環(huán)狀11β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及環(huán)狀11β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑。本發(fā)明提供作為11-β-羥類固醇脫氫酶I(第一型)抑制劑的新穎化合物。11-β-羥類固醇脫氫酶第一型抑制劑適用于治療、預(yù)防需要11-β-羥類固醇脫氫酶第一型抑制劑療法的疾病或減緩該疾病的進(jìn)展。這些新穎化合物具有如下結(jié)構(gòu)：其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、溶劑化物或鹽，其中A、W、X及Z如本文所定義。
【專利說明】環(huán)狀11 β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2007年8月23日，申請(qǐng)?zhí)枮?00780031017.1(國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT / US2007 / 076593)，發(fā)明名稱為“環(huán)狀11β-羥類固醇脫氫酶I型抑制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002]【【背景技術(shù)】】
[0003]類固醇激素皮質(zhì)醇為許多生理學(xué)過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。然而，如庫欣氏病(Cushing; s Disease)中所存在的皮質(zhì)醇過量引起嚴(yán)重的代謝異常,包括2型糖尿病、心血管疾病、肥胖癥及骨質(zhì)疏松癥。然而，許多患有這些疾病的患者并不展示血漿皮質(zhì)醇含量的顯著增加。除血漿皮質(zhì)醇外，個(gè)別組織亦可通過將非活性皮質(zhì)酮就地轉(zhuǎn)化為活性激素皮質(zhì)醇來調(diào)節(jié)其糖皮質(zhì)激素狀況。實(shí)際上，正常高血漿濃度的皮質(zhì)酮可隨時(shí)供應(yīng)用于通過胞內(nèi)酶ll-β-羥類固醇脫氫酶第一型(ΙΙβ-HSDl)轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇的前驅(qū)物。
[0004]11 β -HSDl為酶的短鏈脫氫酶超家族的成員。11 β -HSDl根據(jù)其表現(xiàn)及活性程度通過催化皮質(zhì)酮向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化控制細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)激素狀況。以此方式，11 β -HSDl可決定器官的總體代謝狀態(tài)。11 β-HSDl以高含量表達(dá)于肝中且以較低含量表達(dá)于許多包括脂肪、CNS、胰腺及垂體的代謝活性組織中。以肝為例，據(jù)預(yù)測(cè)較高程度的11 β -HSDl活性將刺激葡糖新生及總體葡萄糖產(chǎn)量。相反，11 β -HSDl活性的降低將下調(diào)葡糖新生，從而導(dǎo)致較低血漿葡萄糖含量。
[0005]已進(jìn)行多種支持該假說的研究。舉例而言，僅于脂肪組織中表達(dá)2倍于正常含量的11 β-HSDl的轉(zhuǎn)基因小鼠展示腹部肥胖、高血糖癥及胰島素抵抗(H.Masuzaki，J.Paterson, H.Shinyama, N.M.Morton, J.J.Mullins, J.R.Seckl, J.S.Flier, " ATransgenic Model of Visceral Obesity and the Metabolic Syndrome " , Science,294:2166-2170(2001)) o相反，當(dāng)通過同源重組去除ΙΙβ-HSDl基因時(shí)，所得小鼠對(duì)飲食誘發(fā)的肥胖癥及伴隨的葡萄糖代謝調(diào)節(jié)異常具有抵抗性(N.M.Morton, J.M.Paterson,H.Masuzaki, M.C.Holmes, B.Staels, C.Fievet, B.R.Walker, J.S.Flier, J.J.Mullings,J.R.Seckl," Novel Adipose Tissue-Mediated Resistance to Diet-1nduced VisceralObesity iniIβ -Hydroxysteroid Dehydrogenase Typel-Deficient Mice" , Diabetes,53:931-938(2004)) 0另外，用11 β-HSDl的特異性抑制劑處理肥胖癥及糖尿病的遺傳小鼠模型(ob / ob、db / db及KKAy小鼠)使得來自肝的葡萄糖產(chǎn)量降低及胰島素敏感性總體增加(P.Alberts, C.Nilsson, G.Selen, L.0.M.Engblom, N.H.M.Edling,S.Norling, G.Klingstrom, C.Larsson, Μ.Forsgren, Μ.Ashkzari, C.Ε.Nilsson, Μ.Fiedler,Ε.Bergqvist, B.0hman, Ε.Bjorkstrand, L.B.Abrahmsen, " SelectiVe Inhibition of11β -Hydroxysteroid DehydrogenaseType I Improves Hepatic Insuling SensitiVityin Hyperglycemic Mice Strains " , Endocrinology, 144:4755-4762 (2003))。此外，已證明11 β-HSDl的抑制劑有效治療以高脂肪飼喂的小鼠中的代謝癥候群及動(dòng)脈粥樣硬化(Hermanowsk1-Vosatka 等人，J.Exp.Med., 202 (4):517-527 (2002))。部分基于這些研究，相信皮質(zhì)醇含量的局部控制在這些模型系統(tǒng)中的代謝疾病中是重要的。另外，這些研究的結(jié)果亦暗示11 β -HSDl的抑制將是治療諸如2型糖尿病、肥胖癥及代謝癥候群的代謝疾病的可行策略。
[0006]對(duì)該想法的進(jìn)一步支持為一系列初步臨床研究的結(jié)果。舉例而言，若干報(bào)導(dǎo)已展示來自肥胖個(gè)體的脂肪組織具有較高程度的11 β-HSDl活性。另外，利用甘珀酸(衍生自甘草)，其抑制11 β-HSDl與lli3_HSD2(在腎中使皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮)的天然產(chǎn)物)的研究已展示有前途的結(jié)果。在患有2型糖尿病的略微過重個(gè)體中利用甘珀酸的7天雙盲安慰劑對(duì)照交叉研究展示出，經(jīng)抑制劑而非安慰劑組治療的患者顯示肝葡萄糖產(chǎn)量降低(R.C.Andrews, 0.Rooyackers, B.R.Walker, J.Clin.Endocrinol.Metab.,88:285-291 (2003))。該觀察結(jié)果與肝中11 β-HSDl的抑制一致。這些臨床前及早期臨床研究的結(jié)果強(qiáng)烈支持以下觀點(diǎn):用有效且具選擇性的11 β -HSDl抑制劑治療對(duì)患有2型糖尿病、肥胖癥及代謝癥候群的患者而言將為有效療法。
[0007]發(fā)明概述
[0008]根據(jù)本發(fā)明，提供具有式I的一般結(jié)構(gòu)的化合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，其具有式(I):
