取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑及制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用，化合物具有如通式I的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的化合物對(duì)于HDAC有較強(qiáng)的抑制活性，可預(yù)防或治療因組蛋白去乙?；副磉_(dá)異常導(dǎo)致的相關(guān)哺乳動(dòng)物疾病，本發(fā)明還涉及具有通式I結(jié)構(gòu)化合物的組合物的制藥用途。
【專利說明】取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘爸苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽?、藥物組合物與醫(yī)藥用途，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)是維持染色體的基本組成單位核小體中組蛋白乙?；胶獾年P(guān)鍵酶類之一。其催化組蛋白的去乙酰化作用，與基因轉(zhuǎn)錄抑制密切相關(guān)，涉及到促基因沉默的諸多過程，是抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)中的熱門靶標(biāo)。
[0003]組蛋白是真核生物染色體的重要構(gòu)成成分。由組蛋白修飾所引起的染色體局部構(gòu)象的改變，在真核生物基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，其中，組蛋白的乙酰化修飾是目前研究最為深刻的。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)由兩種酶來決定，組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HATs )和組蛋白去乙?；?HDACs)，這兩種酶對(duì)組蛋白乙?；饔玫恼{(diào)控處于平衡狀態(tài)。然而,如果HDAC的活性明顯增加，使得原有的基因表達(dá)平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致一些影響細(xì)胞增殖和調(diào)控細(xì)胞周期的分子表達(dá)失衡，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞惡變。
[0004]實(shí)驗(yàn)證明，HDAC抑制劑會(huì)使腫瘤細(xì)胞染色質(zhì)組蛋白乙?；教岣撸孓D(zhuǎn)特定抑癌基因(例P21)沉默表達(dá)，相應(yīng)地導(dǎo)致細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制、末端分化或癌細(xì)胞的凋亡。因此，HDAC抑制劑成為癌癥治療的一個(gè)新型有效方法。然而臨床研究發(fā)現(xiàn)已上市的HDAC抑制劑仍有很多不足，特別是在正常劑量下對(duì)實(shí)體瘤無效且存在心臟毒性，從而導(dǎo)致該類藥物的臨床應(yīng)用受到很大限制。因此，發(fā)展新型有效的HDAC抑制劑是抗腫瘤藥物研究中具有挑戰(zhàn)性和研究?jī)r(jià)值 的課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?，本發(fā)明還提供該化合物的制備方法。
[0006]本發(fā)明進(jìn)一步還提供該化合物的藥物組合物及醫(yī)藥用途。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0008]一、取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?br> [0009]一種取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿?，是具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，以及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，
[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿蔷哂型ㄊ絀結(jié)構(gòu)的化合物，以及其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽，
2.如權(quán)利要求1所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿涮卣髟谟?，通式I中，R1是氧或一 A — R3 ； 其中，A是NH ；R3是氫或任選取代的C5-C15芳基，以及含有5或6個(gè)環(huán)原子的單雜環(huán)芳基，或具有8至15個(gè)環(huán)原子的雙雜環(huán)芳基，雜環(huán)芳基含有1-4個(gè)雜原子，所述雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、S、N或氧化的S或N ;碳原子或氮原子是雜芳環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)，保持穩(wěn)定的芳環(huán)；基團(tuán)或者取代基選自羥基，鹵素，硝基，氰基，胍基，羧基，鹵C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷基，C3-C8環(huán)烷基，C6-C10芳基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基，1-3個(gè)上述基團(tuán)或取代基在任何可及的位置連接以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物； 通式I中，R2是—B — R4或
