包含二甲雙胍和dpp-4抑制劑或sglt-2抑制劑的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含DPP-4抑制劑藥物和/或SGLT-2抑制劑藥物和二甲雙胍XR的固定劑量復(fù)方制劑的藥物組合物，其制備方法，和其治療具體疾病的用途。
【專利說明】包含二甲雙胍和DPP-4抑制劑或SGLT-2抑制劑的藥物組合 物
[0001] 本發(fā)明涉及包含DPP-4抑制劑藥物（尤其1-[(4_甲基-喹唑啉-2-基）甲 基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黃嘌呤，也稱為利 格列?。╨inagliptin))和/或SGLT-2抑制劑藥物（尤其1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯，在文中也稱為化合物"Α"）和 呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）（二甲雙胍XR)的固定劑量復(fù)方制劑（fixed dose combination，F(xiàn)DC)的藥物組合物；其制備方法，和其在治療某些疾病中的用途。
[0002] 具體地，本發(fā)明涉及任選地密封包衣或屏障包衣的藥物組合物，該組合物包含呈 緩釋形式的鹽酸二甲雙胍的固定劑量復(fù)方制劑，其還通過呈速釋形式的1-[(4-甲基-喹唑 啉-2-基）甲基]-3-甲基-7- (2- 丁炔-1-基）-8- (3- (R)-氨基-哌啶-1-基）-黃嘌呤 (利格列?。┖?或1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯（化合物"Α"）包衣。
[0003] 此外，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑），其 包含或基本由下列所組成：
[0004] a)內(nèi)部緩釋核心，其包含二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑；
[0005] b)任選的中間密封包衣和/或屏障包衣；和
[0006] C)外部速釋包衣，其包含至少一種選自以下的活性藥物成分：
[0007] DPP-4抑制劑（優(yōu)選利格列?。┖?br> [0008] SGLT-2抑制劑（優(yōu)選化合物"A"）；
[0009] 和一種或多種賦形劑。
[0010] 在更詳細(xì)的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其選定的二肽基肽酶4ΦΡΡ-4)抑制 劑（優(yōu)選利格列汀，尤其呈速釋形式）和呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）（二 甲雙胍XR)的固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑）。在該方面的實(shí)施方式中，本發(fā)明 涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑），其包含一種任選地密封 包衣和/或屏障包衣的呈緩釋形式的鹽酸二甲雙胍的固定劑量復(fù)方制劑，其還通過呈速釋 形式的利格列汀包衣。
[0011] 在另一更詳細(xì)的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其選定的SGLT-2抑制劑（優(yōu)選 1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯，尤其 呈速釋形式）和呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）（二甲雙胍XR)的固體制劑 (例如口服固體劑型，例如片劑）。在該方面的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固 體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑），其包含一種任選地密封包衣和/或屏障包衣的呈 緩釋形式的鹽酸二甲雙胍的固定劑量復(fù)方制劑，其還通過呈速釋形式的1-氯-4-(β -D-批 喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯包衣。
[0012] 在其他更詳細(xì)的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑 型，例如片劑），其包含：
[0013] 包含呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑的第一組 分、部分或組合物，和
[0014] 包含選定的二肽基肽酶4ΦΡΡ-4)抑制劑（優(yōu)選利格列?。绕涑仕籴屝问?，和一 種或多種賦形劑的第二組分、部分或組合物。
[0015] 具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑）， 其包含任選地密封包衣和/或屏障包衣的呈緩釋形式的鹽酸二甲雙胍，其還通過呈速釋形 式的利格列汀包衣。
[0016] 在其他更詳細(xì)的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑 型，例如片劑），其包含：
[0017] 包含呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑的第一組 分、部分或組合物，和
[0018] 包含選定的SGLT-2抑制劑（優(yōu)選1-氯-4-(β-?-吡喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯），尤其呈速釋形式，和一種或多 種賦形劑的第二組分、部分或組合物。
[0019] 具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體劑型，例如片劑）， 其包含任選地密封包衣和/或屏障包衣的呈緩釋形式的鹽酸二甲雙胍，其還通過呈速釋形 式的1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯 包衣。
[0020] 在其他更加詳細(xì)的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體 劑型，例如片劑），其包含或基本由以下組成：
[0021] a)內(nèi)部緩釋核心，其包含二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑，
[0022] bi)任選的密封包衣，
[0023] bii)任選的屏障包衣，和
[0024] c)速釋包衣，其包含選定的二肽激肽酶4 (DPP-4)抑制劑（優(yōu)選利格列汀）和一種 或多種賦形劑。
[0025] 在另一更加詳細(xì)的方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其固體制劑（例如口服固體 劑型，例如片劑），其包含或基本由以下組成：
[0026] a)內(nèi)部緩釋核心，其包含二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑，
[0027] bi)任選的密封包衣，
[0028] bii)任選的屏障包衣，和
[0029] c)速釋包衣，其包含選定的SGLT-2抑制劑（優(yōu)選1-氯-4-(β-?-批喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯）和一種或多種賦形劑。
[0030] 具體地，本發(fā)明的藥物組合物包含含有可溶脹和/或緩釋物質(zhì)的鹽酸二甲雙胍的 內(nèi)部核心制劑。
