治療膀胱炎的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于治療膀胱炎的藥物組合物，其特征在于由膠原蛋白及水載體組成；本發(fā)明的膠原蛋白組合物溶液，通過灌注方式給藥，這樣使藥物定向到達感染膀胱的腔（粘膜）表面或患有膀胱炎特別是間質性膀胱炎的患者，可用于有關的膀胱病癥，用于膀胱襯層或者尿道或者輸尿管襯層侵蝕的患者。
【專利說明】治療膀胱炎的藥物組合物
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及用于治療膀胱炎，包括間質性膀胱炎和有關的膀胱病癥的治療劑和方法。
【背景技術】
[0002]間質性膀胱炎(interstitial cystitis, IC)亦稱膀胱粘膜下纖維化或Hunner’ s潰瘍，是多因素綜合征，其特點是膀胱纖維化，儲尿期恥骨上區(qū)疼痛，伴尿頻、尿急或夜尿增多等癥狀。目前發(fā)病機制尚不明確，治療基于臨床經驗及對癥治療，目前臨床上多使用膀胱灌注的方法治療間質性膀胱炎，所使用的方法多樣，效果不一。
[0003]Sant 和 La Rock 在 Interstitial Cystitis, Vol.21 (I)中指出，現(xiàn)有的治療包括藥物療法，而膀胱內使用二甲基亞砜是FDA唯一批準的療法。然而，多種其他的藥物用于治療間質性膀胱炎的癥狀，這些藥物單獨使用或與DMSO聯(lián)合使用。此類藥物包括氧氯苯磺酸鈉、肝素、透明質酸、硫酸軟骨素、碳酸氫鈉、硝酸銀和阿霉素。這些藥物許多可以口服給藥，但通過滴注法給藥時在urethelium的GAG表面層上最為有效。這些藥物和療法以膀胱粘膜襯層為靶向，并且使疼痛、尿頻和尿急得到癥狀的緩解。然而，在這些治療法中，很少能夠在持續(xù)的時間內產生緩解作用。
[0004]目前臨床上膠原蛋白的藥用主要是在止血和軟組織填充中的應用；膠原蛋白廣泛的分布于人體各組織器官中，以結締組織中含量最高，由于它是機體內多種組織的主要組成成分，因此外源性膠原蛋白基生物材料在組織創(chuàng)傷后的止血、修復、充填，以及用于組織工程支架而發(fā)展起來的再生醫(yī)學中發(fā)揮著重要作用。細胞外基質(ECM)是由膠原蛋白、纖維連接蛋白、粘連蛋白、硫酸肝素、硫酸軟骨素、透明質酸等組成的。在ECM與細胞的細胞支架相互作用中，膠原蛋白與細`胞膜受體作用或間接與ECM中的糖蛋白或糖胺聚糖作用，而對細胞膜受體施加影響以達到參與細胞行為的調控作用。膀胱表面的糖胺聚糖作為一種抵抗外來物質的屏障，均勻分布于整個膀胱粘膜的表面，抵抗外來侵蝕毒素。
[0005]在成本有效的基礎上，始終需要提供有效治療膀胱炎，包括間質性膀胱炎和有關由侵蝕粘膜襯層導致的膀胱和尿道病癥的藥物和療法。所以本發(fā)明提供這樣的療法。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，僅施用膠原蛋白的間質性膀胱炎及具有相關癥狀的患者，膀胱炎癥狀也能很快的得到緩解。
[0007]本發(fā)明提供一種用于治療膀胱炎的藥物組合物，所述組合物包含濃度0.01-0.5g/mL的膠原蛋白和含水載體。
[0008]本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選的所述膠原蛋白濃度為0.03-0.4g/mL。
[0009]本發(fā)明的藥物組合物進一步優(yōu)選的所述膠原蛋白濃度為0.04-0.25g/mL。
[0010]本發(fā)明的藥物組合物最佳的所述膠原蛋白濃度為0.08g/mL。
[0011]進一步，上述藥物組合物中還可以包含硫酸軟骨素鈉、透明質酸鈉。[0012]上述藥物組合物中，其中含水載體由注射用水、氯化鈉鹽、磷酸緩沖鹽組成，其磷酸緩沖鹽為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉，使該膀胱灌注液的PH值范圍更適宜人體對于該藥物的施用和吸收。[0013]本發(fā)明提供的藥物組合物，其形式是膠原蛋白組合物溶液，該膠原蛋白溶液經過115°C，30min滅菌，單位制劑不含防腐劑和其他添加劑。
[0014]本發(fā)明所涉及的膠原蛋白，分子量在1000-4000道爾頓范圍內，平均分子量為3000道爾頓左右。
[0015]本發(fā)明的藥物組合物制成膀胱灌注液。
[0016]本發(fā)明的藥物組合物的膀胱灌注液的制備過程為:
在充氮條件下配液，量取90%體積注射用水于配液罐中，稱量處方量氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉加入至水中，攪拌15分鐘使完成溶解后，加入膠原蛋白，攪拌15分鐘使完成溶解，補水定容至全量，加入0.05% (w/v總體積)用量活性炭，40~60°C吸附15分鐘后，脫炭，過0.22 μ m濾膜，測定中間體，應為標示量的95.0%~105.0%，使pH值在7.2±0.1范疇內，充氮、灌裝(50ml/瓶)、熔封，滅菌，115°C滅菌30分鐘，燈檢，裝瓶。
[0017]上述的藥物組合物通過灌注的方法給藥，這樣使藥物定向到達感染膀胱的腔(粘膜)表面或患有膀胱炎特別是間質性膀胱炎的患者，可用于有關的膀胱病癥，用于膀胱襯層或者尿道或者輸尿管襯層侵蝕的患者。
[0018]膠原蛋白與細胞膜受體作用或間接與ECM中的糖蛋白或糖胺聚糖作用，而對細胞膜受體施加影響以達到參與細胞行為的調控作用，膀胱表面的糖胺聚糖作為一種抵抗外來物質的屏障，均勻分布于整個膀胱粘膜的表面，另外膠原蛋白對粘膜表面進行填充，增強其抗張強度，使粘膜的機械強度增強，抵抗外來破換因素。試驗證明，施用膠原蛋白溶液治療膀胱炎，使得膀胱粘膜壁的膠原蛋白纖維的穩(wěn)定性更加顯著，并且其條紋結構的恢復更加完全。
[0019]本發(fā)明進一步保護膠原蛋白在制備用于治療患有膀胱炎及相關疾病藥物中的用途，特別是其在制備用于間質性膀胱炎和尿道病癥藥物中的用途。
【具體實施方式】
[0020]實施例1膠原蛋白灌注液的制備
【權利要求】
1.一種用于治療膀胱炎的藥物組合物，所述組合物包含濃度0.01-0.5g/mL的膠原蛋白和含水載體。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于:所述膠原蛋白濃度為0.03-0.4g/mLo
3.根據(jù)權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于:所述膠原蛋白濃度為0.04-0.25g/mLo
4.根據(jù)權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于:所述膠原蛋白濃度為0.08g/mL。
5.根據(jù)權利要求1至4任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物還包含硫酸軟骨素鈉、透明質酸鈉。
6.根據(jù)權利要求1至5任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述膠原蛋白的分子量為1000~4000道爾頓。
7.根據(jù)權利要求1至6任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述含水載體為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的磷酸鹽緩沖的鹽水。
8.根據(jù)權利要求1-7任一所述的藥物組合物，其特征在于:所述組合物制成膀胱灌注液。
9.權利要求8所述膀胱灌注液的制備工藝，包括以下步驟: (1)在充氮條件下配液，量取90%體積注射用水于配液罐中； (2)稱取處方量氯化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉加入至水中，攪拌15分鐘使完成溶解后，加入膠原蛋白，攪拌15分鐘使完成溶解； (3)補水定容至全量，加入0.05% (w/v總體積)用量活性炭，40~60°C吸附15分鐘后，脫炭； (4)過0.22 μ m濾膜，測定中間體，應為標示量的95.0%~105.0%，使pH值在7.2±0.1范疇內； (5)充氮、灌裝(50ml/瓶)、熔封； (6)滅菌，115°C滅菌30分鐘； (7)燈檢； (8)包裝。
10.膠原蛋白在制備用于治療膀胱炎及相關疾病藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/737GK103861091SQ201410104383
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2014年3月20日 優(yōu)先權日:2014年3月20日
【發(fā)明者】關屹, 閆冬, 高曉峰 申請人:遼寧億靈科創(chuàng)生物醫(yī)藥科技有限公司, 關屹