3.如權(quán)利要求1或2所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿涮卣髟谟?，通式I中， R1是一 H或一NH一 R3 ；R3是氫和含有1個(gè)取代基或沒有取代的苯基、萘基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、異惡唑基、惡噻二唑基、異噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；取代基是羥基、鹵素、硝基、氰基、胍基、羧基，鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基C5-Cl0芳基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基； R2是被1-2個(gè)羥基、鹵素、硝基、氰基取代基取代或沒有取代的嗎啉基團(tuán)、哌嗪基團(tuán)連接的芳香基團(tuán)Ar，-NH- R4 ；Ar是含有1個(gè)取代基或沒有取代基的苯基、萘基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、中氮茚基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、異惡唑基、惡噻二唑基、異噻唑基、四氮唑基、咪唑基、三嗪基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基；R4是1-2個(gè)羥基、鹵素、硝基、氰基取代基取代或沒有取代的C1-C6烷基，以及C1-C3亞烷基連接的上述芳香基團(tuán)Ar ;取代基是羥基、鹵素、硝基、氰基、胍基、羧基，鹵C1-C6烷基、C1-C6烷氧基X1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基X5-Cltl芳基，含有1-2個(gè)雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-10的雜芳基； X是一(
4.如權(quán)利要求1-3任一所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙酰化酶抑制劑，其特征在于，是下述化合物之一: 2-[2-(6-芐胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基乙酰胺(5A1)， 3-[2-(6-芐胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丙酰胺(5A2)， 4-[2-(6-芐胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丁酰胺(5A3)， 6-[2-(6-芐胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基己酰胺(5A4)， 3-[2-(6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丙酰胺(5B1)， 4-[2-(6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丁酰胺(5B2)， 6-[2-(6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基己酰胺(5B3)， 4-[2-(6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基苯乙酰胺(5B4)， 3-[2-(2-氨基-6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丙酰胺(5C1)， 4-[2-(2-氨基-6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丁酰胺(5C2)， 6-[2-(2-氨基-6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基己酰胺(5C3)，4-[2-(2-氨基-6-嗎啉-9H-嘌呤-9基)乙酰氨基]-N-羥基苯乙酰胺(5C4)， 2-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基乙酰胺(5D1)， 3-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丙酰胺(5D2)， 4-[2-(6-氨甲基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丁酰胺(5D3)， 3-[2-(2-苯胺-6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丙酰胺(5E1)， 4-[2-(2-苯胺-6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基丁酰胺(5E2)， 6-[2-(2-苯胺-6-嗎啉-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基己酰胺(5E3)， 5-[2- (6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基戊酰胺(5F1 )， 6-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基己酰胺(5F2)， 7-[2-(6-苯胺-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基庚酰胺(5F3)， 5-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基戊酰胺(5G1)， 6-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基己酰胺(5G2)， 7-[2-(2，6-二苯胺基-9H-嘌呤-9-基)乙酰氨基]-N-羥基庚酰胺(5G3)。
5.如權(quán)利要求1-3任一所述的取代嘌呤-9-乙酰氨基異羥肟酸類組蛋白去乙?；敢种苿┑闹苽浞椒?，其特征在于，步驟如下: 6-取代嘌呤或2，6- 二取代嘌呤在室溫堿性條件下與氯乙酸乙酯發(fā)生親核取代反應(yīng)得到中間體9-嘌呤乙酸乙酯，該中間體經(jīng)水解得到關(guān)鍵中間體9-嘌呤乙酸；然后，羧基與各種氨基酸甲酯鹽酸鹽耦合得到化合物4A-4G，4A-4G在羥胺鉀的甲醇中反應(yīng)得到目標(biāo)化合物； 合成路線如下:
6.權(quán)利要求1-4任一所述的化合物在制備預(yù)防或治療因組蛋白去乙?；副磉_(dá)異常導(dǎo)致的相關(guān)哺乳動(dòng)物疾病藥物中的應(yīng)用；所述的與組蛋白去乙酰化酶活性異常表達(dá)相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病包括癌癥、神經(jīng)變性疾病、病毒感染、炎癥、白血病、瘧疾和糖尿病。
7.—種適于口服給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任一所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
8.—種適于胃腸外給予哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4任一所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/52GK103864793SQ201410091062
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2014年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月12日
【發(fā)明者】方浩, 王軍華, 楊新穎, 徐文方, 易凡 申請(qǐng)人:山東大學(xué)