一種hm-3和鉑類、紫杉醇類或他濱類藥物在制備實(shí)體瘤藥物中的用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種HM-3和鉑類、紫杉醇類或他濱類藥物用在制備實(shí)體瘤藥物中的用途，屬于治療腫瘤的藥物領(lǐng)域。鉑類、紫杉醇類或他濱類抗代謝藥物作為活性成分，并輔以可接受的藥用載體制成各種藥學(xué)上可接受的制劑。經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)獲知整合素阻斷劑HM-3靶點(diǎn)明確，結(jié)合鉑類、紫杉醇類或者他濱類合理使用，能夠有效抑制肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、腸癌等在內(nèi)的腫瘤增長。本發(fā)明聯(lián)合用藥作為藥物使用可以有效治療腫瘤，其聯(lián)合用藥科學(xué)、合理、可行有效，極大拓展了腫瘤治療的治療譜、降低了毒副作用，具有顯著社會價(jià)值和市場價(jià)值。
【專利說明】一種HM-3和鉑類、紫杉醇類或他濱類藥物在制備實(shí)體瘤藥物中的用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物治療腫瘤的用途，更具體的說是一種HM-3和鉬類、紫杉醇類或他濱類藥物在制備實(shí)體瘤藥物中的用途。。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是一種復(fù)雜的疾病，單獨(dú)使用一種藥物很難達(dá)到理想的治療效果，目前臨床上往往采用聯(lián)合用藥的方式進(jìn)行治療。腫瘤治療中聯(lián)合用藥的優(yōu)勢在于增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，防止腫瘤產(chǎn)生耐藥性。根據(jù)抗腫瘤藥的作用機(jī)制進(jìn)行合理聯(lián)合用藥，是近年來化療給藥治療腫瘤中的重要進(jìn)展之一。不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用，往往能能增強(qiáng)療效。如將破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能的烷化劑(如環(huán)磷酰胺或卡莫斯汀)與阻止DNA修復(fù)的甲胺蝶呤合用，?？僧a(chǎn)生協(xié)同作用。另外從降低藥物毒性考慮:骨髓抑制是多數(shù)抗腫瘤藥共有的毒性?？陕?lián)合應(yīng)用一些對骨髓抑制作用小的抗腫瘤藥，如腫瘤靶向藥物，降低細(xì)胞毒類藥物使用劑量，可以提高治療效果的同時(shí)大大降低患者的痛苦。
[0003]雖然在先前的專利ZL200510040378.5公開了對黑色瘤有治療效果的抑制劑RGD-ED，但并未公開對其他腫瘤有治療效果。專利申請200610039484.6血管生成抑制劑HM-3及其制備方法和應(yīng)用公開了具有整合素親和性的高效血管生成抑制劑HM-3，該抑制劑含有血管生成抑制蛋白內(nèi)皮抑素全部氨基酸序列，在其羧基端連接含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽，是由18個(gè)氨基酸組成。前期研究表明HM-3可以有效抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和血管生成，從而抑制腫瘤生長。進(jìn)一步分子機(jī)理研究表明，其作用靶點(diǎn)為腫瘤過高表達(dá)的整合素受體ανβ3，并通過ανβ3作用于胞內(nèi)不同的信號通路，ΗΜ-3還能夠直接抑制VEGF表達(dá)。ΗΜ-3靶點(diǎn)及作用機(jī)理明確，藥效學(xué)研究表明其可以有效抑制包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌等在內(nèi)的實(shí)體腫瘤的增長，有待開發(fā)成一類抗腫瘤新藥。專利201110122070.0ΗΜ-3多肽凍干粉制劑及其制備方法公開了 ΗΜ_3多肽凍干粉制劑，該產(chǎn)品有很高的活性和純度及良好的醫(yī)用效果，但單一的制劑對于復(fù)雜的不同腫瘤共存的的針對性不強(qiáng)。
