化合物、其制備方法和用途、包含該化合物的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本文公開的是式I化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、A、X、Y如說明書中所描述，它們在藥物組合物中的用途和在治療或預(yù)防黑色素濃集激素相關(guān)的疾病或病癥的方法中的用途。
【專利說明】化合物、其制備方法和用途、包含該化合物的藥物組合物
[0001]本申請是申請?zhí)枮?01080031068.6(國際申請?zhí)枮镻CT/GB2010/050698)、申請日為2010年4月29日、發(fā)明名稱為“治療劑713”的中國專利申請的分案申請。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及式I的某些化合物(3-(4-(1-或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷_6_基甲基)苯氧基或苯硫基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮，涉及制備此類化合物的方法和在這些方法中使用的中間體化合物，涉及它們在治療黑色素濃集激素(melanin-concentrating hormone)相關(guān)的疾病或病癥(如肥胖癥、肥胖癥相關(guān)病癥、焦慮癥和抑郁癥)中的用途，以及涉及包含它們的藥物組合物。
【背景技術(shù)】[0003]黑色素濃集激素(MCH)的作用被認(rèn)為牽涉焦慮癥、抑郁癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，MCH是進(jìn)食行為和能量穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)劑，而且是353氨基酸孤獨(dú)(orphan)G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)(稱為SLC-1，也稱為GPR24)的天然配體。SLC-1與促生長素抑制素受體為序列同源性的，并且通常被稱作“黑色素濃集激素受體”(I型MCH受體、MCHl 受體或 MCHR1)。
[0004]在缺少M(fèi)CHl受體的小鼠中，不存在對MCH的提高的攝食反應(yīng)，并且可見到消瘦表型，這說明該受體負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)MCH的攝食效應(yīng)。MCH受體拮抗劑也已被證明阻斷MCH的攝食效應(yīng)，并在飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中降低體重和肥胖。MCHl受體的分布及序列的保守性說明該受體在人和嚙齒類動(dòng)物中的作用相似。因此，MCHl受體拮抗劑已被建議作為肥胖癥和表征為攝食過度和超重的其它病癥的治療。
[0005]正在涌現(xiàn)的證據(jù)也說明，MCHRl在情緒和應(yīng)激的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，MCHRlmRNA和蛋白質(zhì)分布在各種下丘腦核(包括例如室旁核(PVN)和伏核殼)以及邊緣結(jié)構(gòu)(包括例如海馬、隔膜(septum)、扁桃體、藍(lán)斑和中縫背核)中，所有這些都被認(rèn)為牽涉對情緒和應(yīng)激的調(diào)節(jié)。
[0006]據(jù)報(bào)道，在視前內(nèi)側(cè)區(qū)內(nèi)引入MCH誘導(dǎo)了焦慮癥，但也有報(bào)道，注射MCH誘導(dǎo)了相反的抗焦慮劑樣效應(yīng)。將MCH注射入具有豐富MCHRl的伏核殼內(nèi)，降低了大鼠在強(qiáng)制游泳試驗(yàn)中的活動(dòng)能力，這說明抑郁效應(yīng)。另外，已經(jīng)報(bào)道，MCHRl拮抗劑在嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)中顯示抗抑郁藥和抗焦慮劑樣(anxiolytic-like)的效應(yīng),這說明MCHRl在抑郁癥和焦慮癥中的作用。
[0007]因此，認(rèn)為MCH拮抗劑可能為許多人提供益處，可能具有緩解焦慮癥和抑郁癥的潛力，且有用于治療肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥。
[0008]組胺H3受體在目前的新藥開發(fā)中受到關(guān)注。H3受體是一種突觸前自身受體，位于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和器官中，所述器官為例如肺、腸、脾(可能)和胃腸道。最近有證據(jù)說明，H3受體在體內(nèi)和體外均具有固有的組成性活性(即，其在沒有激動(dòng)劑的情況下具有活性)。用作逆激動(dòng)劑的化合物可抑制該活性。已經(jīng)證明，組胺H3受體調(diào)節(jié)組胺的釋放，還調(diào)節(jié)其它神經(jīng)遞質(zhì)(例如血清素和乙酰膽堿)的釋放。一些組胺H3配體(如組胺H3受體拮抗劑或逆激動(dòng)劑)可增加大腦中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，但是其它組胺H3配體(例如組胺H3受體激動(dòng)劑)可抑制組胺的生物合成，并且抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。這說明組胺H3受體激動(dòng)劑、逆激動(dòng)劑和拮抗劑可調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活性。因此，付出了努力去開發(fā)靶向組胺H3受體的新治療劑。據(jù)信，調(diào)節(jié)組胺H3受體的化合物可能有用于治療認(rèn)知缺陷、精神分裂癥、發(fā)作性睡病、肥胖癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、疼痛及阿爾茨海默氏病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供化合物，其為MCHl受體拮抗劑，并因此可能有用于治療焦慮癥、抑郁癥、肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥。所述化合物還為組胺H3受體調(diào)節(jié)劑并可有用于治療精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、發(fā)作性睡病、注意缺陷多動(dòng)障礙、疼痛和阿爾茨海默氏病。所述化合物也可特別有用于治療希望對MCH和H3受體進(jìn)行雙重作用的病癥，例如治療肥胖癥和肥胖癥相關(guān)病癥。
【具體實(shí)施方式】
[0010]本發(fā)明提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽

2.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式IA化合物
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式IB化合物
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式IC化合物



5.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式ID化合物

6.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的化合物，其中A表示O。
7.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求所述的化合物，其中A表示S。
8.以下化合物中的一種或更多種或其藥學(xué)上可接受的鹽: (3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基甲基)_3_氯苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)_1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-基甲基)苯硫基)氮雜環(huán)丁烷_1_基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-(4-氟苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；(3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-(4-( 二氟甲氧基)苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3-(4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基甲基)_2_氯苯氧基)氮雜環(huán)丁燒-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮； (3- (4- ((3, 3- 二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-(4-甲氧基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮；和 (3- (2-氯-4- ((3, 3- 二甲基-1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚燒-6-基)甲基)苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲酮。
9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑。
10.治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)MCHl受體是有益的的疾病或病癥的方法，其包括對需要此類治療或預(yù)防的溫血?jiǎng)游锝o予治療有效量的權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述疾病或病癥選自焦慮癥、肥胖癥和抑郁癥。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述疾病或病癥為肥胖癥。
13.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的化合物用于治療或預(yù)防其中調(diào)節(jié)H3受體是有益的的疾病或病癥的用途。
14.權(quán)利要求13所述的用途，其中所述疾病或病癥選自精神分裂癥中的認(rèn)知缺陷、發(fā)作性睡病、肥胖癥、注意缺陷多動(dòng)障礙、疼痛和阿爾茨海默氏病。
15.制備權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，其包括: a)任選在溶劑的存在下，在O~150°C范圍內(nèi)的溫度下，使式II化合物與式III化合物反應(yīng):
16.如權(quán)利要求15所述的a)式II或b)式IV或c)式V或d)式VII或e)式XII的中間體化 合物。
【文檔編號】A61P25/00GK103936751SQ201410183568
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日:2009年5月1日
【發(fā)明者】L.A.M.約翰松, R.A.朱德金斯, L.李, B.C.I.羅夫伯格, J.佩爾松 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司