2.權(quán)利要求1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基； W 不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1 劇烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C1 gj烷基；m 為 1-3 ; Z為C3_1(l烷基、苯基、苯基C1J烷基或雜環(huán)基CV2tl烷基，所述雜環(huán)基選自喝;唑基或異》f唑基； 其限制條件為，W及Z，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自(V2cJ烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、-OC2_20烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或 兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0_3個(gè)Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個(gè)選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S(0)2NR15C(-0)NR15R15、-C (=0) NR15S(O)2CF3, _C(=0)R15、-NR15C (=0) R15、-OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基； W 不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; ZSc3,烷基、苯基、苯基Cu烷基或雜環(huán)基Cu烷基，所述雜環(huán)基選自.1唑基或異喝唑基； 其限制條件為，W及Z，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或 兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地 被0-3個(gè)Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0_3個(gè)Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個(gè)選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR.15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ;Z為苯基、苯基烷基或雜環(huán)基C1J烷基，所述雜環(huán)基選自唑基或異.1唑基； 其限制條件為，W及Z，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或 兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0_3個(gè)Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個(gè)選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR 15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7 至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; Z為苯基、苯基C1J烷基或雜環(huán)基CV2tl烷基，所述雜環(huán)基選自1唑基或異Λ唑基； 其限制條件為，W及Ζ，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Ζ，與環(huán)A上的同一碳連接；R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV2tl烷基、C2_2Q)烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、-OC2_20烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或 兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH,-C (=0) or14、-ocf3、-or1(1、-oh、-sh、-sR14、-C (=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0)OR10, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0_3個(gè)Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個(gè)選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) OR14^-OCF3、_0R14、-OH、-SH、-SR.14、-C(=0) NR14R14、-NR14R14、-S (O) 2NR14R14、-NR14S (O) 2CF3、-C (=0) NR14S (O) 2R14、-S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0 ) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-0CF3、_0R15、-0H、-SH、-SR.15、-C(=0) NR15R15' -NR15R15' -S (O) 2NR15R15、-NR15S (O) 2CF3、-C (=0) NR15S (0) 2R15、-S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且 Ri5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH、-C (=0) NR9R9 或四唑基；
W 不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; Z為苯基、苯基C1J烷基或雜環(huán)基CV2tl烷基，所述雜環(huán)基選自=1唑基或異’唑基； 其限制條件為，W及Z，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ；R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或 兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S (O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S (O)2R10, -S (O) 2NR14C (=0)OR10, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、烯基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基燒基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0-3 ARltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個(gè)選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)i地選自烷基、1?代烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR14, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S (O)2NR14R14, -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S (O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)0R14、-S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR15, -OCF3> -OR15, -OH、-SH、-SR15,-C (=0) NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S (O)2R15, -S (O) 2NR15C (=0)OR15, -S (O) 2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (O) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (O) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH 或-C (=0) NR9R9 ；