[0031] 在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物包含內(nèi)部緩釋核心，其為包含鹽酸二甲 雙胍、可溶脹和/或緩釋物質(zhì)和一種或多種其它賦形劑的制劑（例如基質(zhì)制劑）。
[0032] 具體地，本發(fā)明的藥物組合物包含呈速釋聚合物膜的活性藥物成分（API)(利格 列汀和/或1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐 基]-苯）的外部包衣。
[0033] 鹽酸二甲雙胍核心的緩釋機(jī)理可基于可膨脹的聚合物膨脹制劑，其增加胃潴留并 延長藥物從基質(zhì)釋放。
[0034] 該鹽酸二甲雙胍核心然后可為膜包衣的（噴霧包衣的），該包衣至多有4層（例 如屏障包衣層（barrier coat layer)、速釋活性包衣層（i_ediate-release active coat layer)、著色包衣層（color coat layer)、最終包衣層（final coat))，其中之 一（活性包衣層）含有活性藥物成分（API)(利格列汀或1-氯-4-( β-D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯），以加入速釋活性組分。
[0035] 此外，本發(fā)明涉及一種包衣方法（例如包衣技術(shù)和處理?xiàng)l件）和在包含高劑量 (通常500至1500mg的劑量）活性藥物成分（API)的片劑核心上（優(yōu)選，但不一定位于緩 釋片劑上）的低劑量（通常0.5至25mg的劑量）活性藥物成分（API)的速釋包衣制劑。不 論怎樣，制劑的實(shí)質(zhì)部分和本發(fā)明的方法也可以按所述設(shè)置應(yīng)用于任何其它固定劑量復(fù)方 制劑中。
[0036] 本發(fā)明的一個目的在于提供藥物組合物，其包含選定的DPP-4抑制劑（優(yōu)選利格 列汀，尤其呈速釋形式）和呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）的組合。本發(fā)明的 另一個目的在于提供藥物組合物，其包含選定的SGLT-2抑制劑（優(yōu)選1-氯-4-( β-D-吡 喃匍萄糖_1_基）_2_ [4- ((S)-四氫呋喃_3_基氧基）-節(jié)基]-苯，尤其呈速釋形式）和呈 緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）的組合。
[0037] 目的在于確定合適的制劑和處理?xiàng)l件，例如在二甲雙胍XR核心上的利格列汀或 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的包 衣的合適的制劑和處理?xiàng)l件，以提供充分的：
[0038] -API膜包衣中API (尤其利格列?。┑幕瘜W(xué)穩(wěn)定性，
[0039] -API膜包衣中利格列汀或1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫 呋喃-3-基氧基）_芐基]-苯的測定（例如95至105% )，
[0040] -API膜包衣中利格列汀或1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫 呋喃-3-基氧基）_芐基]-苯的含量均一性（例如RSD〈3% )，
[0041] -膜包衣過程中的API膜的低缺陷率，
[0042] -由于用速釋的利格列汀或1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2_[4_(⑶-四 氫呋喃-3-基氧基）_芐基]-苯包衣該API，API從API膜包衣中快速溶出和XR鹽酸二甲 雙胍的溶出無變化。
[0043] -包衣方法/技術(shù)、處理?xiàng)l件和速釋API (利格列汀或化合物"A"）包衣制劑（API 膜包衣）的處理方面，
[0044] -包衣方法/技術(shù)、處理?xiàng)l件和在二甲雙胍緩釋片劑上的速釋API (利格列汀或化 合物"A"）包衣制劑的處理方面。
[0045] 本發(fā)明的一個具體目的在于提供比例從1:400至1:40的極廣范圍的藥物（利格 列汀或化合物"A"）/藥物（二甲雙胍）的藥物組合物和合適的包衣方法。且提供極低劑 量API (例如lmg或2. 5mg利格列?。┡c極高劑量二甲雙胍（lOOOrng和更大）的比例。且 提供合適的具有高劑量緩釋二甲雙胍的低劑量API的速釋溶出。
[0046] 摻入本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑的鹽酸二甲雙胍的單位劑量強(qiáng)度為優(yōu)選500、 750、850或lOOOrng或甚至更大（例如1500mg)。
[0047] 鹽酸二甲雙胍的此類單位劑量強(qiáng)度表示在美國獲準(zhǔn)用于銷售來治療II型糖尿病 的劑量強(qiáng)度。
[0048] 摻入本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑的利格列汀的單位劑量強(qiáng)度為優(yōu)選在0. 5至 l〇mg的范圍內(nèi)，具體的實(shí)例是2. 5或5mg，或甚至更低（例如0· 5mg或lmg)。
[0049] 摻入本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑的1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的單位劑量強(qiáng)度為優(yōu)選在5至 25mg的范圍內(nèi)，例如5、10、12. 5或25mg。
[0050] 在本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑中的利格列汀和鹽酸二甲雙胍的劑量強(qiáng)度的具體 實(shí)施方式如下：
[0051] (1) 5mg利格列汀和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0052] (2) 2. 5mg利格列汀和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0053] (3) 2. 5mg利格列汀和750mg鹽酸二甲雙胍。
[0054] 在本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑中的1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄 糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯和鹽酸二甲雙胍的劑量強(qiáng)度的

【具體實(shí)施方式】是如下：
[0055] (l)25mg 1-氯-4-(i3_D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_ 四氫呋喃-3-基氧 基）_芐基]-苯和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0056] (2)12. 5mg 1-氯-4-( β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧 基）_芐基]-苯和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0057] (3)12. 5mg 1-氯-4-( β-D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯和750mg鹽酸二甲雙胍；
