一種細辛腦注射劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種α－細辛腦注射劑，其以α－細辛腦（α－Ａｓａｒｏｎｅ，化學名為2，4，5-三甲氧基-1-丙烯基苯）為活性成分，采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑，丙二醇作為助溶劑制成注射劑。不僅有效地解決了細辛腦不溶于水的問題，還極大提高了細辛腦注射劑的安全性和穩(wěn)定性。本發(fā)明制備的細辛腦注射劑，穩(wěn)定性好，制備工藝簡單。
【專利說明】一種細辛腦注射劑及制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑領域，尤其是涉及細辛腦的注射劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]α -細辛腦化學名為2，4，5_三甲氧基_1_丙烯基苯，是中藥石菖蒲的主要有效成分之一，具有鎮(zhèn)靜、抗驚厥、解痙、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利膽、抗癌等多種藥理作用；同時對于肺炎球菌、金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的生長有不同程度的抑制作用。在臨床上，細辛腦已經廣泛用于治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等病癥，尤其是對于肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、C0PD)急性發(fā)作的治療具有顯著效果。1982年廣西柳州制藥廠首次在國內人工成功合成α-細辛腦，并制成片劑和膠囊劑投放市場。
[0003]細辛腦作為親脂性極強而親水性極差的化合物，目前上市的細辛腦的片劑和膠囊，由于其水溶性極差，口服后不易分散和溶出，與體液接觸時有效比表面積小，例如普通口服制劑生物利用度僅為2-5%，根本無法實現(xiàn)預期的治療效果?，F(xiàn)有技術采用多種方式制備細辛腦的注射劑，但存在多種缺陷，例如CN1290495C公開了采用α -細辛腦，加上油、乳化劑、注射用水制成脂微球制劑，工藝復雜，成本高，長期存儲脂微球的包裹容易破裂產生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有機溶劑溶解細辛腦，制成凍干制劑，凍干粉注射前復溶效果差，產生渾濁，影響使用。
[0004]在藥用活性物質中，大部分難溶于水的脂溶性藥物，給制劑制備過程和臨床應用帶來很多不便，也對藥效的發(fā)揮帶來諸多不良影響，甚至難以制備成合理的制劑。為了解決此類問題，較為常用的方法之一是以表面活性劑對藥物進行增溶。
[0005]為了提高其療效，研究人員通過加入一定表面活性劑，增大細辛腦在水中溶解度，制成了細辛腦注射液。但某些表面活性劑用于注射劑可能導致存在嚴重的安全隱患，例如:CN1313086C公開了采用吐溫80作為增溶劑溶解細辛腦，本領域技術人員應深刻認識到國內外對吐溫80安全性研究的大量資料表明吐溫80有一定的安全應用范圍，如對犬、家兔、貓和猴靜脈注射吐溫80均會導致一過性的血壓降低(尤其是犬的收縮壓、舒張壓、平均脈壓顯著降低)(王慶利，彭健吐溫80的安全性研究進展毒理學雜志2006，20 (4) =262-264頁)，因此難以確定該制劑對人體是否造成更為嚴重的影響；同時，所述產品由于含有較多吐溫80，導致產品凍干不完全，外觀不佳，更嚴重的后果是凍干之后復溶效果差，不利于實際臨床應用。
[0006]為解決上述問題，本發(fā)明提供了一種細辛腦注射劑，該注射劑采用聚乙二醇- 12-羥基硬脂酸酯(也稱為“聚乙二醇15羥硬脂酸酯”，poIyoxyethyIene-660-12-hydroxy stearate,商品名 Solutol?HS15)做增溶劑，丙二醇做助溶劑，苯甲醇做防腐劑。首先，現(xiàn)有技術的文獻研究已經證實SolUtol?)HS15具有遠優(yōu)于吐溫80的安全性；實驗也證明妊娠家兔靜脈注射給予含有吐溫80187.5mg/kg可導致明顯的母體毒性，而靜脈注射給予聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯215mg/kg卻無明顯影響。而且，實驗表明HS15能較好地增大α -細辛腦在水中的溶解度。
[0007]現(xiàn)有技術也公開了采用HS15作為乳化劑的細辛腦的注射制劑，例如專利文獻C101088499A中公開了細辛腦的乳劑，采用大豆油和中鏈甘油三酸酯混合物的油相、大豆卵磷脂和HS15的乳化劑制成乳劑，并進一步加入凍干保護劑制成干乳劑。但是凍干乳劑的制備工藝復雜，制成品的物理穩(wěn)定性不好，需要在10°C以下甚至冰凍狀態(tài)保存，即使在室溫下放置一段時間，乳滴都會逐漸聚合破裂，復溶后達不到注射的要求。又例如專利文獻CN101647774B中公開了采用HS15作為增溶劑的細辛腦注射劑，按照其實施例1、實施例2和實施例3的制備方法制備細辛腦注射劑后發(fā)現(xiàn)該專利制備細辛腦注射劑的方法存在嚴重缺陷，主要表現(xiàn)在制備過程中主藥α-細辛腦的大量損失(至少損失10%)且損失波動大以及滅菌后澄明度不合格，即無法按照現(xiàn)行《中國藥典》2010年版要求制成合格藥品。又例如專利文獻CN102973499A (和本專利為同一 申請人:)中公開了采用HS15作為增溶劑的細辛腦注射劑，按照其實施例1、實施例2和實施例3的制備方法制備細辛腦注射劑后發(fā)現(xiàn)該專利制備細辛腦注射劑的方法存在缺陷，主要表現(xiàn)在制備后獲得細辛腦注射液長期考查5個月后澄明度不合格，藥品的有效期只能標示為5個月。