[0004]由于單一用藥所存在的缺陷，越來越多的研究者關(guān)注聯(lián)合用藥。對于聯(lián)合用藥國內(nèi)外大量的研究表明即使是同一組織類型、分化程度相同的腫瘤，對同一藥物的敏感性也有可能不同，因此，不同腫瘤治療中需要需要進(jìn)行治療藥物的篩選。因?yàn)橛行┧幬镏粚μ囟[瘤細(xì)胞有效，對其他腫瘤是無效或低效，因此需要實(shí)驗(yàn)去摸索和驗(yàn)證其治療效果。聯(lián)合用藥也是如此，并不是隨便把幾種化學(xué)藥物放在一起都會對某些腫瘤有效。因?yàn)樗幬镏g聯(lián)用一方面因?yàn)闄C(jī)理不同，不一定能產(chǎn)生很好的效果；另外，藥物之間存在相互作用，有的藥物聯(lián)用不但不會增效，還會產(chǎn)生相反的作用，比如拮抗。
[0005]近些年來，血管生成抑制劑類藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用在癌癥臨床治療上廣泛應(yīng)用，藥物的聯(lián)合應(yīng)用也越來越受到藥理學(xué)家的重視。在實(shí)踐中，治療用藥的合并常可減少劑量、增強(qiáng)療效、降低毒性，這種現(xiàn)象在醫(yī)學(xué)或生物學(xué)上不僅有很大實(shí)用價(jià)值，且為理論上對作用機(jī)理及作用環(huán)節(jié)的探索提供極有意義的信息。但對于具體藥物而言，由于藥物的性質(zhì)的復(fù)雜性，如何聯(lián)合使用一直是本領(lǐng)域技術(shù)人員難以解決的問題。
[0006]對于治療腫瘤的藥物而言，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞具有很強(qiáng)的耐藥性、發(fā)病機(jī)制又復(fù)雜，單獨(dú)使用某一化學(xué)治療藥物很難達(dá)到有效抑制腫瘤的效果，需要機(jī)理不同的藥物聯(lián)合使用才能達(dá)到有效的治療效果。但是藥物之間存在相互作用，不同機(jī)理的藥物聯(lián)合使用時(shí)需要通過試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證其是否可以達(dá)到最佳治療效果，如果運(yùn)用不當(dāng)，不但作用效果不佳而且會產(chǎn)生更大的毒副作用。另外，不同腫瘤對某一藥物的敏感程度也不同，也需要經(jīng)過大量的試驗(yàn)篩選適合的聯(lián)合用藥種類。聯(lián)合用藥需要進(jìn)行了大量試驗(yàn)來篩選藥物組合，因?yàn)樗幬锫?lián)合應(yīng)用需要檢測作用效果是否有增效作用或協(xié)同作用；同時(shí)使用劑量、給藥順序、給藥周期、不同腫瘤適應(yīng)癥都需要通過試驗(yàn)來驗(yàn)證和發(fā)現(xiàn)。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，僅僅通過有效次的實(shí)驗(yàn)獲得對于治療某類疾病有很好效果的聯(lián)合用藥的具體選擇是是非常困難的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]1、發(fā)明目的
[0008]針對現(xiàn)有的實(shí)體瘤治療中聯(lián)合用藥物的缺乏，本發(fā)明目的是提供一種HM-3和鉬類、紫杉醇類或他濱類藥物在制備實(shí)體瘤藥物中的用途，采用HM-3聯(lián)合鉬類、紫杉醇類、他濱類藥物的方式應(yīng)用于治療高表達(dá)整合素受體的實(shí)體腫瘤的藥物中，通過這種聯(lián)合使用的藥物，可以發(fā)揮共同的作用。
[0009]2、技術(shù) 方案
[0010]方案原理:
[0011]將整合素阻斷劑多肽與鉬類、紫杉醇類、抗代謝類藥物聯(lián)合使用，是根據(jù)這三個(gè)藥物具有各自不同的作用機(jī)制，達(dá)到理想的抗腫瘤效果(加強(qiáng)作用++)、降低毒副反應(yīng)。