[0058] (4)10mg 1-氯-4-(i3-D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_ 四氫呋喃-3-基氧 基）_芐基]-苯和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0059] (5)10mg 1-氯-4-(β-?-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_ 四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯和750mg鹽酸二甲雙胍；
[0060] (6) 5mg 1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧 基）_芐基]-苯和lOOOmg鹽酸二甲雙胍；
[0061] (7)5mg 1-氯-4-(i3-D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_ 四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯和750mg鹽酸二甲雙胍。
[0062] 任選地，所述藥物組合物，尤其本發(fā)明的固體藥劑（例如口服固體劑型，例如片 齊?)可進(jìn)一步包含著色包衣和/或最終包衣。
[0063] (a)二甲雙胍部分
[0064] 本發(fā)明的第一部分為包含呈緩釋形式的二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）（尤其二 甲雙胍的緩釋制劑）的部分（組合物，尤其固體組合物，例如口服給藥的固體藥物組合物， 例如片劑）。
[0065] 在一個實(shí)施方案中，該第一部分為二甲雙胍（例如500mg、750mg或lOOOmg鹽酸二 甲雙胍）緩釋核心。
[0066] 二甲雙胍的示例性緩釋制劑公開于 US 6, 340, 475、US 6, 488, 962、US6, 635, 280、 US 6,723,340、US 7780987、US 6,866,866、US 6,495，162、US6,790,459、US 6,866,866、US 6, 475, 521和US 6, 660, 300中，其公開內(nèi)容全部引入本文作為參考。
[0067] 二甲雙胍的一個具體緩釋制劑描述于US 6, 723, 340中，其公開內(nèi)容全部引入本 文作為參考。
[0068] 在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑產(chǎn)品包含作為第一部分的以鹽酸 二甲雙胍分散在其中的內(nèi)部核心基質(zhì)制劑，該基質(zhì)制劑包含緩釋物質(zhì)。該基質(zhì)制劑被壓縮 成片劑形式。
[0069] 在【具體實(shí)施方式】中，本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑產(chǎn)品包含作為第一部分的含有鹽 酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素（羥丙甲纖維素）、聚環(huán)氧乙烷、微晶纖維素和硬脂酸鎂的 內(nèi)部核心緩釋制劑。
[0070] 在另一具體實(shí)施方中，本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑產(chǎn)品包含-作為第一部分-內(nèi) 部核心緩釋制劑，該制劑包含鹽酸二甲雙胍、聚氧化乙烯、低分子量的羥丙基甲基纖維素 (羥丙甲纖維素，例如Methocel E5)和硬脂酸鎂。
[0071] 二甲雙胍的一個具體緩釋制劑描述于US 6, 723, 340中，如下所述：
[0072] 在一個實(shí)施方式中，基質(zhì)的緩釋物質(zhì)包含聚（環(huán)氧乙烷）和/或羥丙基甲基纖維 素（HPMC)，優(yōu)選聚（環(huán)氧乙烷）和羥丙基甲基纖維素（HPMC)的組合，優(yōu)選以在與胃液接觸 時會使得基質(zhì)溶脹至足夠大的尺寸以提供胃潴留的重量比。
[0073] 基質(zhì)的聚（環(huán)氧乙烷）組分可限制藥物的初始釋放和可通過溶脹影響胃潴留。羥 丙基甲基纖維素（HPMC)組分可降低所需的聚（環(huán)氧乙烷）的量而仍允許出現(xiàn)溶脹。
[0074] 優(yōu)選地，聚（環(huán)氧乙烷）具有約2, 000, 000至約10, 000, 000道爾頓，更優(yōu)選地約 4, 000, 000至約7, 000, 000道爾頓的粘度平均分子量。
[0075] 優(yōu)選地，羥丙基甲基纖維素（HPMC)具有作為2%水溶液測得的約4,000厘泊至 約200, 000厘泊，更優(yōu)選地約50, 000至約200, 000厘泊，尤其更優(yōu)選的80, 000厘泊至約 120,000厘泊的粘度。
[0076] 更優(yōu)選地，聚（環(huán)氧乙烷）具有約4, 000, 000至約7, 000, 000道爾頓的粘度平均分 子量，和羥丙基甲基纖維素（HPMC)具有作為2%水溶液測得的約80, 000厘泊至約120, 000 厘泊的粘度。
[0077] 在一個實(shí)施方式中，聚（環(huán)氧乙烷）與羥丙基甲基纖維素（HPMC)的重量比在約 1:3至3:1，優(yōu)選1:2至2:1的范圍內(nèi)。
[0078] 在其他實(shí)施方式中，組合中的聚（環(huán)氧乙烷）與羥丙基甲基纖維素（HPMC)的重 量比按二甲雙胍部分的重量計(jì)算為約15%至約90%，或約30%至約65%或約40%至約 50%。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明的片劑核心可以由通常實(shí)施的和藥物制劑制備領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知 的包括混合、磨碎和制備步驟的常用壓片方法制備。該類技術(shù)的實(shí)例是：
[0080] (1)利用通常安裝于合適的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中的適宜沖模的直接壓縮；
[0081] (2)注射成型或壓縮成型；
[0082] (3)流化床制粒、低或高剪切制粒，或滾筒壓制，然后壓縮；和
[0083] (4)將漿糊擠出入模或?qū)D出物切割成長條。
[0084] 當(dāng)通過直接壓縮制備片劑時，添加潤滑劑可為有用的和有時對于促進(jìn)粉末流動和 當(dāng)釋放壓力時避免片劑裂開很重要。典型潤滑劑的實(shí)例為硬脂酸鎂（在粉末混合物中，以 0. 25%至3%重量、優(yōu)選重量約1 %重量或更小的濃度）、硬脂酸（0. 5%至3%重量）和氫化 植物油（優(yōu)選以約1%至5%重量，最優(yōu)約2%重量的氫化和精制的硬脂酸和棕櫚酸的甘油 三酯）。
[0085] 可添加其它賦形劑，例如制粒助劑（例如，2至5%重量的低分子量的HPMC)、粘合 劑（例如微晶纖維素）和提高粉末可流動性、片劑硬度和片劑脆性和減少對模壁的粘附性 的添加劑。
[0086] 一種示例性緩釋二甲雙胍片劑核心包含鹽酸二甲雙胍、作為可溶脹緩釋片劑基質(zhì) 的聚（環(huán)氧乙烷）和羥丙基甲基纖維素（例如Methocel K100M)的組合、作為粘合劑的微 晶纖維素、作為制粒助劑的低分子量羥丙基甲基纖維素（例如Methocel E5)和作為潤滑劑 的硬脂酸鎂。
[0087] 代表性二甲雙胍核心片劑的組成如下所示：
[0088] 鹽酸二甲雙胍，例如占第一部分的49. 97%重量，
[0089] 聚（環(huán)氧乙烷），例如占第一部分的26. 50%重量，
[0090] 羥丙基甲基纖維素（例如Methocel K100M)，例如占第一部分的16. 08%重量，
[0091] 微晶纖維素，例如占第一部分的4. 99%重量，