[0008]現(xiàn)有技術的研究表明，由單一表面活性劑組成的膠束固然有明顯作用，但對一些水難溶性藥物也存在著表面活性劑用量高，制劑黏度大，稀釋穩(wěn)定性不好，并相應帶來的制劑毒副作用、注射疼痛、臨床用藥要求高等諸多問題。表面活性劑相互間復配形成的混合膠束體系具有增溶性能強于單一表面活性劑溶液的特性。專利文獻CN101138550A介紹了可采用HS15和一種或多種其他表面活性劑、磷脂等制成細辛醚的膠束藥物制劑。然而，其中磷脂非常容易氧化，生產中均需以氮氣保護，生產成本高；產生的溶血磷脂具有很強的毒副作用，是注射液中必須嚴格控制的雜質。
[0009]本發(fā)明克服了以上技術偏見，采用安全性和助溶效果更高的表面活性劑HS15作為增溶劑、丙二醇作為助溶劑及苯甲醇作為防腐劑和細辛腦通過經驗證的除菌過濾生產工藝(即無菌工藝)制成的水性細辛腦注射液，不僅能有效除菌保證安全性還能避免因高溫導致的注射液澄明度不合格的現(xiàn)象。制得的細辛腦注射液完全符合現(xiàn)行《中國藥典》2010年版對于注射劑的要求，含量穩(wěn)定，成品溶液澄明度好。同時安全性試驗也證實本專利制得的細辛腦注射液與按照專利文獻CN102973499A (和本專利為同一 申請人:)制得的細辛腦注射液安全性相同，即在安全性上本專`利產品和專利文獻CN102973499A (和本專利為同一 申請人:)產品相同均高于現(xiàn)有的以吐溫80作為增溶劑的市售細辛腦注射液產品。

【發(fā)明內容】

[0010]本發(fā)明為了解決現(xiàn)有技術中細辛腦制劑存在的多種安全風險和制劑缺陷，提供一種采用聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯(以下簡稱HS15)作為增溶劑，丙二醇作為助溶劑，苯甲醇作為防腐劑的細辛腦的注射制劑。
[0011]HS15是一種非離子型表面活性劑，具有良好的生物耐受性且應用范圍廣，并被證明是優(yōu)秀的增溶劑，本發(fā)明采用HS15作為增溶劑，具有以下一些優(yōu)勢:
?低組胺釋放——術前無需使用抗組胺劑和類皮質激素；
?低溶血作用；
?較高的人體使用安全性，現(xiàn)有技術的文獻研究已經證實其具有遠優(yōu)于吐溫80的安全性；
?較高的生理耐受性；
?高增溶能力-使低容量高劑量的注射成為可能；
?低粘度，即使在高濃度時，30%濃度溶液亦可無痛給藥；
?已于近期收入德國藥典(即將收入到美國和歐洲藥典)；
本發(fā)明的目的在于提供一種以細辛腦作為活性成分的注射劑及其制備方法。
[0012]本發(fā)明所述的細辛腦即理解為α-細辛腦，但不限于此，細辛腦也同樣適于本發(fā)明。
[0013]本發(fā)明的注射劑，其特征在于包含α-細辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇和PH調節(jié)劑，所述注射溶劑是指注射用水。
[0014]作為優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的細辛腦注射劑，主要是包含基于重量份計的α-細辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8~12份，丙二醇50份和適量的注射溶劑。
[0015]更優(yōu)選的實施方案是選取8份、10份、12份的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑。
[0016]本發(fā)明的注射劑， 所述注射溶劑是指注射用水，其中，全量的注射用水:α-細辛腦的比例為I~10: 10 (ml: mg)。
[0017]更優(yōu)選的實施方案是全量的注射用水:α-細辛腦的比例為2: 8 (ml: mg)。
[0018]本發(fā)明的細辛腦注射劑還可以采用藥學上可接受的方法凍干，制成凍干制劑。所述凍干工藝中可以加上藥學上可接受的各種凍干保護劑，優(yōu)選的是甘露醇。
[0019]本發(fā)明的制備α —細辛腦注射劑的方法，包括如下步驟:
a、準確稱取處方量的α—細辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，配制pH調節(jié)劑，密封待用；
b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60~70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解；在60~70°C條件下繼續(xù)加入α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；再加入丙二醇，攪拌均勻；
C、加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻；調節(jié)pH至6.0~6.1，補加注射用水至全量，混合均勻，過濾，分裝，即得α —細辛腦注射液。
[0020]d、上述步驟b中，加入丙二醇后，還可按凍干保護劑:全量注射用水比例為10: 100 (g: ml)加入凍干保護劑甘露醇，攪拌溶解；加注射用水至全量，混合均勻，過濾，分裝，于-40°C預凍3小時后，抽真空，采用一次升華法得到α —細辛腦凍干粉針。
[0021]上述工藝制備的細辛腦注射劑，具有工藝簡單、成本低廉、質量穩(wěn)定、安全性高、臨床使用方便等優(yōu)點。
[0022]因此，本發(fā)明將為上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作等疾病，特別是肺炎、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作患者提供一種安全有效的細辛腦注射劑。
【具體實施方式】
[0023]實施例1(基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為8份，丙二醇為50份，不滅菌)稱取4g α-細辛腦、32g HS15、200g丙二醇，密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入32g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；再加入200g丙二醇，攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調節(jié)pH至6.06,補加注射用水至全量1000ml,混合均勻,先經0.45 μ m微孔濾膜過濾,再經0.22 μ m微孔濾膜過濾,分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α-細辛腦注射液。
