格
后供灌封，燈檢，外包裝，得成品1000 I (每支IOml)入庫。上述試驗(yàn)制劑按照市售包裝，在溫度40°C ±2°C、相對濕度75% ±5%，放置I個月，進(jìn)行下述藥理學(xué)試驗(yàn)。試驗(yàn)I對大鼠補(bǔ)鈣作用的影響試驗(yàn)試驗(yàn)方法mister大鼠生后28天斷奶，體重55_65g，雌雄各半，隨機(jī)分組，試驗(yàn)開始前斷頭處死I組動物，采雙側(cè)股骨測其含鈣量，其它組喂食不同試驗(yàn)組，試驗(yàn)期28天，動物單籠飼養(yǎng)，自由飲水盡失，每日給食量相同，給藥量相同(灌胃給藥，給藥量為3ml/kg)，每4天稱重I次，試驗(yàn)結(jié)束時采雙側(cè)股骨測股骨鈣含量。試驗(yàn)結(jié)果見表1:表I鼠股骨含鈣量
權(quán)利要求
1.一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其特征在于藥物組合物包括葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、L-賴氨酸鹽酸鹽和L-乳酸，其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量小于等于0.20%，其中L-乳酸中雜質(zhì)DL-乳酸含量小于等于0.50%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其中葡萄糖酸鈣40-80重量份，葡萄糖酸鋅2-4重量份，L-賴氨酸鹽酸鹽8-12重量份，L-乳酸8_15重量份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)酪氨酸含量小于等于0.10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)酪氨酸含量小于等于0.05%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其中L-賴氨酸鹽酸鹽純化方法為:取L-賴氨酸鹽酸鹽原料，加入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量3-5倍的乙二醇，加熱至70°C -90°C，加入L-賴氨酸鹽酸鹽原料重量1-3倍的乙醇，室溫靜置12-24小時，再加熱至50°C -70℃，在0℃ _5°C下靜置6-12小時，過濾，濾液回收溶劑至盡，濾餅干燥，得到L-賴氨酸鹽酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，其中藥物組合物包括抑菌劑和矯味劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物制備的藥物制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物制備的藥物制劑，其中制劑為口服液。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種具有補(bǔ)鈣和補(bǔ)鋅作用的藥物組合物，該藥物組合物包括葡萄糖酸鈣、葡萄糖酸鋅、L-賴氨酸鹽酸鹽和L-乳酸，其中L-賴氨酸鹽酸鹽中雜質(zhì)纈氨酸含量小于等于0.20％，其中L-乳酸中雜質(zhì)DL-乳酸含量小于等于0.50％。研究表明，L-賴氨酸鹽酸鹽中的雜質(zhì)絡(luò)氨酸含量大小和L-乳酸中的雜質(zhì)DL-乳酸含量大小，對于葡萄糖酸鈣鋅制劑的質(zhì)量有直接的影響。
文檔編號A61K31/19GK103191092SQ20131011151
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月2日
發(fā)明者朱大龍, 高巖 申請人:澳諾(中國)制藥有限公司