W 不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; Z為苯基、苯基C1J烷基或雜環(huán)基CV2tl烷基，所述雜環(huán)基選自”；唑基或異^唑基； 其限制條件為，W及Z，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14,-C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R10, -S (O) 2NR14C (=0)OR10, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2R14、_C(=0)R14、-NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S(=0)R14、-S(O)2R14' -OS(O)2R14' -NR14C (=0) OR10、-NR14S(O2)R8' -C (=0) R10, -OC (=0)NR14R14、-NR14C (=0) NR14R14或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個(gè)選自N、O及S的雜原子； RlOa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)i地選自烷基、1?代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH、-C (=0) 0R14、-OCF3> _0R14、-OH、-SH、-SR14' -C (=0) NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)0R14、-S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出 現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、鹵基、-NH2、-CN、-N02、-C (=0) OH、-C (=0) 0R15、-OCF3> _0R15、-OH、-SH、-SR15' -C (=0) NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (O) 2NR15C (=0)OR15, -S (O) 2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (O) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (O) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基、芳基或芳基烷基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) OH 或-C (=0) NR9R9 ；
W 不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)m、(-CR8aR8b-)m-0-，其中 R8a 為氫或 C1^20 烷基；R8b 為氫、-C (=0)OH或C卜20烷基；m 為 1-2 ; Z為苯基或苯基C1J烷基； 其限制條件為，W及Z，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或 兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代；R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S (0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS (0) 2R14、-NR14C (=0) OR10, -NR14S (O2) R8, -C (=0) R10, -OC (=0) NR14Rl4' -NR14C (=0) NR14R14 或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基及雜環(huán)基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代； Ri0在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基，其中該烷基、環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基烷基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代，且這些雜環(huán)基及雜環(huán)基烷基含有1-4個(gè)選自N、O及S的雜原子； RlClii在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)A地選自烷基、1?代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2, -C(=0)OH, -C(=0)OR14, -OCF3> -OR14, -OH、-SH、-SR14, -C(=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (0) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rm在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氧、烷基、環(huán)烷基，或芳基，其中該烷基、環(huán)烷基或芳基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Rga在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、鹵基、-NH2、-CN、-NO2, -C(=0)OH, -C(=0)OR15, -OCF3> -OR15, _0H、-SH、-SR15, -C(=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基或芳基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) NR9R9; W不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)，其中R8a為氫或烷基；R8b為氫、-C (=0) OH或C^2ci烷基； m 為 1-2 ; Z為苯基或苯基C1J烷基； 其限制條件為，W及Z，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或 兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, _0H、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S(0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS(O) 2R14、-NR14C (=0) OR10、-NR14S (O2) R8、-C (=0) R10、-OC (=0) NR14R14' -NR14C (=0) NR14R14 