[0024]實施例2 (基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為10份，丙二醇為50份，不滅菌)
稱取4g α-細辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；再加入200g丙二醇，攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調節(jié)pH至6.05,補加注射用水至全量1000ml,混合均勻,先經0.45 μ m微孔濾膜過濾,再經0.22 μ m微孔濾膜過濾,分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α-細辛腦注射液。
[0025]實施例3 (基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為12份，丙二醇為50份，不滅菌)
稱取4g α-細辛腦、48g HS15、200g丙二醇，密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入48g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；再加入200g丙二醇，攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調節(jié)pH至6.06,補加注射用水至全量1000ml,混合均勻,先經0.45 μ m微孔濾膜過濾,再經0.22 μ m微孔濾膜過濾,分裝于2ml安瓿中，熔封，檢漏，得到α-細辛腦注射液。
[0026]實施例4 (基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為10份，丙二醇為50份，甘露醇2.5份，凍干粉針)`
稱取4g α-細辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和IOg甘露醇，攪拌均勻；加注射用水至全量1000ml，混合均勻，先經0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝，于_40°C預凍3小時后，抽真空，使干燥箱內真空度達13.33Pa以下，緩緩升溫至_20°C，使藥液中的水分蒸發(fā)，得到凍干粉針。
[0027]實施例4復溶效果:實施例4樣品長期放置7個月復溶后仍澄清透明。
[0028]對照例I (基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為8份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻CN102973499A實施例1)
稱取4g α-細辛腦、32g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入32g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調節(jié)pH至6.03,補加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經100°C 30分鐘滅菌，得到α -細辛腦注射液。
[0029]對照例2 (基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為10份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻CN102973499A實施例2)
稱取4g α-細辛腦、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入40g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調節(jié)pH至6.08,補加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經100°C 30分鐘滅菌，得到α -細辛腦注射液。[0030]對照例3 (基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為12份，丙二醇為50份，乙醇12份，IOO0C 30分鐘滅菌)(專利文獻CN102973499A實施例3)
稱取4g α-細辛腦、48g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用濃鹽酸配制0.01mol/L的鹽酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入48g HS15，攪拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,攪拌均勻；加注射用水至950ml,攪拌混合均勻；用0.01mol/L鹽酸溶液調節(jié)pH至6.10,補加注射用水至全1000ml,混合均勻，先經0.45 μ m微孔濾膜過濾，再經0.22 μ m微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經100°C 30分鐘滅菌，得到α -細辛腦注射液。
[0031]對照例4:由CN101647774B實施例1制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對照例5:由CN101647774B實施例2制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對照例6:由CN101647774B實施例3制得，(規(guī)格為2ml:1Omg)；