[0092] 低分子量羥丙基甲基纖維素（例如Methocel E5)，例如占第一部分的1.70%重 量，和
[0093] 硬脂酸鎂，例如占第一部分的0. 75%重量。
[0094] 片劑可通過干法摻合包含鹽酸二甲雙胍和低分子量HPMC (例如Methocel E5)和 如上所列的剩余賦形劑的顆粒配制，然后在壓片機(jī)上壓制。
[0095] 該二甲雙胍的緩釋制劑公開于US 6, 723, 340(例如實(shí)例3)中，其公開內(nèi)容全部引 入本文作為參考。
[0096] 作為潤滑劑的其他實(shí)例，可提及硬脂酰富馬酸鈉（例如，以約0. 25至3%重量）。
[0097] 另一種具體的二甲雙胍的緩釋制劑包含鹽酸二甲雙胍（例如750mg或lOOOrng)、聚 環(huán)氧乙烷（例如SENTRY tmP0LY0X?WSR 303)作為溶脹和/或緩釋聚合物，低分子量的羥丙基 甲基纖維素（羥丙甲纖維素，例如Methocel E5)作為粘合劑，和硬脂酸鎂作為潤滑劑。
[0098] 在特定的實(shí)施方式中，作為溶脹和/或緩釋聚合物的聚環(huán)氧乙烷具有7, 000, 000 的近似分子量和/或在25°C以1 %的水溶液測量的7500-10, 000厘泊的粘度范圍。
[0099] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述聚環(huán)氧乙烷為SENTRYtmP0LY0X?WSR303。
[0100] 在特定的實(shí)施方式中，作為（制粒）粘合劑的低分子量的羥丙基甲基纖維素是具 有在20°C以2%的水溶液測量的5厘泊的粘度的羥丙甲纖維素。
[0101] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該低分子量的羥丙基甲基纖維素為Methocel E5。
[0102] 典型的二甲雙胍緩釋核心的組合物提供如下：
[0103] 鹽酸二甲雙胍，例如750. Omg，占第一部分的65. 68%重量，
[0104] 聚環(huán)氧乙烷（SENTRY?P0LY0X?WSR 303)，例如 355. 2mg，占第一部分的 31. 10%重 量，
[0105] 低分子量的羥丙基甲基纖維素 （Methocel E5)，例如25. 5mg，占第一部分的 2. 23%重量，和
[0106] 硬脂酸鎂，例如11. 3mg，占第一部分的0. 99%重量。
[0107] 另一種典型的二甲雙胍緩釋核心的組合物提供如下：
[0108] 鹽酸二甲雙胍，例如1000. Omg，占第一部分的70. 47%重量，
[0109] 聚環(huán)氧乙烷（SENTRYTMP0LY0XTMWSR 303)，例如 370.0mg，占第一部分的 26.07%重 量，
[0110] 低分子量的羥丙基甲基纖維素 （Methocel E5)，例如34. Omg，占第一部分的 2. 40 %重量，和
[0111] 硬脂酸鎂，例如15. Omg，占第一部分的1. 06%重量。
[0112] 二甲雙胍（例如750mg或lOOOmg鹽酸二甲雙胍）緩釋核心的制備包含在作為制粒 粘合劑的低分子量HPMC(羥丙甲纖維素 ，Methocel E5)的存在下，進(jìn)行二甲雙胍濕制粒法 (例如高剪切制粒），然后是任選的濕磨，干燥（例如流化床干燥，例如〈0.2% L0D)和磨碎 (例如干法制粒研磨）。將磨碎的顆粒隨后用于與聚環(huán)氧乙烷（SENTRYtmP0LY0X?WSR 303) 混合，然后加入作為用于壓片的潤滑劑的硬脂酸鎂以最終混合。得到的二甲雙胍摻合物用 于壓縮單層片劑。
[0113] 在二甲雙胍制粒方法中，將鹽酸二甲雙胍（750mg或lOOOrng，占總干法制粒的 96. 71 %重量）和部分羥丙甲纖維素 （Methocel E5,占總干法制粒的2. 39%重量）預(yù)混合， 并使用高剪切制粒機(jī)與剩余部分的羥丙甲纖維素 （Methocel E5,占總干法制粒的0. 90%重 量）的水性（10 % w/w)粘合劑溶液一起制粒。
[0114] 在用于制備方法之前，在配藥中的賦形劑可被預(yù)篩選，鹽酸二甲雙胍可被預(yù)研磨。
[0115] 在其他實(shí)施方式中，二甲雙胍緩釋制劑允許靶向、可控制地釋放二甲雙胍至上胃 腸（GI)道。在其他實(shí)施方式中，二甲雙胍緩釋制劑為水凝膠基質(zhì)系統(tǒng)和包含可溶脹親水性 聚合物和其它賦形劑，其可允許二甲雙胍片劑核心保留在胃中（"胃潴留"）達(dá)約8至9小 時。在該時段期間，片劑核心的二甲雙胍是以所需速率和時間穩(wěn)定地釋放至上胃腸道，而不 潛在地刺激藥物"突釋"。該逐漸、緩釋通常允許更多二甲雙胍藥物在上GI道中被吸收和將 通過下GI道的藥物量減至最小。
[0116] 在其他實(shí)施方式中，本發(fā)明的二甲雙胍XR(例如750mg或lOOOmg)核心提供胃潴 留，其中二甲雙胍經(jīng)約12小時緩釋。
[0117] (bl)利格列汀部分：
[0118] 在一個變型中，本發(fā)明中的第二部分為包含呈速釋形式的利格列汀的部分（組合 物，尤其膜包衣）。
[0119] 在一個實(shí)施方式中，本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑產(chǎn)品包含作為第二部分的利格列 汀的膜包衣制劑，該膜包衣制劑包含利格列汀、用于穩(wěn)定利格列汀的穩(wěn)定劑（例如堿性和/ 或親核性賦形劑，優(yōu)選地L-精氨酸作為穩(wěn)定劑）、膜包衣劑（例如羥丙基甲基纖維素，例如 羥丙甲纖維素2910、Methocel E5或Methocel E15)、增塑劑（例如聚乙二醇，例如聚乙二 醇400、6000或8000,或丙二醇）和任選地助流劑（例如滑石）。
[0120] 在一個實(shí)施方式中，L-精氨酸對利格列汀的重量比在以下范圍內(nèi)：約20:1至約 1:10、或約15:1至約1:10、或約10:1至約1:10、或約5:1至約1:5、或約4:1至約1:1、或 約3:1至約1:1、或約4:1至約2:1，尤其約4:1。
[0121] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，L-精氨酸對利格列汀的重量比在以下范圍內(nèi)：約2:1至 約1:1,至多約0. 2:1。
[0122] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，L-精氨酸對利格列汀的重量比在以下范圍內(nèi)：約4:1至約 2:1，尤其約4:1。
[0123] 例如，含利格列汀的代表性膜包衣的組成如下所示：
[0124] -利格列汀，例如2. 5mg或5mg ;
[0125] -L-精氨酸，例如，取決于需要穩(wěn)定劑的量，例如在約0. 5mg至約10mg-12. 5mg (例 如5mg或10mg)，或多達(dá)約20mg-25mg (例如20mg)的范圍內(nèi)；
[0126] -輕丙基甲基纖維素（例如 Methocel E5、Methocel E15,或 Pharmacoat 603 或 606)，例如約 25mg 至約 40mg (尤其 34. 5mg 至 38mg，或 34. 5mg 或 38mg);
[0127] -聚乙二醇（例如聚乙二醇400、6000或8000)，例如約0至約12mg，尤其10-12mg ;
[0128] -丙二醇，例如約Omg至約15mg (尤其9mg或Omg);和
[0129] -滑石，例如約Omg至約15mg (尤其9mg)。
[0130] 取決于穩(wěn)定劑的需要，L-精氨酸的量可在0. 5mg至10mg-12. 5mg，或多達(dá)約 20mg-25mg的范圍內(nèi)。對于不同劑量和不同精氨酸的量，精氨酸的量可由羥丙基甲基纖維素 (HPMC)取代。
[0131] 在一個實(shí)施方式中，聚乙二醇與丙二醇在以上組合物中互相排斥，即若存在聚乙 二醇，則不存在丙二醇，或若存在丙二醇，則不存在聚乙二醇。