[0012]首先，是HM-3是一種靶向多肽，具有整合素抑制作用及血管生成抑制作用。腫瘤血管生成是生殖、生長發(fā)育和修復(fù)的基礎(chǔ)，絕大多數(shù)惡性實(shí)體腫瘤如肺癌、肝癌、卵巢癌、宮頸癌和乳腺癌等都是血管依賴性腫瘤。新生血管一方面為腫瘤生長提供營養(yǎng)和氧氣，另一方面還是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑。因此，抑制腫瘤新生血管可以有效抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移。腫瘤新生血管受許多細(xì)胞因子調(diào)控，其中與腫瘤血管生成相關(guān)的重要腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞分子之一是整合素家族的部分成員。整合素是多種細(xì)胞外基質(zhì)成分的受體，廣泛存在于細(xì)胞表面，是一個(gè)相當(dāng)大的受體家族。這類受體由一條α鏈和一條β鏈組成，在與配體的結(jié)合中都起作用，不同的α鏈和β鏈的組合決定了配體的特異性。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)15種α鏈和9種β鏈。在腫瘤細(xì)胞中，整合素的組分發(fā)生了復(fù)雜的變化，大體上講，參與組織結(jié)構(gòu)的整合素?cái)?shù)量下降，而與細(xì)胞遷移有關(guān)的整合素?cái)?shù)量上升。整合素α5β1、ανβ5、ανβ3等都與血管新生和細(xì)胞遷移有關(guān)，其中α ν β 3可影響癌變中的幾個(gè)非常重要的過程。它能與多種細(xì)胞外基質(zhì)的糖蛋白結(jié)合，ανβ 3還能夠與金屬蛋白酶結(jié)合，降解細(xì)胞外基質(zhì)，從而更有利于侵入；另外兩個(gè)受α ν β 3影響的過程是細(xì)胞凋亡和血管新生，在參與血管新生的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上，α νβ3的表達(dá)量也升高。在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中，血管生長因子類與整合素的表達(dá)有著密切的關(guān)系，如VEGF、FGF都能夠上調(diào)α ν β 3的表達(dá)。α ν β 3單克隆抗體能夠抑制它的功能，因此能夠促進(jìn)凋亡和抑制血管新生。ΗΜ-3可以靶向于整合素α ν β 3，抑制VEGF表達(dá)，從而達(dá)到抗腫瘤的效果。[0013]鉬類抗腫瘤化學(xué)治療藥物作用靶點(diǎn)是增殖細(xì)胞的DNA，有類似烷化劑雙功能集團(tuán)的作用，可以和細(xì)胞內(nèi)的堿基結(jié)合，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而失去功能不能復(fù)制。高濃度時(shí)也抑制RNA及蛋白質(zhì)的合成。包括順鉬(DDP)、卡鉬(CBP)、草酸鉬(奧沙利鉬，L-0HP)等。此類藥物抗瘤譜廣，適用于多數(shù)實(shí)體瘤，如乳腺癌、卵巢癌、肝癌等；還可以聯(lián)合用藥作為非小細(xì)胞肺癌、肝癌等首選藥物。順鉬(DDP)主要不良反應(yīng)為嚴(yán)重的消化道反應(yīng)、腎臟毒性、其次還有骨髓移植、聽神經(jīng)毒性，均與使用劑量有關(guān)。
[0014]紫杉醇類藥物包括多西他賽的作用機(jī)制是加強(qiáng)微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，導(dǎo)致形成穩(wěn)定的非功能性維管束，因而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂。微管是真核細(xì)胞的一種組成成分，它是由兩條類似的多肽(a和p)亞單位構(gòu)成的微管二聚體形成的。在正常情況下，微管和微管蛋白二聚體之間存在動態(tài)平衡。紫杉醇可使二者之間失去這種動態(tài)平衡，誘導(dǎo)和促進(jìn)微管蛋白聚合，防止解聚，穩(wěn)定微管。這些作用導(dǎo)致細(xì)胞在進(jìn)行有絲分裂時(shí)不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細(xì)胞分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。
