一種替米考星固體分散顆粒及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種替米考星固體分散顆粒及其制備方法和應(yīng)用。所述替米考星固體分散顆粒由替米考星和載體輔料組成。所述載體輔料為單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、飽和甘油三脂、甘油單脂、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種或幾種混合。所述替米考星固體分散顆粒的制備方法為：按照配方比例稱取各載體輔料，加熱融化，混合均勻；再加入替米考星，攪拌均勻，冷卻后經(jīng)流化床噴霧制粒球化，冷卻，過篩，收集即得。本發(fā)明所述替米考星固體分散顆粒制劑解決了藥物適口性問題，混飼給藥，流動性和分散性好，用藥方便；動物采食后，藥物釋放緩慢，安全性高，同時也提高了替米考星藥物的生物利用度，臨床使用效果顯著。
【專利說明】一種替米考星固體分散顆粒及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于動物藥品的制備【技術(shù)領(lǐng)域】。更具體地，涉及一種替米考星固體分散顆粒及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]替米考星(Tilmicosin)是英國Elanco公司上世紀(jì)80年代開發(fā)的一種以泰樂菌素為前體的半合成動物專用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。替米考星具有很強的抗菌活性，且抗菌譜廣，對所有的革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、霉形體、支原體、螺旋體等均有抑制作用。主要用來治療牛、山羊、綿羊、奶牛、豬、雞等動物因敏感菌引起的感染疾病，尤其是治療畜禽呼吸道感染疾病的效果更為明顯。對胸膜肺炎放線桿菌、溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌及畜禽霉形體具有比泰樂菌素更強的活性。近年的研究發(fā)現(xiàn)它對豬藍耳病、豬繁殖與呼吸綜合征等疾病也有一定的防治作用，因此替米考星有廣闊的市場應(yīng)用前景。[0003]但是，由于替米考星原料本身適口性比較差，味道苦，動物厭食，嚴(yán)重制約了其在畜禽疾病預(yù)防和治療上的應(yīng)用。目前，國內(nèi)市場上常見的替米考星劑型有溶液、預(yù)混劑、可溶性粉劑、溶液劑及注射劑等。其中，可溶性粉劑和溶液劑難以達到掩味的目的，而一般的預(yù)混劑和粉劑流動性較差，分散性較低；注射劑型屬于個體給藥，不通過口服，雖然不存在適口性差的問題，但由于注射劑型臨床應(yīng)用比較繁瑣，在集約化大規(guī)模養(yǎng)殖生產(chǎn)中適用性較差，一旦疾病大規(guī)模爆發(fā)，不能使替米考星切實地發(fā)揮最大功效。替米考星具有嚴(yán)重的心肌毒性，血中濃度過高即可損傷動物心血管系統(tǒng)，經(jīng)試驗，牛皮下注射150mg/kg則致死，豬肌內(nèi)注射10mg/kg引起呼吸增數(shù)，嘔吐和驚厥；20mg/kg可使3/4的試驗豬死亡；猴一次肌內(nèi)注射10mg/kg無中毒癥狀,20mg/kg引起嘔吐,30mg/kg則致死。其他制劑如溶液、粉劑、預(yù)混劑等都屬于口服常規(guī)制劑，都未能解決替米考星適口性差的難題。
[0004]混飼給藥的方式對傳染性較強的疾病的防治較為簡便，但是替米考星藥物本身味極苦，而且對胃黏膜具有刺激性，動物適口性差，現(xiàn)有替米考星劑型直接混飼給藥很困難。
[0005]為了更好的推廣替米考星在生產(chǎn)中的應(yīng)用，研究生產(chǎn)工藝簡單、掩味效果較好、緩慢釋放的替米考星新制劑成為本領(lǐng)域亟待解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有替米考星制劑的缺陷和技術(shù)不足，提供一種生產(chǎn)工藝簡單、掩味效果好、緩慢釋放的替米考星固體分散顆粒制劑。
[0007]本發(fā)明要解決的另一技術(shù)問題是提供所述替米考星固體分散顆粒制劑的制備方法。
[0008]本發(fā)明還有一個目的是提供所述替米考星固體分散顆粒制劑的應(yīng)用。
[0009]本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn):
本發(fā)明提供了一種替米考星固體分散顆粒，其特征在于，由質(zhì)量百分比含量為10~50%的替米考星原料和余量的載體輔料采用離心噴霧流化或采用壓力噴霧流化制備得到；所述載體輔料為單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、飽和甘油三脂、甘油單脂、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種或幾種。