[0132] 含利格列汀的膜包衣懸浮液的代表性組合物還包含水，例如約240mg至約 1440mg，尤其在904mg至1440mg的范圍內(nèi)。懸浮液的總固體濃度約為4%至約12. 5% w/w, 尤其4%至6(%￥/\￥。粘度可約為1〇111?38至11〇111?38(例如46至56111?&8)。
[0133] 利格列汀包衣懸浮液的總固體含量約50mg至約120mg。例如，2. 5mg利格列汀的 膜包衣懸浮液的總固體量為60mg，且5mg利格列汀膜包衣懸浮液的總固體量為120mg。因 此，使用利格列汀的相同制劑和雙倍包衣時間（即雙倍量的包衣懸浮液），可制備更高劑量 范圍的利格列汀。因此，不同劑量強(qiáng)度可以通過改變包衣（噴霧）時間而達(dá)成。
[0134] (b2) 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2- [4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）-芐 基]-苯部分：
[0135] 在另一變型中，本發(fā)明的第二部分為包含呈速釋形式的1-氯-4-(i3_D-批喃葡萄 糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的部分（組合物，尤其膜包衣）。
[0136] 在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的固定劑量復(fù)方制劑產(chǎn)品包含作為第二部分的 1-氯-4-(i3-D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的 膜包衣制劑，該膜包衣制劑包含1-氯-4-( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)-四氫呋 喃-3-基氧基）_芐基]-苯、膜包衣劑（例如羥丙基甲基纖維素，例如羥丙甲纖維素2910、 Methocel Ε5,或Methocel Ε15)、增塑劑（例如聚乙二醇，例如聚乙二醇400、6000或8000， 或丙二醇）和任選地助流劑（如滑石）。
[0137] 例如，含1-氯-4-(i3_D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-((S)_四氫呋喃-3-基氧 基）-芐基]-苯的代表性膜包衣的組成如下所示：
[0138] -1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐 基]-苯，例如 5mg、10mg、12. 5mg 或 25mg ;
[0139] -任選地L-精氨酸，例如約5mg至約25mg ;
[0140] -輕丙基甲基纖維素（例如 Methocel E5、Methocel E15,或 Pharmacoat 603 或 606)，例如約 25mg 至約 40mg (尤其 34. 5mg 至 38mg，或 34. 5mg);
[0141] -聚乙二醇（例如聚乙二醇400、6000或8000)，例如約0至約12mg;
[0142] -丙二醇，例如約Omg至約15mg (尤其9mg);和
[0143] -滑石，例如約Omg至約15mg (尤其9mg)。
[0144] 對于不同劑量和不同精氨酸含量，精氨酸含量可由羥丙基甲基纖維素（HPMC)取 代。
[0145] 在一個實(shí)施方式中，聚乙二醇與丙二醇在以上組合物中互相排斥，S卩，若存在聚乙 二醇，則不存在丙二醇，或若存在丙二醇，則不存在聚乙二醇。
[0146] 含1-氯-4-( β-D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）_芐 基]-苯的膜包衣懸浮液的代表性組合物還包含水，例如約240mg至約1440mg，尤其在 904mg至1440mg的范圍內(nèi)。懸浮液的總固體濃度約4%至約12. 5% w/w，尤其4%至6% w/ Wo
[0147] 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2- [4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）-芐 基]-苯的包衣懸浮液的總固體約50mg至約120mg。例如，12. 5mg的1-氯-4-( β -D-批喃 葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的膜包衣懸浮液的總固體 量為60mg，且25mg的1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2-[4- ((S)-四氫呋喃-3-基 氧基）-芐基]-苯的膜包衣懸浮液的總固體量為120mg。因此，使用1-氯-4-(i3-D-批 喃葡萄糖-1-基）-2_[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯的相同制劑和雙倍包 衣時間（即雙倍量的包衣懸浮液），可制備較高劑量范圍的1-氯-4-( β-D-批喃葡萄 糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯。因此，不同劑量強(qiáng)度可通過改 變包衣（噴霧）時間達(dá)成。
[0148] 關(guān)于（bl)和/或（b2)的進(jìn)一步實(shí)施方案：
[0149] 優(yōu)選L-精氨酸為穩(wěn)定利格列汀所必須?；蛘呋虼送猓稍诙纂p胍XR核心和含 利格列汀的膜包衣之間使用密封包衣和/或屏障包衣。
[0150] 在一個實(shí)施方式中，密封包衣和/或屏障包衣存在于二甲雙胍XR核心和含利格列 汀的膜包衣（優(yōu)選地，還包含L-精氨酸）之間。在另一實(shí)施方式中，密封包衣和/或屏障 包衣不存在于二甲雙胍XR核心和含利格列汀的膜包衣（優(yōu)選地，還包含L-精氨酸）之間。
[0151] 在一些實(shí)施方式中，所述屏障包衣可為包含利格列汀/鹽酸二甲雙胍的組合物的 總重量的0%至20 (%￥/\￥或1(%至20(%￥/\￥或3(%至7 (%￥/\￥(例如0(%、6(%、12(%或18 (%)。 優(yōu)選地，所述屏障包衣可具有從50至100mg，例如60-75mg (例如對于含有2. 5mg/750mg利 格列汀/鹽酸二甲雙胍的制劑）或75-95mg (例如對于含有2. 5mg/1000mg或5mg/1000mg 利格列汀/鹽酸二甲雙胍的制劑）的范圍的重量。
[0152] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，密封包衣和/或屏障包衣存在于二甲雙胍XR核心和含有 利格列汀的膜包衣（優(yōu)選進(jìn)一步含有L-精氨酸）之間。
[0153] 在優(yōu)選的實(shí)施方式中，屏障包衣存在于二甲雙胍XR核心和含有利格列汀的膜包 衣（優(yōu)選進(jìn)一步含有L-精氨酸）之間。
[0154] 對于化合物"A"而言，優(yōu)選不需要精氨酸。對于化合物"A"而言，二甲雙胍XR核 心的密封包衣和/或屏障包衣可為任選的。在一個實(shí)施方式中，密封包衣和/或屏障包衣 存在于二甲雙胍XR核心和含化合物"A"的膜包衣之間。在另一實(shí)施方式中，密封包衣和/ 或屏障包衣不存在于二甲雙胍XR核心和含化合物"A"的膜包衣之間。
[0155] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，密封包衣和/或屏障包衣存在于二甲雙胍XR核心和含化 合物"A"的膜包衣之間。
