伊曲康唑丁酯及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了伊曲康唑丁酯及其制備方法，伊曲康唑丁酯按以下比例由18～22mg伊曲康唑、505～509mg卯磷脂、90～95mg膽固醇、73-77mg去氧膽酸鈉、505～509mg甘露醇、505～509mg乳糖和18～22ml?pH值為5.5～6.5的磷酸鹽緩沖液制成。本發(fā)明首次公開(kāi)了一種伊曲康唑丁酯及其制備方法，制備出的脂質(zhì)體藥物含量高達(dá)98％以上，伊曲康唑丁酯包封率為74.3％～75.5％，伊曲康唑丁酯滲漏率為3.120/～3.37％，伊曲康唑丁酯穩(wěn)定性好，Ke值為0.946％～1.12％。
【專利說(shuō)明】伊曲康唑丁酯及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種伊曲康唑丁酯及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]人類真菌感染癥有三類:淺表、皮下和系統(tǒng)性真菌感染(systemic fungalinfection, SFI)。淺表和皮下二類已得到較好的防治，唯SFJ至今仍為棘手。隨著廣譜抗真菌藥物的大量應(yīng)用、骨髓或器官移植的開(kāi)展、糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的廣泛使用、各種導(dǎo)管介入治療的普遍采用及艾滋病的出現(xiàn)，使得系統(tǒng)性真菌感染者數(shù)量與日俱增，而且具有診斷困難，病情進(jìn)展快，死亡率高的特點(diǎn)。伊曲康唑(ItracOnazOle)為第二代三氮唑類衍生物，通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜的必需成分麥角留醇的生物合成而發(fā)揮其抗真菌作用。正常情況下麥角固醇的前體物質(zhì)羊毛留醇在真菌細(xì)胞色素P450的催化下生成14-α -去甲基羊毛醇，14- α -去甲基羊毛醇再經(jīng)過(guò)其它步驟生成麥角固醇；伊曲康唑在基底結(jié)合部位與真菌細(xì)胞色素Ρ450發(fā)生交互作用，阻斷羊毛醇去甲基化，使羊毛醇及14- α -去甲基羊毛醇蓄積在細(xì)胞膜上；由于麥角固醇合成受阻致使真菌細(xì)胞膜的通透性改變，細(xì)胞膜結(jié)合酶的活性和甲殼質(zhì)合成受阻，從而使真菌生長(zhǎng)受抑制。所以伊曲康唑?qū)δ钪榫鷮偌敖湍妇⒚挂?、皮膚癬菌和其它致病真菌具有廣譜性，臨床主要用于治療淺表及系統(tǒng)性真菌感染。伊曲康唑應(yīng)用廣泛適用于兒童真菌感染患者、老年真菌感染患者、糖尿病真菌感染患者、艾滋病真菌感染患者和慢性肉芽腫、惡性血液病等高危疾病真菌感染患者。目前，市場(chǎng)上銷售的伊曲康唑產(chǎn)品有伊曲康唑膠囊劑和伊曲康唑注射劑。伊曲康唑膠囊劑只適用于治療淺表性真菌感染；因其能達(dá)到較高而穩(wěn)定的血藥濃度，限制了伊曲康唑膠囊劑在治療系統(tǒng)性真菌感染方面的使用。伊曲康唑注射液的問(wèn)世為SFI的患者增加新的選擇，但由于伊曲康唑的親脂性，在體內(nèi)易與血漿蛋白結(jié)合，注射液長(zhǎng)期大量使用會(huì)造成體內(nèi)藥物蓄積。并且目前市售的伊曲康唑膠囊劑和注射劑都具有較強(qiáng)的毒性和較強(qiáng)副作用。脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡，結(jié)構(gòu)類似生物膜，在脂質(zhì)體的水相和膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì)。脂質(zhì)體具有緩釋、提高藥物穩(wěn)定性及改善藥物動(dòng)力學(xué)特性等優(yōu)點(diǎn)，脂質(zhì)體作為藥物載體，具有靶向性從而減少藥物劑量，降低毒性，減少副作用，是近20年國(guó)內(nèi)外新型給藥系統(tǒng)研究領(lǐng)域的熱 點(diǎn)之一。由于脂質(zhì)體是一種外源性顆粒，進(jìn)入體內(nèi)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取而主要在肝、脾、肺等部位富集，出現(xiàn)較高的局部藥物濃度，起到被動(dòng)靶向效果。靜注后可以改變被包封藥物的體內(nèi)分布，提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量；構(gòu)成脂質(zhì)體的材料主要是磷脂和膽固醇，它們的生物相容性好，無(wú)毒性、無(wú)抗原性，大大降低了藥物毒性。但是，目前尚未有伊曲康唑丁酯問(wèn)世的報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是為了解決目前伊曲康唑膠囊劑在治療系統(tǒng)性真菌感染方面受限、伊曲康唑注射劑長(zhǎng)期大量使用造成體內(nèi)藥物蓄積、伊曲康唑膠囊劑和注射劑都具有較強(qiáng)的毒性和較強(qiáng)副作用以及尚未有伊曲康唑丁酯問(wèn)世的問(wèn)題，而公開(kāi)一種伊曲康唑丁酯及其制備方法。