[0010]優(yōu)選地，所述替米考星固體分散顆粒由質(zhì)量百分比含量為10~30%的替米考星原料和余量的載體輔料經(jīng)流化噴霧工藝制備得到。
[0011]優(yōu)選地，所述替米考星固體分散顆粒由質(zhì)量百分比含量為10%、20%或30%的替米考星原料和余量的載體輔料經(jīng)流化噴霧工藝制備得到。
[0012]更為優(yōu)選地，所述載體輔料為單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種或幾種。
[0013]所述輔料組合使用時，混合比例不做嚴(yán)格限定。
[0014]本發(fā)明所用載體輔料均為市購。
[0015]所述動物蠟為市購的各種蟲蠟、蜂蠟、鯨蠟或羊毛蠟等。
[0016]所述植物蠟為市購的各種常見植物蠟，如巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟、米糠蠟、甘蔗蠟或月桂蠟等。
[0017]所述替米考星固體分散顆粒制劑的粒徑為150~850Mm。
[0018]所述替米考星固體分散顆粒制劑為白色、淡黃色或黃色球形顆粒。
[0019]或所述替米考星固體分散顆粒制劑為白色、淡黃色或黃色粉末。
[0020]本發(fā)明同時提供了所述替米考星固體分散顆粒的優(yōu)選制備方法，包括以下步驟:
51.按照比例稱取載體輔料，加熱融化，混合均勻；
52.將替米考星原料加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
53.將S2所得混勻物料冷卻，進行流化床噴霧制粒球化；
54.冷卻，過篩，收集即得。
[0021]優(yōu)選地，SI所述加熱融化的溫度為70~150°C，更為優(yōu)選地的溫度為70~95°C。S3所述冷卻為冷卻至70~90°C。
[0022]優(yōu)選地，S3所述制粒球化階段的流化空氣溫度越低越好，(TC以下更好。在溫暖的氣候條件下，考慮制備成本和制備效果，本發(fā)明選用20~30°C。如果在寒冷的氣候條件下，例如寒冷的北方，可以采用0°C以下的溫度。
[0023]采用本發(fā)明方法制備替米考星固體分散顆粒，優(yōu)選了科學(xué)適宜的線速度可保證最優(yōu)的制備效果。優(yōu)選地，S3所述流化床噴霧液滴的線速度在15~150米/秒，優(yōu)選為40~80米/秒ο
[0024]優(yōu)選地，S3所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25°C。
[0025]本發(fā)明所述制備方法制備得到的替米考星固體分散顆?？梢院芎玫貞?yīng)用于制備獸用替米考星口服制劑方面。尤其是在養(yǎng)殖業(yè)中制備治療豬相關(guān)疾病藥物方面的應(yīng)用。
[0026]本發(fā)明具有以下有益效果:
本發(fā)明所述替米考星固體分散顆粒制劑的制備方法工藝簡單，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)；其制備的替米考星固體分散顆粒制劑外觀呈白色、淡黃色或黃色球形顆粒，或外觀為白色、淡黃色或黃色粉末，顯微鏡下觀察為半透明狀，粒徑大小為150~500Mm，流動性和分散性好，更有利于與飼料混合均勻。
[0027]本發(fā)明所述替米考星固體分散顆粒制劑的制備方法制備與現(xiàn)有普通顆粒的制備相比，具有很大的改進，主要有以下幾點:(1)所選載體輔料在動物體內(nèi)易于分解，對動物毒副很小，而且載體輔料價廉、易得，適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)使用；(2)本發(fā)明制得的替米考星固體分散顆粒制劑很好地掩蓋了藥物本身的苦味和對胃黏膜的刺激性，防止藥物在胃內(nèi)失活，在較好的解決了藥物適口性問題的同時，也不影響替米考星的藥物治療效果；(3)本發(fā)明顆粒可混飼給藥，用藥方便；(4)動物采食后，藥物釋放緩慢，血中濃度滿足臨床治療要求，安全性高，同時也提高了替米考星藥物的生物利用度，臨床使用效果顯著。
[0028]本發(fā)明提供了一種替米考星固體分散顆粒的制備方法，該方法工藝簡單，所用載體輔料在動物體內(nèi)易于分解，毒副作用很小，且廉價易得，易于實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化；制成的替米考星固體分散顆粒制劑掩蓋了藥物本身的苦味和對胃黏膜的刺激性，防治藥物在胃內(nèi)失活，在較好的解決了藥物適口性問題的同時，也不影響替米考星的藥物治療效果；可混飼給藥，流動性和分散性較好，用藥方便；動物采食后，藥物釋放緩慢，血中濃度滿足臨床治療要求，安全性高，同時也提高了替米考星藥物的生物利用率，臨床使用效果顯著。
【具體實施方式】
[0029]以下結(jié)合具體實施例來進一步說明本發(fā)明，但實施例并不對本發(fā)明做任何形式的限定。除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本【技術(shù)領(lǐng)域】常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。