[0156] 或者或進(jìn)一步對于（bl)和/或（b2)的API膜包衣而言，對于含API (利格列 汀或化合物"A"）的膜包衣而言，可使用包含羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混 合物或聚乙烯醇（PVA)和聚乙二醇（PEG)的混合物的膜包衣；或市售的膜包衣，例如 Opadiy K . Opadt'y Π .Κ或其它Opardy IR膜包衣，其為由Colorcon提供的經(jīng)配制的粉末 摻合物。使用基于Opadry II或PVA的API包衣，可達(dá)到更大固體濃度和更短包衣持續(xù)時 間，因此其以10至30%范圍（尤其20%)的固體濃度操作。該更大固體濃度（例如20%) 通常導(dǎo)致更短包衣時間，例如2至5小時。
[0157] 在本發(fā)明的含API的膜包衣層的進(jìn)一步實(shí)施方式中，膜包衣劑可為一種或多種羥 丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如具有標(biāo)稱粘度為3、5、6、15和/或50cP的羥 丙甲纖維素 2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat603、Pharmacoat 606 和 / 或 Pharmacoat 615)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯酸聚合 物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物（例如一種或多種HPMC和聚葡萄糖的混合物）。
[0158] 在本發(fā)明的含API的膜包衣層的進(jìn)一步實(shí)施方式中，增塑劑可為一種或多種聚乙 二醇（PEG，例如聚乙二醇400、3000、4000、6000和/或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、 癸二酸三丁酯和/或三醋汀、或其混合物（例如聚乙二醇和三醋汀的混合物）。
[0159] 在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方式中，本發(fā)明的含API的膜包衣可包含以下或基本上由 以下組成：API，優(yōu)選用于穩(wěn)定利格列汀的穩(wěn)定劑（優(yōu)選L-精氨酸），一種或多種膜包衣劑， 例如選自羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如具有標(biāo)稱粘度為3、5、6、15和/或 50cP 的輕丙甲纖維素 2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606 和/或Pharmacoat 615)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯 酸聚合物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物，任選地一種或多種增塑劑，例如選自聚乙二醇 (PEG，例如聚乙二醇400、3000、4000、6000和/或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸 三丁酯和/或三醋汀、或其混合物，任選地助流劑，例如滑石、硬脂酸鎂或煙霧硅膠（fumed silica)，和任選地一種或多種顏料（例如二氧化鈦）和/或著色劑（例如基于鐵氧化物）。
[0160] 因此，本發(fā)明的含API的膜包衣層可包含一種或多種以下賦形劑：
[0161] 至少一種膜包衣劑，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如具有標(biāo)稱 粘度為 3、5、6、15 或 50cP 的輕丙甲纖維素 2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606和/或Pharmacoat 615)、聚乙稀醇（PVA)、乙基纖維素、輕丙基纖維 素、聚葡萄糖、或甲基丙烯酸聚合物或丙烯酸聚合物，
[0162] 至少一種增塑劑，例如聚乙二醇（PEG，例如聚乙二醇400、3000、4000、6000或 8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或三醋汀，
[0163] 至少一種助流劑或防粘劑，例如滑石、硬脂酸鎂或煙霧硅膠，和
[0164] 至少一種顏料，例如二氧化鈦，和/或著色劑（例如基于鐵氧化物）。
[0165] 在某些實(shí)施方式中，作為膜包衣劑的羥丙基甲基纖維素（HPMC)為在20°C以2%的 水溶液測量，具有約3厘泊至約15厘泊或至多40-60厘泊的粘度，例如3、5、6、15或50cP， 例如具有標(biāo)稱粘度為3cP的羥丙甲纖維素2910 (HPMC 2910-3)，具有標(biāo)稱粘度為5cP的羥 丙甲纖維素2910 (HPMC2910-5)、具有標(biāo)稱粘度為6cP的羥丙甲纖維素2910 (HPMC 2910-6)、 具有標(biāo)稱粘度為15cP的羥丙甲纖維素2910(HPMC 2910-15)、具有標(biāo)稱粘度為50cP的羥丙 甲纖維素 2910(HPMC 2910-50)、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat603、Pharmacoat 606 和 / 或 Pharmacoat 615。
[0166] 在某些實(shí)施方式中，作為增塑劑的聚乙二醇（PEG)增塑劑為聚乙二醇具有約400 至約8000道爾頓的平均分子量，例如400、1500、3000、4000、6000或8000 D，例如Marcrogol 400、Marcrogol 6000 或 Marcrogol 8000。
[0167] 在某些實(shí)施方式中，API包衣的包衣材料是市售的，商品名稱為 (..)piK丨ry%、Opadry Π ·Κ_或其它 Opardy IR 膜包衣。
[0168] 例如，典型的含利格列汀的膜包衣的組合物可提供如下：
[0169] -利格列汀，例如0· 5mg至10mg (例如2. 5mg或5mg);
[0170] -L-精氨酸，例如取決于穩(wěn)定劑的量的需要，例如L-精氨酸對利格列汀的重 量比可為1:1至5:1，例如在約0· 5mg至約10mg-12· 5mg (例如5mg或10mg)或至多約 20mg-25mg (例如20mg)的范圍內(nèi)；
[0171] -輕丙基甲基纖維素（例如 Methocel E5、Methocel E15 或 Pharmacoat 603 或 606)，例如約 25mg 至約 40mg (尤其 34. 5mg 至 38mg 或 34. 5mg 或 38mg);
[0172] -聚乙二醇（例如聚乙二醇400、6000或8000)，例如約0至約15mg,尤其10-12mg ;
[0173] -丙二醇，例如約Omg至約15mg (尤其9mg或Omg);和
[0174] -滑石，例如約Omg至約15mg (尤其9mg)。
[0175] 例如，本發(fā)明的含API (利格列?。┑哪ぐ驴砂蛑饕梢韵陆M成：
[0176] -利格列汀，例如0· 5mg至10mg (例如2. 5mg或5mg)，
[0177] -L-精氨酸（作為穩(wěn)定劑，例如L-精氨酸對利格列汀的重量比可為1:1至5:1，例 如在約〇· 5mg至約25mg，優(yōu)選約5mg至約20mg，更優(yōu)選約10mg至約20mg的范圍內(nèi)），
[0178] -成膜劑（例如基于HPMC (HPMC 2910-3)，例如在約25mg至約40mg的范圍內(nèi)，例 如羥丙甲纖維素 2910 (HPMC 2910-3,95 % w/w)和 PEG (PEG 8000, 5 % w/w)的混合物），
[0179] -增塑劑（例如基于PEG(PEG 6000)，例如在約lmg至約12mg，尤其約10mg至約 12mg的范圍內(nèi)），和
[0180] -助流劑（例如滑石，例如在約lmg至約15mg，尤其約9mg)。
