專利名稱：人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)學技術領域，涉及一種醫(yī)療設備，是特定的生物型人工肝或者混合型人工肝的核心裝置。
背景技術：
生物反應器是生物型人工肝系統(tǒng)或混合型人工肝系統(tǒng)的核心裝置，其功能主要是具備充足的容量以及效能以提供患者血漿和外源性肝細胞進行物質(zhì)交換，同時需具備免疫隔離的能力。既往研究熱點以及目前已經(jīng)進入臨床試驗的生物反應器類型主要是中空纖維反應器，但其存在細胞分布不均勻，細胞粘附率低及活性差，半透膜阻塞等缺點。同時人們發(fā)現(xiàn)微囊化肝細胞有用于生物人工肝的潛在價值一包裹細胞的微囊外殼類似于半透膜，可以進行物質(zhì)交換和免疫 隔離，微囊里的細胞可以三維生長，因而功能更強。其后續(xù)實驗亦證明了其在物質(zhì)通透性方面獨特的優(yōu)勢。但與之相匹配的固化床反應器同樣存在較大的缺陷一一運轉過程中許多微囊化肝細胞處于低灌流狀態(tài)，微囊化肝細胞所受剪切力較大。針對這些缺點，本實驗室研發(fā)了人工肝用微囊懸浮型流化床式生物反應器(專利號:ZL 200820167026.5)以及配套使用的生物人工肝支持系統(tǒng)用雙腔儲液池(專利號:ZL200710070279.0)，并以其為核心構建了一套新型的生物人工肝系統(tǒng)，動物試驗表明該系統(tǒng)具有良好的療效，同時也發(fā)現(xiàn)其仍有一些需要完善和改進的地方:1.反應器內(nèi)需要較高的液體流速才能使得微囊化肝細胞充分地懸浮和流化，但包裹細胞的微囊所能承受的流體剪切力有限；2.流體力學試驗證實漏斗形流化床式生物反應器存在流動死腔，部分微囊化肝細胞不能充分接觸流化液體；3.人工肝用微囊懸浮型流化床式生物反應器(專利號:ZL200820167026.5)液體進口較小，提高流速可導致進口局部液體流速過快，局部微囊所受流體剪切力過大，進而導致微囊破碎率增加。4.反應器進出口須檢測溶解氧含量，既往接觸式檢測方法無法保證治療過程中的生物安全性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有裝置和系統(tǒng)的不足，提供了一種人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器。該生物反應器利用渦輪導流式進口分流進口局部的高速流體，在保證微囊完整性的前提下，提高生物循環(huán)效能，同時在進出口設置單向引流閥門，方便PH及溶解氧監(jiān)測。一種人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器，整體呈圓柱體形，包括端蓋部，主體部以及底座部；頂蓋部包括出口緩沖池、位于主體部與頂蓋部(15)銜接面的出口篩網(wǎng),端蓋部頂部設有液體出口，液體出口的底端設有出口細胞濾網(wǎng)；主體部包括圓柱形內(nèi)容腔，主體部外殼設有采樣及微囊灌注口，采樣及微囊灌注口設有閥門；底座部包括入口緩沖池、渦輪式導流葉片、位于底座部與主體部銜接面的入口濾網(wǎng)、位于液體進口及入口緩沖池銜接面的入口細胞濾網(wǎng),底座部底部設有液體進口。所述液體進口及液體出口直徑為4-8_，液體進口設有第一單向引流式閥門，液體出口設有第二單向引流式閥門可單向引出灌流液體用于采樣。所述入口細胞濾網(wǎng)、出口細胞濾網(wǎng)的孔徑為1_5μπι，所述入口濾網(wǎng)直徑為10-30cm，濾網(wǎng)孔徑為100-500 μ m，所述出口篩網(wǎng)直徑為10_30cm，篩網(wǎng)孔徑為500-800目。所述渦輪式導流葉片固定于底座部，導流葉片為8-32片，每個導流通道的扇形進口與扇形出口在橫斷面的射影無重疊面積。所述圓柱形內(nèi)容腔體積為500_1500mL。所述出口緩沖池空間高度為10-30mm，所述入口緩沖池空間高度為10_20mm。本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明和生物人工肝支持系統(tǒng)用雙腔儲液池(專利號:ZL200710070279.0)組成高效生物循環(huán)通路，通過渦輪式導流葉片使得生物循環(huán)通路流速提高至300-500ml/min，且微囊側向剪切力均小于破碎臨界值。全新的流化模式——外部旋轉向上，中部向下，可避免出現(xiàn)循環(huán)死腔，保證微囊與流化液體的充分接觸，提高凈化效能。進出口單向?qū)Я鏖y在保證生物安全性前提下為PH監(jiān)測、溶解氧檢測提供采樣途徑。本發(fā)明的體積可根據(jù)實際臨床及研究需求放大縮小，為生物型人工肝系統(tǒng)的臨床應用開辟了新的途徑，其凈化效能較以往生物反應器相比有明顯提高，具有很好的應用前景。