對照例7 (根據(jù)專利CN101647774B[0032] — [0035]所述方法制得)(基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為10份，115°C 30分鐘熱壓滅菌)
稱取4g α -細辛腦、40g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細辛腦和40g HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經0.22 μ m微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量1000ml ;再經0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細辛腦注射液。
[0032]對照例8 (根據(jù)專利CN101647774B[0032] — [0035]所述方法制得)(基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為15份，115°C 30分鐘熱壓滅菌)
稱取4g α -細辛腦、60g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細辛腦和60g HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經0.22 μ m微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量1000ml ;再經0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細辛腦注射液。
[0033]對照例9 (根據(jù)專利CN101647774B[0032] — [0035]所述方法制得)(基于重量份計的α -細辛腦1份，HS15為25份，115°C 30分鐘熱壓滅菌)
稱取4g α-細辛腦、100g HS15、2g活性炭，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴條件下加入4g α -細辛腦和100g HS15，攪拌溶解；加入2g活性炭，室溫下攪拌20分鐘后脫碳過濾；濾液再經0.22 μ m微孔濾膜過濾，補加注射用水至全量1000ml ;再經0.22μπι微孔濾膜過濾，分裝于2ml安瓿中，熔封，經115°C 30分鐘熱壓滅菌，得到α -細辛腦注射液。
[0034]實施例1一實施例3，對照例I一對照例9穩(wěn)定性考察對比 (A)澄明度
檢測方法依據(jù):國家藥品監(jiān)督管理局藥品標準細辛腦注射液WS-10001- (HD-0437)-2002以及《中國藥典》2010年版附錄IX H可見異物檢查法儀器和設備:ΥΒ - 3型澄明度檢測儀
檢測方法:取本品20支，擦凈容器外壁，輕輕旋轉和翻轉容器使藥液中存在的可見異物懸浮(注意不要使藥液產生氣泡)，分別在黑色和白色背景下，手持供試品頸部使藥液輕輕翻轉，用目檢測(照度:1000~15001x)。
[0035]標準規(guī)定:不得檢出煙霧狀微粒柱、金屬屑、玻璃屑、長度或最大粒徑超過2mm的纖維和塊狀物等明顯外來異物。微細可見異物如有檢出僅I支，再取20支同法復試，均不得檢出。
[0036]放置條件:長期穩(wěn)定性試驗條件，溫度25°C ±2°C，濕度60%土 10%
結果:
【權利要求】
1.一種細辛腦注射液，其特征在于包含主藥α-細辛腦，增溶劑聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、助溶劑丙二醇，其中包含基于重量份計的α-細辛腦1份，聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯8~12份，丙二醇50份；其制備方法為: a、準確稱取處方量的α-細辛腦、聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯、丙二醇，密封待用； b、量取50%處方量體積的注射用水，恒溫至60~70°C的條件下加入聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯，攪拌溶解，在60~70°C條件下繼續(xù)加入α -細辛腦，攪拌使溶解，放冷至室溫，再加入丙二醇，攪拌均勻，加注射用水至處方量體積的95%，攪拌混合均勻，調節(jié)pH至6.0~6.1，補加注射用水至全量，混合均勻，過濾，無菌分裝，即得α —細辛腦注射劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的α-細辛腦注射劑，特征在于采用鹽酸溶液作為pH調節(jié)劑。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的α-細辛腦注射劑，其特征在于按常規(guī)方法制成α—細辛腦凍干粉針，其中凍干保護劑選自甘露醇。
4.根據(jù)權利要求1所述的α-細辛腦注射劑，特征在于選取8份、10份或12份的聚乙二醇-12-羥基硬脂酸酯作為增溶劑。
5.根據(jù)權利要求1所述的α-細辛腦注射劑在制備治療上呼吸道感染、支氣管炎、支氣管哮喘、急性及慢性膽囊炎、膽石癥、癲癇大發(fā)作的藥物中的應用。
6.根據(jù)權利要求1所述的α-細辛腦注射劑在制備治療肺炎和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作的藥物中的應用。`
【文檔編號】A61P11/00GK103877011SQ201310114182
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2013年4月3日 優(yōu)先權日:2012年12月21日
【發(fā)明者】張蕊 申請人:張蕊