[0004]為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下:
[0005]提供一種伊曲康唑丁酯，伊曲康唑丁酯按以下比例由18~22mg伊曲康唑、505~509mg卵憐脂、90~95mg膽固醇、73~77mg去氧膽酸納、505~509mg甘露醇、505~509mg乳糖和18~22mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液制成。伊曲康唑丁酯按以下步驟制備:(一)將18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧膽酸納、505~509mg卵憐脂和90~95mg膽固醇加入18~22mL氯仿中，攪拌使其完全溶解；(二)在45+2°C條件下減壓蒸發(fā)溶劑氯仿，形成一層均勻脂膜，再通入氮?dú)?~12min ;(三)將505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇加入18~22mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液；(四)常壓下用加入乳糖和甘露醇的磷酸鹽緩沖液旋轉(zhuǎn)清洗脂膜，再超聲乳化4~6min形成半透明混懸液；(五)半透明混懸液在_45±2°C下預(yù)凍3+0.1h,再凍干20+0.5h，即得到粉末狀凍干伊曲康唑丁酯。本發(fā)明首次公開(kāi)了一種伊曲康唑丁酯及其制備方法。
[0006]伊曲康唑丁酯按以下比例由20mg伊曲康唑、507.7mg卵磷脂、92.3mg膽固醇、75mg去氧膽酸鈉、507.7mg甘露醇、507.7m g乳糖和20mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液制成。
[0007]磷酸鹽緩沖液的pH值為6.0。
[0008]卵磷脂為蛋黃卵磷脂。
[0009]上述伊曲康唑丁酯的制備方法，包括:
[0010](一 )將18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧膽酸納、505~509mg卵憐脂和90~95mg膽固醇加入18~22mL氯仿中,攪拌使其完全溶解；
[0011](二)在45±2°C條件下減壓蒸發(fā)溶劑氯仿，形成一層均勻脂膜，再通入氮?dú)?~12min ；
[0012](三)將505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇加入18~22mLpH值為5.5~
6.5的磷酸鹽緩沖液；
[0013](四)常壓下用加入乳糖和甘露醇的磷酸鹽緩沖液旋轉(zhuǎn)清洗脂膜，再超聲乳化4~6min形成半透明混懸液；
[0014](五)半透明混懸液在_45+2°C下預(yù)凍3±0.lh，再凍干20±0.5h，即得到粉末狀凍干伊曲康唑丁酯。
[0015]步驟(一)中，將20mg伊曲康唑、75mg去氧膽酸鈉，507.7mg卵磷脂和92.3mg膽固醇加入20mL氯仿中，攪拌使其完全溶解。
[0016]步驟(二)中，在45°C條件下減壓蒸發(fā)溶劑氯仿，形成一層均勻脂膜，再通入氮?dú)釯Omin0
[0017]步驟(三)中，將507.7mg乳糖和507.7mg甘露醇加入20mL pH值為6.0的磷酸
鹽緩沖液。
[0018]步驟(四)中，超聲乳化5min形成半透明混懸土液。
[0019]步驟(五)中，半透明混懸液在_45°C下預(yù)凍3h，再凍干20h。
[0020]綜上所述，本發(fā)明中的伊曲康唑丁酯具有良好的生物相容性、無(wú)毒性、無(wú)抗原性、緩釋、靶向性、提高藥物穩(wěn)定性及改善藥物動(dòng)力學(xué)特性等優(yōu)點(diǎn)；作為制劑的中間體可制成伊曲康唑丁酯注射液、口服液、膠囊和貼劑，這些含有伊曲康唑丁酯的藥物具有以下優(yōu)點(diǎn):①大幅降低了長(zhǎng)期使用游離藥物在體內(nèi)的蓄積量，能達(dá)到較高而穩(wěn)定的血藥濃度，提高伊曲康唑脂在病灶部位的靶肉分布，提高了伊曲康唑的生物利用度；②彌補(bǔ)了膠囊劑吸收不規(guī)則、血藥濃度波動(dòng)大的缺點(diǎn)，消除了治療系統(tǒng)性真菌感染中的限制伊曲康唑在靶器官的濃度高，可采用續(xù)貫療法，降低醫(yī)療費(fèi)用和患者負(fù)擔(dān)；④能更好發(fā)揮伊曲康唑的疏水性，減少用藥劑量，降低藥物在體內(nèi)的蓄積，節(jié)約了成本；⑤大幅度降低了伊曲康唑藥物的毒性和副作用；⑥為進(jìn)一步制備高效伊曲康唑制劑奠定基礎(chǔ)。本發(fā)明伊曲康唑丁酯的制備方法簡(jiǎn)單易行，制備出的脂質(zhì)體藥物含量高達(dá)98 %以上，伊曲康唑丁酯包封率為74.3%~75.5%，伊曲康唑丁酯滲漏率為3.12%~3.37%，伊曲康唑丁酯穩(wěn)定性好，Ke值為 0.946%~1.12%。