[0015]他濱類抗代謝藥物如吉西他濱等是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥，是去氧胞苷的水溶性類似物，對核糖核苷酸還原酶是一種抑制性的酶作用物的替代物，這種酶在DNA合成和修復(fù)過程中，對所需要的脫氧核苷酸的生成是至關(guān)重要的。本品可摻入核苷酸三磷酸，在伸長的DNA鏈末端進(jìn)入DNA，然后再結(jié)合另一個(gè)脫氧核苷酸，產(chǎn)生一種掩蔽性的鏈終止作用、從而使DNA不能發(fā)生聚合反應(yīng)。這種作用產(chǎn)生的細(xì)胞死亡具有預(yù)定程序化的細(xì)胞死亡或細(xì)胞凋亡(apoptosis)的形態(tài)學(xué)和生理學(xué)特征。
[0016]一種HM-3和鉬類、紫杉醇類或他濱類藥物在制備實(shí)體瘤藥物中的用途。
[0017]將所述鉬類、紫杉醇類或他濱類藥物作為活性成分，并輔以可接受的藥用載體制成各種藥學(xué)上可接受的 制劑。所述鉬類為順鉬、錫鉬、順氯氨鉬，奈達(dá)鉬、依鉬、卡鉬、卡波鉬、碳鉬、洛鉬、奧沙利鉬、諾貝鉬或賽特鉬；紫杉醇類藥物為紫杉醇，多西他賽，紫杉醇脂質(zhì)體，白蛋白結(jié)合性紫杉醇；他濱類藥物為卡培他濱，吉西他濱或地西他濱。所述實(shí)體瘤為高表達(dá)整合素受體ανβ3、α5β 1的實(shí)體瘤為肺癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、胃癌或腸癌。在ΗΜ-3有效劑量下，而其他化學(xué)治療藥物減半或減少至臨床推測劑量的1/4情況下聯(lián)合使用。
[0018]采用裸鼠接種人的不同種腫瘤，建立腫瘤模型，當(dāng)腫瘤體積達(dá)到100mm3左右時(shí)進(jìn)行分組:分為陰性對照組，陽性對照組，單獨(dú)用藥組及聯(lián)合用藥組，進(jìn)行給藥；每組小鼠數(shù)目在6只以上，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求數(shù)量，治療14-21天后，解剖小鼠，計(jì)算瘤重，根據(jù)瘤重計(jì)算每組治療后的腫瘤抑制率，采用金氏公式進(jìn)行檢驗(yàn)，達(dá)到加強(qiáng)作用的腫瘤治療組寫入本發(fā)明中。
[0019]3、有益效果
[0020]本發(fā)明公開了一種HM-3和鉬類、紫杉醇類或他濱類藥物在制備實(shí)體瘤藥物中的用途，將HM-3與奧沙利鉬及多西他賽或者希羅達(dá)聯(lián)合使用后，對肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、腸癌治療起到了增效作用。
[0021]經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)獲知整合素阻斷劑HM-3靶點(diǎn)明確，結(jié)合鉬類、紫杉醇類或者他濱類合理使用，能夠有效抑制肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、腸癌等在內(nèi)的腫瘤增長，集中藥物聯(lián)用可以達(dá)到增效的效果。本發(fā)明聯(lián)合用藥治療腫瘤科學(xué)、合理、可行有效，能作為制備治療人類實(shí)體腫瘤的治療藥物，極大拓展了腫瘤治療的治療譜、降低了毒副作用，具有顯著社會價(jià)值和市場價(jià)值。
[0022](l)HM-3聯(lián)合奧沙利鉬、多西他賽應(yīng)用對人肺癌H460裸鼠移植瘤的治療中，單獨(dú)使用HM-3抑瘤率為49.11%，奧沙利鉬、多西他賽聯(lián)用(比臨床劑量推測減半的情況下)為抑瘤率為50.23%，三者聯(lián)用則達(dá)到了協(xié)同的效果，抑瘤率為86.11%。
[0023](2)HM-3聯(lián)合奧沙利鉬、希羅達(dá)對人肝癌SMMC-7721裸鼠移植瘤的治療中，單獨(dú)使用HM-3抑瘤率為49.12%，奧沙利鉬、希羅達(dá)聯(lián)用(比臨床劑量推測減半的情況下)為抑瘤率為48.19%，三者聯(lián)用則達(dá)到了協(xié)同的效果，抑瘤率為86.89%。
[0024](3) HM-3聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉬對人乳腺癌MDA_MB_231裸鼠移植瘤的治療中，單獨(dú)使用HM-3抑瘤率為50.38%，多西他賽及奧沙利鉬聯(lián)用(比臨床劑量推測減半的情況下)為抑瘤率為49.33%，三者聯(lián)用則達(dá)到了增強(qiáng)的效果，抑瘤率為86.99%。