[0030]除非特別說明，本實施例所述百分比均為質(zhì)量百分比。除非特別說明，本實施例所用替米考星、各載體輔料以及各實驗材料均為市購。
[0031]實施例1制備替米考星固體分散顆粒制劑 制備步驟如下:
51.按照以下配方比例稱取各載體輔料(以總質(zhì)量為100g計):
替米考星10% ；
硬脂酸85% ；
石臘5% ；
80°C加熱融化，混合均勻；
52.將替米考星加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
53.將S2所得混勻物料冷卻至70~90°C，進行流化床噴霧制粒球化階段，所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25°C ；
54.冷卻，過篩，收集即得到10%替米考星固體分散顆粒。
[0032]實施例2制備替米考星固體分散顆粒制劑 制備步驟如下:
51.按照以下配方比例稱取各載體輔料(以總質(zhì)量為100g計):
替米考星20% ；
單硬脂酸甘油酯 75% ；
脂肪粉5% ；
70°C加熱融化，混合均勻；
52.將替米考星加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
53.將S2所得混勻物料冷卻至70~90°C，進行流化床噴霧制粒球化階段，所述制粒球化階段的流化空氣溫度為20°C ；
54.冷卻，過篩，收集即得到20%替米考星固體分散顆粒制劑。[0033]實施例3制備替米考星固體分散顆粒制劑 制備步驟如下:
51.按照以下配方比例稱取各載體輔料(以總質(zhì)量為100g計):
替米考星30% ；
脂肪粉65% ；
石臘5% ；
100°C加熱融化，混合均勻；
S2.將替米考星加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
S3.將S2所得混勻物料冷卻至70~90°C，進行流化床噴霧制粒球化階段，所述制粒球化階段的流化空氣溫度為30°C ；
S4.冷卻，過篩，收集即得到30%替米考星固體分散顆粒制劑。
[0034]實施例4制備替米考星固體分散顆粒制劑 制備步驟如下:
S1.按照以下配方比例稱取各載體輔料(以總質(zhì)量為100g計):
替米考星30% ；
硬脂醇60% ；
石蠟10% ；
125°C加熱融化，混合均勻；
S2.將替米考星加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
S3.將S2所得混勻物料冷卻至70~90°C，進行流化床噴霧制粒球化階段，所述制粒球化階段的流化空氣溫度為30°C ；
S4.冷卻，過篩，收集即得到30%替米考星固體分散顆粒制劑。
[0035]實施例5制備替米考星固體分散顆粒制劑 制備步驟如下:
S1.按照以下配方比例稱取各載體輔料(以總質(zhì)量為100g計):
替米考星20% ；
甘油單脂55% ；
石蠟25% ；
100°C加熱融化，混合均勻；
S2.將替米考星加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
S3.將S2所得混勻物料冷卻至70~90°C，進行流化床噴霧制粒球化階段，所述制粒球化階段的流化空氣溫度為40°C ；
S4.冷卻，過篩，收集即得到30%替米考星固體分散顆粒制劑。
[0036]實施例6制備替米考星固體分散顆粒制劑 制備步驟如下:
S1.按照以下配方比例稱取各載體輔料(以總質(zhì)量為100g計):
替米考星25% ；
脂肪粉65% ；
飽和甘油三脂10% ；90°C加熱融化，混合均勻；
52.將替米考星加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
53.將S2所得混勻物料冷卻至70~90°C，進行流化床噴霧制粒球化階段，所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25°C ；
54.冷卻，過篩，收集即得到30%替米考星固體分散顆粒制劑。
[0037]實施例7制備替米考星固體分散顆粒制劑 制備步驟如下:
51.按照以下配方比例稱取各載體輔料(以總質(zhì)量為100g計):
替米考星15% ；
脂肪粉65% ；
蜂蠟20% ；
100°C加熱融化，混合均勻；
52.將替米考星加入 到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
53.將S2所得混勻物料冷卻至70~90°C，進行流化床噴霧制粒球化階段，所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25°C ；
54.冷卻，過篩，收集即得到30%替米考星固體分散顆粒制劑。
[0038]實施例8制備替米考星固體分散顆粒制劑 制備步驟如下:
51.按照以下配方比例稱取各載體輔料(以總質(zhì)量為100g計):
替米考星30% ；
脂肪粉60% ；
甘蔗蠟10% ；
80°C加熱融化，混合均勻；
52.將替米考星加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料；