【具體實(shí)施方式】
[0021]【具體實(shí)施方式】一:本實(shí)施方式伊曲康唑丁酯按以下比例由18~22mg伊曲康唑、505~509mg卵憐脂、90~95mg膽固醇、73~77mg去氧膽酸納、505~509mg甘露醇、505~509mg乳糖和18~22mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩液制成。本實(shí)施方式中伊曲康唑丁酯所制藥物可在飯間或飯后使用，可增加藥物的吸收率，但不可與恃非那丁、阿司咪唑或西沙比利合用。
[0022]【具體實(shí)施方式】二:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一的不同點(diǎn)是:伊曲康唑丁酯按以下比例由20mg伊曲康唑、507.7mg卵磷脂、92.3mg膽固醇、75mg去氧膽酸鈉、507.7mg甘露Il>507.7mg乳糖和20mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液制成。
[0023]【具體實(shí)施方式】三:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一或二的不同點(diǎn)是:磷酸鹽緩液的pH值為6.0 ;其它與實(shí)施方式一或二相同。
[0024]【具體實(shí)施方式】四:本實(shí)施方式與【具體實(shí)施方式】一、二或三的不同點(diǎn)是:卵磷脂為蛋黃卵磷脂。其它與實(shí)施方式一、二或三相同。
[0025]【具體實(shí)施方式】五:本實(shí)施方式伊曲康唑丁酯按以下步驟制備:(一)將18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧膽酸納、505~509mg卵憐脂和90~95mg膽固醇加入18~22mL氯仿中，攪拌使其完全溶解；(二)在45±2°C條件下減壓蒸發(fā)溶劑氯仿，形成一層均勻脂膜，再通入氮?dú)?~12min ;(三)將505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇加入18~22mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液；(四)常壓下用加入乳糖和甘露醇的磷酸鹽緩沖液旋轉(zhuǎn)清洗脂膜，再超聲乳化4~6min形成半透明混懸液；(五)半透明混懸液在_45±2°C下預(yù)凍3±0.lh，再凍干20 士 0.5h，即得到粉末狀凍干伊曲康唑丁酯。
[0026]本實(shí)施方式步驟(二)中通入氮?dú)馐菫榱藢⑷軇┞确氯コ齼簟Ｒ燎颠蚨□ヒ部砂茨嫦嗾舭l(fā)法制備:先將18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧膽酸鈉、505~509mg卵磷脂和90~95mg膽固醇加入18~22mL氯仿中，攪拌使其完全溶解；再將加入505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇的18~22mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液倒入；之后超聲乳化30min，形成油包水型(W/0)型乳劑；再減壓蒸發(fā)除去氯仿；最后在_45+2°C下冷凍干燥，伊曲康唑丁酯。伊曲康唑丁酯還可按乙醚注入一超聲法制備:先將18~22mg伊曲康唑、73-77mg去氧膽酸鈉、505~509mg卵磷脂和90~95mg膽固醇加入乙醚,使其完全溶解；再將加入 505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇的18~22mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液倒入；之后置于50°C條件下攪拌th，揮發(fā)己醚；再超聲乳化Smin形成半透明混懸液；最后在_45±20C下冷凍干燥，伊曲康唑丁酯。
[0027]三種制備方法制備出的伊曲康唑丁酯的包封率(EE% )和藥物泄漏率(L% )如表I所示。結(jié)果證明本實(shí)施方式伊曲康唑丁酯制備方法制備的伊曲康唑丁酯包封率最高，藥物泄漏率最低，是效果最為理想的伊曲康唑丁酯制備方法。