[0025](4)HM-3聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉬對宮頸癌Hela裸鼠移植瘤的治療中，單獨(dú)使用HM-3抑瘤率為50.01%,多西他賽及奧沙利鉬聯(lián)用(比臨床劑量推測減半的情況下)為抑瘤率為47.11%，三者聯(lián)用則達(dá)到了協(xié)同的效果，抑瘤率為83.98%。
[0026](5)奧沙利鉬聯(lián)合HM-3對人卵巢癌A2780裸鼠移植瘤的治療中，單獨(dú)使用HM_3抑瘤率為50.11%，奧沙利鉬(比臨床劑量推測減半的情況下)為抑瘤率為40.88%，二者聯(lián)用則達(dá)到了協(xié)同的效果，抑瘤率為82.79%。
[0027](6)HM-3聯(lián)合奧沙利鉬、希羅達(dá)對人胃癌MGC-803裸鼠移植瘤的治療中，單獨(dú)使用HM-3抑瘤率為46.11%，奧沙利鉬、希羅達(dá)聯(lián)用(比臨床劑量推測減半的情況下)為抑瘤率為 40.79%，三者聯(lián)用則達(dá)到了增強(qiáng)的效果，抑瘤率為84.12%。
[0028](7)HM-3聯(lián)合奧沙利鉬(或希羅達(dá))對人腸癌HT29裸鼠移植瘤的治療中，單獨(dú)使用HM-3抑瘤率為46.34%，奧沙利鉬、希羅達(dá)聯(lián)用(比臨床劑量推測減半的情況下)為抑瘤率為
41.87%，三者聯(lián)用則達(dá)到了協(xié)同的效果，抑瘤率為81.88%。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0029]圖1為HM-3聯(lián)合奧沙利鉬、多西他賽應(yīng)用對人肺癌H460裸鼠移植瘤的抑制作用效果圖；
[0030]圖2為HM-3聯(lián)合奧沙利鉬、希羅達(dá)對人肝癌SMMC-7721裸鼠移植瘤的抑制作用效果圖；
[0031]圖3為HM-3聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉬對人乳腺癌MDA-MB-231裸鼠移植瘤的抑制作用效果圖；
[0032]圖4為HM-3聯(lián)合多西他賽、奧沙利鉬對宮頸癌Hela裸鼠移植瘤的體內(nèi)抑制作用效果圖；
[0033]圖5為奧沙利鉬聯(lián)合HM-3對人卵巢癌A2780裸鼠移植瘤的抑制作用效果圖；
[0034]圖6為HM-3聯(lián)合奧沙利鉬、希羅達(dá)對人胃癌MGC-803裸鼠移植瘤的抑制作用效果圖；
[0035]圖7為HM-3聯(lián)合奧沙利鉬(或希羅達(dá))對人腸癌HT29裸鼠移植瘤的抑制作用效果圖；
[0036]其中，G2:HM-3 (高劑量)；G3:ΗΜ_3 (中劑量)；G4:化藥(高劑量)；G5:化藥(中劑量)；G6:聯(lián)合組1 ;G7:聯(lián)合組2 ；以上數(shù)據(jù)均通過SPSS軟件T檢驗(yàn)分析，以mean±SD表示各組平均瘤重,抑瘤率=(陰性組瘤重-治療組瘤重)/陰性組瘤重X 100%。
【具體實(shí)施方式】
[0037]本發(fā)明中，HM-3為多肽分子，人體使用劑量范圍是9-27毫克/m2，采用靜脈滴注給藥方式，每天靜脈滴注一次，給藥周期為14-21天；建議2-4個(gè)周期。
[0038]多西他賽，靜脈注射，單藥注射劑量為75-100mg/m2，國內(nèi)使用75mg/m2，聯(lián)合用藥60-75mg/m2,靜脈滴注1小時(shí)，每3周重復(fù)一次。
[0039]奧沙利鉬在單獨(dú)或聯(lián)合用藥時(shí)，推薦劑量為130mg/m2，加入250~500ml5%葡萄糖溶液中輸注2-6小時(shí)。沒有主要毒性出現(xiàn)時(shí)，每3周(21天)給藥1次。調(diào)整劑量以安全性，尤其是神經(jīng)學(xué)的安全性為依據(jù)。
[0040]希羅達(dá)推薦劑量每日2.5g/m2，連用2周，休息1周。每日總劑量分早晚2次于飯后半小時(shí)用水吞服。如病情繼續(xù)惡化或產(chǎn)生不能耐受的毒性時(shí)應(yīng)停止治療。
[0041]在聯(lián)合用藥中，一種是以HM-3有效劑量與奧沙利鉬、多西他塞、希羅達(dá)根據(jù)人體劑量推測小鼠用量減半劑量下使用，一種是以HM-3減半劑量及根據(jù)人體劑量推測小鼠其他化學(xué)藥物用量減至1/4劑量下使用，在降低了藥物使用劑量情況下，各組聯(lián)合用藥都達(dá)到了增強(qiáng)效果。