或芳基烷基，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代；Rltl在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、芳基、芳基烷基或雜環(huán)基，其中該烷基、芳基、芳基烷基或雜環(huán)基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代，且該雜環(huán)基含有1-4個(gè)選自N、O及S的雜原子；RlOa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)i地選自烷基、代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR14, _0CF3、-OR14, -OH、-SH、-SR14, -C (=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (0) 2NR14C (=0)OR14, -S (0)2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-NR14C (=0) OR8、-NR14S (O2) R8 或芳基烷基； Rl4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氧、烷基、環(huán)烷基或芳基，其中該烷基、環(huán)烷基或芳基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Ri4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、齒基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR15, _0CF3、-OR15, -OH、-SH、-SR15, -C (=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8, -NR15S (O2) R8 或芳基烷基；且Ri5在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氣、烷基、環(huán)烷基或芳基。
10.權(quán)利要求 1的化合物，其中: A為被至少一個(gè)R4取代的7至14員非芳族雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系；
X 為-C (=0) NR9R9; W不存在或?yàn)?-CR8aR8b-)，其中R8a為氫或烷基；R8b為氫、-C (=0) OH或C^2ci烷基； m為I ; Z為苯基或苯基C1J烷基； 其限制條件為，W及Z，或當(dāng)W不存在時(shí)的X及Z，與環(huán)A上的同一碳連接； R4在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV2tl烷基、C2_2Q烯基、鹵基、-CN、-OH、-OCV2ci烷基、_0C2_2Q烯基、-C (=0) OH、-C (=0) NH2 ； R9在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C"。烷基，其中所述C"。烷基可任選地被0-5個(gè)R9a取代；或 兩個(gè)R9連同其所連接的氮一起形成含有2-10個(gè)碳原子及0-4個(gè)選自N、0和S的其它雜原子的飽和環(huán)系，其中該環(huán)系可任選地被一個(gè)或多個(gè)R9a取代； R9a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、齒基、=0、-NH2, -CN、-NO2, -C (=0) OH、-C (=0) OR14, -OCF3> -OR10, -OH、-SH、-SR14, -C (=0) NR14R14, -NR14R14、-s (0) 2NR14R14、-NR14S (0) 2CF3、-C (=0) NR14S (0) 2R10、-S (0) 2NR14C (=0) OR10、-S (0) 2NR14C (=0)NR14R14' -C (=0) NR14S (0) 2R14、-C (=0) R14、-NR14C (=0) R14、-OC (=0) R14、-S (=0) R14、-S (0) 2R14、-OS (0) 2R14、-NR14C (=0) OR10、-NR14S (O2) R8、-C (=0) R10、-OC (=0) NR14R14 或-NR14C (=0) NR14R14，其中這些烷基、芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代； R10在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基或芳基，其中該烷基或芳基可任選地被0-3個(gè)Rltla取代； RlOa在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)i地選自烷基、代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR14, -OCF3, -OR14, -OH、-SH、-SR14, -C (=0)NR14R14' -NR14R14' -S(O)2NR14R14' -NR14S(O)2CF3' -C (=0) NR14S(O)2R14, -S (O) 2NR14C (=0)OR14, -S (O) 2NR14C(=0) NR14R14' -C (=0) NR14S (O) 2CF3、-C (=0) R14, -NR14C (=0) R14, -OC (=0)R14、-S (=0) R14、-S (O) 2R14、-NR14C (=0) OR8 或-NR14S (O2) R8 ； R14在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫、烷基或芳基，其中該烷基或芳基可任選地被0-3個(gè)R14a取代； Rl4a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、齒基、-NH2, -CN、-NO2, -C(=0)0H、-C (=0) OR15, _0CF3、-OR15, -OH、-SH、-SR15, -C (=0)NR15R15' -NR15R15' -S(O)2NR15R15' -NR15S(O)2CF3' -C (=0) NR15S(O)2R15, -S (0) 2NR15C (=0)OR15, -S (0)2NR15C(=0) NR15R15' -C (=0) NR15S (0) 2CF3、-C (=0) R15, -NR15C (=0) R15, -OC (=0)R15> -S (=0) R15, -S (0) 2R15、-NR15C (=0) OR8 或-NR15S (O2) R8 ;且R15在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自氫或烷基。
11.一種化合物，其具有式(1):
12.醫(yī)藥組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和任選地醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體和/或至少一種其它治療劑。
13.至少一種權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療、預(yù)防以下疾病或減緩以下疾病的進(jìn)展:糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、血脂異常、高血壓、認(rèn)知損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青光眼、庫欣氏病及代謝癥侯群。
【文檔編號(hào)】A61K31/397GK103833544SQ201410057480
【公開日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2007年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2006年8月24日
【發(fā)明者】葉向陽, J.A.洛伯, R.L.漢森, 郭直惟, R.N.帕特爾 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司