[0028]表1
[0029]
【權(quán)利要求】
1.伊曲康唑丁酯，其特征在于:伊曲康唑丁酯按以下比例由18~22mg伊曲康唑、505~509mg卵憐脂、90~95mg膽固醇、73~77mg去氧膽酸納、505~509mg甘露醇、505~509mg乳糖和18~22mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液按以下步驟制成:(一)將18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧膽酸納、505~509mg卵憐脂和90~95mg膽固醇加入18~22mL氯仿中，攪拌使其完全溶解；(二)在45 ±2 °C條件下減壓蒸發(fā)溶劑氯仿，形成一層均勻脂膜，再通入氮?dú)?~12min ;(三)將505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇加入18~22mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液；(四)常壓下用加入乳糖和甘露醇的磷酸鹽緩沖液旋轉(zhuǎn)清洗脂膜，再超聲乳化4~6min形成半透明混懸液；(五)半透明混懸液在-45±2°C下預(yù)凍3±0.lh，再凍干20+0.5h，即得到粉末狀凍干伊曲康唑丁酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的伊曲康唑丁酯，其特征在于:伊曲康唑丁酯按以下比例由20mg伊曲康唑、507.7mg卵磷脂、92.3mg膽固醇、75mg去氧膽酸鈉、507.7mg甘露醇、507.7mg乳糖和20mL pH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液制成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的伊曲康唑丁酯，其特征在于:磷酸鹽緩沖液的pH值為6.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的伊曲康唑丁酯，其特征在于:卵磷脂為蛋黃卵磷脂。
5.一種如權(quán)利要求1所述伊曲康唑丁酯的制備方法，其特征在于，包括: (一)將18~22mg伊曲康唑、73~77mg去氧膽酸納、505~509mg卵憐脂和90~95mg膽固醇加入18~22mL氯仿中,攪拌使其完全溶解； (二)在45±2°C條件下減壓蒸發(fā)溶劑氯仿，形成一層均勻脂膜，再通入氮?dú)?~12min ； (三)將505~509mg乳糖和505~509mg甘露醇加入18~22mLpH值為5.5~6.5的磷酸鹽緩沖液； (四)常壓下用加入乳糖和甘露醇的磷酸鹽緩沖液旋轉(zhuǎn)清洗脂膜，再超聲乳化4~6min形成半透明混懸液；(五)半透明混懸液在-45+2°C下預(yù)凍3±0.1h，再凍干20±0.5h，即得到粉末狀凍干伊曲康唑丁酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的伊曲康唑丁酯的制備方法，其特征在于:步驟(一)中，將20mg伊曲康唑、75mg去氧膽酸鈉、507.7mg卵磷脂和92.3mg膽固醇加入20mL氯仿中，攪拌使其完全溶解。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的伊曲康唑丁酯的制備方法，其特征在于:步驟(二)中，在45 V條件下減壓蒸發(fā)溶劑氯仿，形成一層均勻脂膜，再通入氮?dú)釯Omin。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的伊曲康唑丁酯的制備方法，其特征在于:步驟(三)中，將507.7mg乳糖和507.7mg甘露醇加入20mL pH值為6.0的磷酸鹽緩沖液。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的伊曲康唑丁酯的制備方法，其特征在于:步驟(四)中，超聲乳化5min形成半透明混懸液。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的伊曲康唑丁酯的制備方法，其特征在于步驟(五)中，半透明混懸液在_45°C下預(yù)凍3h，再凍干20h。
【文檔編號(hào)】A61K9/127GK103948547SQ201410199282
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2014年5月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月12日
【發(fā)明者】李智勇 申請(qǐng)人:成都摩爾生物醫(yī)藥有限公司