圖1人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器結構示意圖。圖2人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器外接人工肝系統(tǒng)治療示意圖。圖中:1.液體出口、2.第二單向引流式閥門、3.進口細胞濾網(wǎng)、4.出口篩網(wǎng)、5.閥門、6.采樣及微囊灌注口、7.入口濾網(wǎng)、8.渦輪式導流葉片、9.入口細胞濾網(wǎng)、10.第一單向引流式閥門；11.液體進口 ；12.出口緩沖池；13.圓柱形內(nèi)容腔；14.入口緩沖池；15.端蓋部；16.主體部；17.底座部；18.治療患者；19.動脈端；20.主血泵；21.血漿分離器；22.儲液池外循環(huán)入口 ；23.儲液池內(nèi)循環(huán)出口 ；24.氧合柱；25.生物循環(huán)專用高轉速泵；26.導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器；27.儲液池內(nèi)循環(huán)進口 ；28.儲液池外循環(huán)出口 ；29.膽紅素吸附器；30.血細胞；31.回流泵；32.靜脈端；33.生物循環(huán)。
具體實施方案下面結合附圖和實施例對本發(fā)明進一步說明。如圖1所示，本發(fā)明導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器外觀為圓柱形，包括端蓋部15，主體部16以及底座部17 ;頂蓋部15包括出口緩沖池12、位于主體部16與頂蓋部15銜接面的出口篩網(wǎng)4，端蓋部15頂部設有液體出口 1，液體出口 I的底端設有出口細胞濾網(wǎng)3 ;主體部16包括圓柱形內(nèi)容腔13，主體部16側壁設有采樣及微囊灌注口 6，采樣及微囊灌注口 6設有閥門5 ;底座部17包括入口緩沖池14、渦輪式導流葉片8、位于底座部17與主體部16銜接面的入口濾網(wǎng)7、位于液體進口 11及入口緩沖池銜接面的入口細胞濾網(wǎng)9，底座部17底部設有液體進口 11。封閉式結構，多開口設計，可方便采樣及加入微囊化肝細胞，同時減少操作過程中的污染可能。其中:液體進口 11及液體出口 I直徑為4-8mm;進口細胞濾網(wǎng)3、入口細胞濾網(wǎng)9的孔徑為1-5 μ m ;入口濾網(wǎng)7直徑為10-30cm，濾網(wǎng)孔徑為100-500 μ m ;出口篩網(wǎng)4直徑為10-30cm，篩網(wǎng)孔徑為500-800目；渦輪式導流葉片8導流葉片為8_32片，每個導流通道的扇形進口與扇形出口在橫斷面的射影無重疊面積；圓柱形內(nèi)容腔13體積為500-1500mL ;出口緩沖池12空間高度為10-30mm ;入口緩沖池14空間高度為10_20mm。三維流體力學模型及實體試驗均證實，本發(fā)明在特定流速/強體直徑比內(nèi)可形成穩(wěn)定的四周螺旋向上，中間向下的流化效果，且無持續(xù)存在的流化死腔。經(jīng)過渦輪式導流葉片8分流可使局部流速顯著降低，有效減小流體力場中微囊所受的側向剪切力，減少微囊破壞。進一步的，本反應器液體進口 11及液體出口 1均配備有單向引流式閥門10、2，可單向少量引出循環(huán)中的液體，以提供PH及溶解氧檢測。進一步的，本反應器的主體部各個側壁的材料均為醫(yī)用塑料或有機玻璃，可以方便的觀察儲液池和內(nèi)腔液面的高度。
實施例如圖2所示，本發(fā)明人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器為生物型人工肝系統(tǒng)中生物循環(huán)33的核心部件。現(xiàn)以圖2中單純生物型人工肝治療模式為例，介紹本發(fā)明具體實施方案。治療準備，打開閥門5，將微囊包被的肝細胞經(jīng)采樣及微囊灌注口 6灌入反應器主體部16圓柱形內(nèi)容腔內(nèi)，微囊灌注完畢后關閉灌注口閥門，自液體進口 11緩慢預沖配制好的循環(huán)緩沖液。排出循環(huán)管路中所有氣泡并檢查系統(tǒng)密閉性。此時由于入口濾網(wǎng)的孔徑小于微囊直徑，微囊積存于反應器主體部底部。治療開始，治療患者18全血自動脈端19引出，經(jīng)主血泵20至血漿分離器21將全血分離為血漿及血細胞，其中血漿進入生物循環(huán)33，分離的血細胞30與完成生物循環(huán)的血漿重新會和經(jīng)回流泵31自靜脈端32回輸治療患者18。經(jīng)血漿分離器21分離的血漿成分通過儲液池外循環(huán)入口 22進入循環(huán)儲液池，并全部經(jīng)由儲液池內(nèi)循環(huán)出口 23開始生物循環(huán)。進入生物循環(huán)的血漿首先經(jīng)過氧合柱24，使得循環(huán)血漿溶解氧濃度升高以供應反應器中的肝細胞生理活動需要，隨后經(jīng)生物循環(huán)專用高轉速泵25進入導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器26，進入反應器的高流速血漿經(jīng)入口緩沖池14緩沖，并經(jīng)由固定于底座部17的渦輪式導流葉片8導流，分流形成流速較緩且螺旋上升的血漿流，同時帶動反應器中的微囊形成外部旋轉向上，中部向下的穩(wěn)定流化狀態(tài)，出口處血漿經(jīng)由漿出口篩網(wǎng)4、出口緩沖池12自反應器液體出口 I均勻流出。