53.將S2所得混勻物料冷卻至70~90°C，進行流化床噴霧制粒球化階段，所述制粒球化階段的流化空氣溫度為25°C ；
54.冷卻，過篩，收集即得到30%替米考星固體分散顆粒制劑。
[0039]實施例1~8所制備的替米考星固體分散顆粒的粒徑為150~500Mm。為白色、淡黃色或黃色球形顆?；蚍勰?br> [0040]實施例9替米考星固體分散顆粒制劑的適口性試驗 1、試劑和藥品
(O實驗藥劑以實施例2制備的替米考星固體分散顆粒制劑為例進行說明。
[0041]本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗，結(jié)果顯示，上述實施例1~8所制備的替米考星固體分散顆粒的適口性都非常好，豬采食頻率高、喂食飼料剩余少。由于數(shù)據(jù)龐大，為免贅述，本發(fā)明僅提供實施例2制備的替米考星固體分散顆粒制劑適口性的數(shù)據(jù)，用以說明本發(fā)明具體試驗過程。
[0042](2)對照藥劑為替米考星預(yù)混劑(市購)，替米考星原粉(市購)。
[0043](3)實施例中各處理方式為:
A:空白飼料，不添加任何抗生素的全價飼料。[0044]B:按600mg/kg (以替米考星計)劑量添加替米考星固體分散顆粒制劑(實施例2制備)的全價飼料。
[0045]C:按600mg/kg (以替米考星計)劑量添加替米考星預(yù)混劑(對照藥)的全價飼料。
[0046]D:按600mg/kg (以替米考星計)劑量添加替米考星原粉的全價飼料。
[0047]2、試驗動物
試驗在增城長布豬場進行，分別在保育舍、產(chǎn)房隨機分組。試驗前飼喂不含任何抗生素的全價飼料，預(yù)飼喂一周。保育豬:隨機選擇12欄保育豬，每欄15頭，大小、體重均一。母豬:隨機選擇15頭母豬，單獨飼喂。
[0048]3、試驗動物分組與處理
(1)保育豬的分組與處理如表1所示。
【權(quán)利要求】
1.一種替米考星固體分散顆粒，其特征在于，由質(zhì)量百分比含量為10~50%的替米考星原料和余量的載體輔料經(jīng)流化噴霧工藝制備得到； 所述載體輔料為單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、飽和甘油三脂、甘油單脂、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述替米考星固體分散顆粒，其特征在于，由質(zhì)量百分比含量為10~30%的替米考星原料和余量的載體輔料經(jīng)流化噴霧工藝制備得到。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述替米考星固體分散顆粒制劑，其特征在于，由質(zhì)量百分比含量為10%、20%或30%的替米考星原料和余量的載體輔料經(jīng)流化噴霧工藝制備得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述替米考星固體分散顆粒，其特征在于，所述載體輔料為單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、石蠟、動物蠟、植物蠟或脂肪粉中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項所述替米考星固體分散顆粒，其特征在于，所述替米考星固體分散顆粒制劑的粒徑為150~850Mm。
6.權(quán)利要求1~3任一項所述替米考星固體分散顆粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: 51.按照比例稱取載體輔料，加熱融化，混合均勻； 52.將替米考星原料加入到SI得到的載體輔料中，攪拌均勻，得到混勻物料； 53.將S2所得混勻物料冷卻，進行流化床噴霧制粒球化； 54.冷卻，過篩，收集即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述替米考星固體分散顆粒的制備方法，其特征在于，SI所述加熱融化的溫度為70~150°C ；S3所述冷卻為冷卻至70~90°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述替米考星固體分散顆粒的制備方法，其特征在于，S3所述制粒球化階段的流化空氣溫度不高于40°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述替米考星固體分散顆粒的制備方法，其特征在于，S3所述流化床噴霧液滴的線速度在15~150米/秒，優(yōu)選為40-80米/秒。
10.權(quán)利要求6所述制備方法制備得到的替米考星固體分散顆粒在制備獸用替米考星口服制劑方面的 應(yīng)用。
【文檔編號】A61P31/04GK103830187SQ201410099688
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月18日
【發(fā)明者】黃顯會, 孔祥凱, 懷彬彬 申請人:華南農(nóng)業(yè)大學(xué)