[0042]通常評價(jià)兩種藥物合用后作用強(qiáng)度是否增強(qiáng)而采用金氏公式進(jìn)行檢驗(yàn)，通過組間比較差異的顯著性判斷合用藥物組作用是否強(qiáng)于單用。研究數(shù)據(jù)運(yùn)用金氏公式表達(dá)式q=E (A+B)(實(shí)測合并效應(yīng))/EA+EB_EA*EB (預(yù)期合并效應(yīng))并通過判讀q值來評價(jià)二藥物在聯(lián)合使用后的治療效果是否優(yōu)于單獨(dú)給藥。如果q在0.85-1.15之間為單純相加(+)，在1.15-2.0之間為增強(qiáng)(++)，q>2.0為顯著增強(qiáng)(+++)，在0.85-0.55之間為拮抗(―)，q〈0.55為明顯拮抗()。根據(jù)生物實(shí)驗(yàn)大約有15%的誤差，將效應(yīng)相加的q值擴(kuò)展為0.85-1.15。q>l.15即為協(xié)同作用。
[0043]采用裸鼠接種人的不同種腫瘤，建立腫瘤模型，當(dāng)腫瘤體積達(dá)到100mm3左右時(shí)進(jìn)行分組:分為陰性對照組，陽性對照組，單獨(dú)用藥組及聯(lián)合用藥組，進(jìn)行給藥；每組小鼠數(shù)目在6只以上，符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求數(shù)量，治療14-21天后，解剖小鼠，計(jì)算瘤重，根據(jù)瘤重計(jì)算每組治療后的腫瘤抑制率，采用金氏公式進(jìn)行檢驗(yàn)，達(dá)到加強(qiáng)作用的腫瘤治療組寫入。
[0044]實(shí)施例1HM-3聯(lián)合奧沙利鉬、多西他賽對人肺癌H460裸鼠移植瘤的抑制作用
[0045]取生長旺盛期的肺癌組織在無菌條件下碾磨，制備成1 X 107/mL胞懸液，以0.lmL種于小鼠右側(cè)腋下。待腫瘤體積達(dá)100mm3左右用游標(biāo)卡尺測量移植瘤直徑，動態(tài)觀察受試動物抗腫瘤的效應(yīng)。以尾靜脈注射或者皮下注射給藥，給藥方案見表1。腫瘤直徑的測量次數(shù)為每隔一天測一次。給藥體積為0.2ml/只。陰性對照尾靜脈注射等量生理鹽水。21天后，小鼠處死，手術(shù)剝?nèi)×鰤K稱重。腫瘤體積(tumor volume, TV)的計(jì)算公式為:
[0046]TV=l/2XaXb2
[0047]其中a、b分別表示長寬。
[0048]根據(jù)測量的結(jié)果計(jì)算出相對腫瘤體積(relative tumor volume, RTV),計(jì)算公式為其中N0為分籠給藥時(shí)(即屯)測量所得腫瘤體積，Vt為每一次測量時(shí)的腫瘤體積?？鼓[瘤活性的評價(jià)指 標(biāo)為相對腫瘤增殖率T/C (%)，計(jì)算公式如下:[0049]
【權(quán)利要求】
1.一種HM-3和鉬類、紫杉醇類或他濱類藥物在制備實(shí)體瘤藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中將所述鉬類、紫杉醇類或他濱類藥物作為活性成分，并輔以可接受的藥用載體制成各種藥學(xué)上可接受的制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其中所述鉬類為順鉬、錫鉬、順氯氨鉬，奈達(dá)鉬、依鉬、卡鉬、卡波鉬、碳鉬、洛鉬、奧沙利鉬、諾貝鉬或賽特鉬；紫杉醇類藥物為紫杉醇，多西他賽，紫杉醇脂質(zhì)體，白蛋白結(jié)合性紫杉醇；他濱類藥物為卡培他濱，吉西他濱或地西他濱。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的的用途，其中所述實(shí)體瘤為高表達(dá)整合素受體ανβ3、 α5β 1的實(shí)體瘤為肺癌、肝癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、胃癌或腸癌。
【文檔編號】A61P35/00GK103656615SQ201310674338
【公開日】2014年3月26日 申請日期:2013年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月11日
【發(fā)明者】徐寒梅 申請人:南京安吉生物科技有限公司