反應器回流血漿經(jīng)儲液池內(nèi)循環(huán)進口 27回到循環(huán)儲液池中，其中絕大部分再次經(jīng)儲液池內(nèi)循環(huán)出口 23進入生物循環(huán)，以保證回輸體循環(huán)的血漿盡可能多的經(jīng)歷生物循環(huán)、獲得充分的解毒及代謝作用，少部分多次循環(huán)后的血漿經(jīng)由儲液池外循環(huán)出口 28會和血漿分離器21分離的血細胞成分回輸人體。本發(fā)明在保證微囊完整性的前提下顯著提高了生物循環(huán)的流速，使得生物循環(huán)的效率得以充分體現(xiàn)；同時內(nèi)、外循環(huán)的高差速比使得患者能夠以較小的全血引出流速達到相同的血液凈化效果，避免了中心靜脈置管、動靜脈造簍等復雜操作，在減少患者痛苦以及簡便臨床操作方面提供了更好的治療方案。
以上所述僅為本發(fā)明的一個具體實施方式
，不構成對本發(fā)明的任何限制。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍 之內(nèi)。
權利要求
1.一種人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器，其特征在于，它整體呈圓柱體形，包括端蓋部(15)，主體部(16)以及底座部(17);頂蓋部(15)包括出口緩沖池(12)、位于主體部(16)與頂蓋部(15)銜接面的出口篩網(wǎng)(4)，端蓋部(15)頂部設有液體出口(1)，液體出口(I)的底端設有出口細胞濾網(wǎng)(3);主體部(16)包括圓柱形內(nèi)容腔(13)，主體部(16)外殼設有采樣及微囊灌注口(6)，采樣及微囊灌注口(6)設有閥門(5);底座部(17)包括入口緩沖池(14)、渦輪式導流葉片(8)、位于底座部(17)與主體部(16)銜接面的入口濾網(wǎng)(7 )、位于液體進口( 11)及入口緩沖池銜接面的入口細胞濾網(wǎng)(9 )，底座部(17 )底部設有液體進口(11)。
2.根據(jù)權利要求1所述的人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器，其特征在于，所述液體進口( 11)及液體出口( I)直徑為4-8_，液體進口( 11)設有第一單向引流式閥門(10 )，液體出口( I)設有第二單向引流式閥門(2 )可單向引出灌流液體用于采樣。
3.根據(jù)權利要求1所述的人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器，其特征在于，所述入口細胞濾網(wǎng)(9)、出口細胞濾網(wǎng)(3)的孔徑為1-5 μ m，所述入口濾網(wǎng)(7 )直徑為10-30cm，濾網(wǎng)孔徑為100-500 μ m，所述出口篩網(wǎng)(4)直徑為10_30cm，篩網(wǎng)孔徑為500-800目。
4.根據(jù)權利要求1所述的人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器，其特征在于，所述渦輪式導流葉片(8)固定于底座部(17)，導流葉片為8-32片，每個導流通道的扇形進口與扇形出口在橫斷面的射影無重疊面積。
5.根據(jù)權利要求1所述的人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器，其特征在于，所述圓柱形內(nèi)容腔(13)體積為500-1500mL。
6.根據(jù)權利要求1所述的人 工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器，其特征在于:所述出口緩沖池(12)空間高度為10-30mm，所述入口緩沖池(14)空間高度為10_20mm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種人工肝用導流式微囊懸浮型流化床式生物反應器。包括端蓋部，主體部以及底座部。底座部包括入口緩沖池以及固定的渦輪式導流葉片，配備位于底座部與主題部銜接面的入口濾網(wǎng)；主體部包括圓柱形內(nèi)容腔，配備位于主體部外殼的采樣及微囊灌注口及閥門；頂蓋部包括出口緩沖池，配備位于主題部與頂蓋部銜接面的出口篩網(wǎng)。封閉式結構，多開口設計，可方便采樣及加入微囊化肝細胞，同時減少操作過程中的污染可能。底座部的渦輪式導流片可分散進口處局部的較大流速，減少微囊破壞，提高血液凈化效率。本發(fā)明可提高生物反應器中所培養(yǎng)細胞與灌流液的接觸效率，同時提高人工肝系統(tǒng)中生物部分的循環(huán)凈化效率，方便臨床應用。
文檔編號A61M1/14GK103170021SQ201310124569
公開日2013年6月26日 申請日期2013年4月11日 優(yōu)先權日2013年4月11日
發(fā)明者李蘭娟, 俞亮, 喻成波 申請人:浙江大學