[0181] 具體例如，本發(fā)明的速釋API包衣包含或基本由以下組成：
[0182] 聚乙二醇（例如分子量為約6000和/或8000的聚乙二醇，例如8-25% w/w，優(yōu)選 10-20% w/w，例如 16. 8 或 14. 3% w/w)，
[0183] 利格列?。ㄗ鳛?API,例如 1-10% w/w，優(yōu)選 2-7% w/w，例如 3. 5 或 6. 0% w/w)，
[0184] L-精氨酸（作為穩(wěn)定劑，例如L-精氨酸對利格列汀的重量比可為1:1至5:1，優(yōu) 選 2:1 至 4:1，尤其 4:1 ;例如 4-40% w/w，優(yōu)選 10-30% w/w，例如 14 或 24% w/w)，
[0185] 羥丙基甲基纖維素（例如3cP的羥丙基甲基纖維素，例如40-70 % w/w，優(yōu)選 40-65 % w/w，例如 53. 2 或 45. 2 % w/w)，和
[0186] 滑石（例如 5-20% w/w,優(yōu)選 8-16% w/w,例如 12. 5 或 10. 7% w/w)，
[0187] 其中％ w/w涉及速釋包衣的重量。
[0188] 具體例如，本發(fā)明的速釋API包衣包含：
[0189] 分子量為約6000的聚乙二醇（例如8-20% w/w，優(yōu)選10-18% w/w，例如14. 0或 11.9% w/w),
[0190] 利格列?。ㄗ鳛?API，例如 1-10% w/w，優(yōu)選 2-7% w/w，例如 3· 5 或 6· 0% w/w)，
[0191] L-精氨酸（作為穩(wěn)定劑，例如L-精氨酸對利格列汀的重量比可為1:1至5:1，優(yōu) 選 2:1 至 4:1，尤其 4:1 ;例如 4-40% w/w，優(yōu)選 10-30% w/w，例如 14 或 24% w/w)，
[0192] 羥丙基甲基纖維素（例如3cP的羥丙基甲基纖維素，例如40-70 % w/w，優(yōu)選 40-65 % w/w，例如 53. 2 或 45. 2 % w/w)，
[0193] 分子量為約8000的聚乙二醇（例如0-5% w/w，優(yōu)選2-4% w/w，例如2. 8或2. 4% w/w),和
[0194] 滑石（例如 5-20% w/w,優(yōu)選 8-16% w/w,例如 12. 5 或 10. 7 % w/w)，其中 ％ w/w 涉及速釋包衣的重量，和
[0195] 其中利格列汀的量可在1至l〇mg的范圍內(nèi)，尤其2. 5mg或5. Omg。
[0196] 進(jìn)一步舉例，可提供包含以下表1或2或表3、4a、4b、4c或表5、6a、6b、6c的一種 或多種成分的包含API的膜包衣組合物的進(jìn)一步變型，例如下表1或2或如下表3、4a、4b、 4c 或如下表 5、6a、6b、6c :
[0197] 表1:在二甲雙胍XR核心上的利格列汀的API包衣的示例性（原型）制劑
[0198]

【權(quán)利要求】
1. 藥物組合物，其包含 a) 緩釋核心，其包含二甲雙胍（尤其鹽酸二甲雙胍）和一種或多種賦形劑； b) 任選的密封包衣和/或屏障包衣；和 c) 速釋包衣，其包含至少一種選自以下的活性藥物成分： DPP-4抑制劑，優(yōu)選利格列汀，和 SGLT-2抑制劑，優(yōu)選1-氯-4- ( β -D-批喃葡萄糖-1-基）-2- [4- ((S)-四氫呋喃-3-基 氧基）-芐基]-苯； 和一種或多種賦形劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該內(nèi)部緩釋核心a)為包含鹽酸二甲雙胍、可溶 脹和/或緩釋聚合物和一種或多種其它賦形劑的制劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中所述速釋包衣c)為膜包衣制劑，其包含 所述至少一種活性藥物成分，優(yōu)選用于穩(wěn)定利格列汀的穩(wěn)定劑（優(yōu)選L-精氨酸），和 一種或多種膜包衣劑，其選自羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維 素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯酸聚合物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物， 任選地一種或多種增塑劑，其選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁 酯和/或三醋汀，或其混合物， 任選地助流劑，其選自滑石、硬脂酸鎂和煙霧硅膠，和 任選地一種或多種顏料和/或著色劑。
4. 權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述速釋包衣c)為膜包衣制劑，其包含利格 列汀、作為穩(wěn)定劑的L-精氨酸、膜包衣劑、增塑劑和任選地助流劑。
5. 權(quán)利要求3或4的藥物組合物，其中L-精氨酸對利格列汀的重量比在約4:1至約 2:1的范圍內(nèi)，尤其約4:1。
6. 權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述外部速釋包衣c)為膜包衣制劑，其包含 1-氯-4- ( β -D-吡喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(⑶-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯、膜包 衣劑、增塑劑和任選地助流劑。
7. 權(quán)利要求3、4、5或6的藥物組合物，其中所述一種或多種膜包衣劑選自羥丙基甲基 纖維素，例如具有標(biāo)稱粘度為3、5、6、15和/或50cP的羥丙甲纖維素2910、Methocel Ε5、 Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606 和 / 或 Pharmacoat 615。
8. 權(quán)利要求3、4、5、6或7的藥物組合物，其中所述一種或多種增塑劑選自聚乙二醇，例 如聚乙二醇 400、3000、4000、6000 和 / 或 8000。
9. 權(quán)利要求3、4、5、6或7的藥物組合物，其中所述增塑劑為丙二醇。
10. 權(quán)利要求3至9中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述任選的助流劑為滑石。
11. 權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中c)為速釋API包衣，其包含或基本由 以下組成： 分子量約為6000的聚乙二醇（例如8-20% w/w，優(yōu)選10-18% w/w，例如14. 0或11. 9% w/w), 利格列?。ㄗ鳛锳PI,例如1-10% w/w,優(yōu)選2-7% w/w,例如3. 5或6. 0% w/w)， L_精氨酸（作為穩(wěn)定劑，例如L-精氨酸對利格列汀的重量比可為1:1至5:1，優(yōu)選2:1 至 4:1，尤其 4:1 ;例如 4-40% w/w，優(yōu)選 10-30% w/w，例如 14 或 24% w/w)， 羥丙基甲基纖維素（例如3cP的羥丙基甲基纖維素，例如40-70 % w/w，優(yōu)選40-65 % w/w，例如 53. 2 或 45. 2% w/w)， 分子量約為8000的聚乙二醇（例如0-5% w/w，優(yōu)選2-4% w/w，例如2. 8或2. 4% w/ w),和 滑石（例如 5-20% w/w,優(yōu)選 8-16% w/w,例如 12. 5 或 10. 7% w/w)， 其中％ w/w涉及速釋包衣的重量，且 其中利格列汀的量可在1至l〇mg的范圍內(nèi)，尤其2. 5mg或5. Omg。
12. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中存在密封包衣和/或存在屏障包衣。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣各為膜包衣制劑，其 獨(dú)立地包含 一種或多種膜包衣劑，其選自羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維 素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯酸聚合物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物， 任選地一種或多種增塑劑，其選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁 酯和/或三醋汀，或其混合物， 任選地助流劑，其選自滑石、硬脂酸鎂和煙霧硅膠，和 任選地一種或多種顏料和/或著色劑。
14. 權(quán)利要求12或13的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣各為膜包衣制 齊?，其獨(dú)立地包含膜包衣劑、增塑劑和任選地，助流劑、一種或多種顏料和/或著色劑。
15. 權(quán)利要求12、13或14的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣包含 膜包衣劑，其為羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如Methocel Ε5或 Pharmacoat 606), 增塑劑，其為三醋汀，和 助流劑，其為滑石，和 任選地一種或多種顏料和/或著色劑。
16. 權(quán)利要求12、13、14或15的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣包含 一種或多種膜包衣劑，其選自羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素，例如具有標(biāo)稱 粘度為3cP的羥丙甲纖維素2910、具有標(biāo)稱粘度為5cP的羥丙甲纖維素2910、具有標(biāo)稱粘 度為6cP的羥丙甲纖維素2910、具有標(biāo)稱粘度為15cP的羥丙甲纖維素2910、具有標(biāo)稱粘度 為 50cP 的輕丙甲纖維素 2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606、和/或Pharmacoat 615)和聚葡萄糖，或其混合物， 增塑劑，其選自聚乙二醇（例如聚乙二醇400、3000、4000、6000或8000)，和 任選地一種或多種顏料（例如二氧化鈦）和/或著色劑。
17. 權(quán)利要求12、13、14、15或16的藥物組合物，其中所述密封包衣和/或屏障包衣包 含 一種或多種羥丙基甲基纖維素（HPMC，具有標(biāo)稱粘度為3cP的羥丙甲纖維素2910、具有 標(biāo)稱粘度為6cP的羥丙甲纖維素2910和具有標(biāo)稱粘度為50cP的羥丙甲纖維素2910)和聚 葡萄糖的混合物， 增塑劑，其為聚乙二醇8000,和 任選地一種或多種顏料（例如二氧化鈦）和/或著色劑。
18. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述鹽酸二甲雙胍以500、750、850、 1000或1500mg的單位劑量強(qiáng)度存在。
19. 權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中存在b)且其為屏障包衣，其包含以 下或基本由以下組成： 聚葡萄糖、羥丙基甲基纖維素（例如3至50cP，例如HPMC 2010-3、HPMC2910-6和HPMC 2910-50)、二氧化鈦和聚乙二醇（例如PEG 8000)，且其中該屏障包衣可具有50至100mg范 圍的重量（例如68mg或85mg)。
20. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述利格列汀以0. 5、1、2. 5或5mg的單 位劑量強(qiáng)度存在。
21. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述1-氯-4-( β-D-批喃葡萄 糖-1-基）-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基）-芐基]-苯以5、10、12. 5或25mg的單位劑 量強(qiáng)度存在。
22. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其為口服給藥的片劑。
23. 權(quán)利要求22的片劑，還包含著色包衣和/或最終包衣。
24. 權(quán)利要求23的片劑，其中所述著色包衣和/或最終包衣各為膜包衣制劑，其獨(dú)立地 包含 一種或多種膜包衣劑，其選自羥丙基甲基纖維素（HPMC)、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖維 素、羥丙基纖維素、聚葡萄糖、甲基丙烯酸聚合物和/或丙烯酸聚合物，或其混合物， 任選地一種或多種增塑劑，其選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁 酯和/或三醋汀，或其混合物， 任選地助流劑，其選自滑石、硬脂酸鎂和煙霧硅膠，和 任選地一種或多種顏料（例如二氧化鈦）和/或著色劑。
25. 權(quán)利要求23或24的片劑，其中著色包衣和/或最終包衣各為膜包衣制劑，其獨(dú)立 地包含膜包衣劑、增塑劑和任選地，助流劑、一種或多種顏料和/或著色劑。
26. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物組合物，其用于在以下II型糖尿病患者中治療和/ 或預(yù)防（包括減緩進(jìn)展和/或延遲發(fā)作）代謝疾病，特別是II型糖尿病和與之相關(guān)的病癥 (例如糖尿病并發(fā)癥）， 所述II型糖尿病患者先前未用抗高血糖藥治療， 或盡管用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲類、噻唑烷二酮類（例如吡格列酮）、格列 奈類、α -葡萄糖苷酶阻斷劑、GLP-1或GLP-1類似物，和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高 血糖藥治療但仍不能充分控制血糖。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26的用于所述用途的藥物組合物，其中包含利格列汀的量為2. 5mg， 且包含鹽酸二甲雙胍的量為750mg或lOOOmg。
28. 根據(jù)權(quán)利要求27的用于所述用途的藥物組合物，其中所述組合物以兩個片劑每天 一次給藥至患者。
29. 根據(jù)權(quán)利要求26的用于所述用途的藥物組合物，其中包含利格列汀的量為5mg，且 包含鹽酸二甲雙胍的量為l〇〇〇mg。
30. 根據(jù)權(quán)利要求29的用于所述用途的藥物組合物，其中所述組合物以一個片劑每天 一次給藥至患者。
【文檔編號】A61K31/7048GK104220049SQ201380019305
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年3月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月7日
【發(fā)明者】M.埃托, K.埃古薩, K.克萊茵貝克, R.梅瑟施米德, P.施耐德, V.沃雷帝 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司