法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及法莫替丁鈣鎂咀嚼片，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片中包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂。具體地講，本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種用于治療胃病的藥物組合物，特別是涉及法莫替丁(Famotidine)、碳酸鈣、氫氧化鎂的復(fù)方藥物組合物，更特別地是涉及一種具有優(yōu)良藥學(xué)性質(zhì)的包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂的法莫替丁鈣鎂咀嚼片。本發(fā)明法莫替丁鈣鎂咀嚼片不但具有優(yōu)良的制劑學(xué)性質(zhì)，而且具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明法莫替丁鈣鎂咀嚼片在臨床上可用于反酸、胃酸、燒心(胃灼熱)、胃痛、胃脹、噯氣以及其他胃部不適的治療或預(yù)防。本發(fā)明還涉及所述法莫替丁鈣鎂咀嚼片的制備方法。
【專利說明】法莫替丁鈣鎂咀嚼片

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種用于治療胃病的藥物組合物，特別是涉及法 莫替丁（Famotidine)、碳酸鈣、氫氧化鎂的復(fù)方藥物組合物，更特別地是涉及一種具有優(yōu)良 藥學(xué)性質(zhì)的包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂的法莫替丁鈣鎂咀嚼片。本發(fā)明法莫替丁鈣鎂 咀嚼片不但具有優(yōu)良的制劑學(xué)性質(zhì)，而且具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。本發(fā)明法莫替丁鈣鎂咀 嚼片在臨床上可用于反酸、胃酸、燒心（胃灼熱）、胃痛、胃脹、噯氣以及其他胃部不適的治 療或預(yù)防。
[0002]

【背景技術(shù)】
[0003] 胃病是十分常見的疾患，發(fā)作時通常有上腹部不適、腹痛或燒灼感、燒心感、腹脹、 惡心等胃部不適癥狀。據(jù)有關(guān)資料顯示，消化系統(tǒng)疾病的國外發(fā)病率在20%左右，我國發(fā)病 率約30%，這極大地影響著人們正常的學(xué)習(xí)和工作，因此，保護(hù)好自己的胃，防止胃病的發(fā)生 或復(fù)發(fā)對保持人們正常的生活質(zhì)量有著十分重要的意義。
[0004] 胃病的發(fā)生與胃酸有著密切的關(guān)系，胃酸是由胃粘膜的壁細(xì)胞分泌，具有多種功 能：激活胃蛋白酶原，促使其轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶，這種酶能水解蛋白質(zhì)，以利于小腸的分解和 吸收；殺死隨食物進(jìn)入胃內(nèi)的細(xì)菌以免對人體造成危害；促進(jìn)小腸對鐵和鈣制吸收，長期 缺少胃酸會引起缺鐵性貧血和低血鈣；胃酸進(jìn)入小腸后，可促進(jìn)胰液、腸液和膽汁的分泌。 雖然胃酸在消化系統(tǒng)中有著非常重要的作用，但過多的胃酸則會對人體造成一定的危害。
[0005] 臨床研究顯示，由于胃酸過多生成，或胃酸到了不該去的地方（如胃食管反流）是 發(fā)生胃病的根本原因。當(dāng)然，也有人雖然胃酸的生成量并未增多，但由于存在胃酸排泄功能 障礙，使胃酸停留時間過長，或者由于機體對酸的敏感性強，使得實際并不過多的胃酸對胃 產(chǎn)生刺激，從而產(chǎn)生各種不適癥狀。所以，控制胃酸是護(hù)胃的關(guān)鍵。胃酸過多的病人，由于 胃酸的刺激，胃部有燒灼感，即俗話說的燒心癥狀，這是由于胃酸返流入食管引起的胸部間 斷或持續(xù)性疼痛，通常發(fā)生于夜間。
[0006] 市場上作用于胃酸的藥物主要有兩大類：一類是抗酸劑，直接中和胃酸，常用的藥 物（含復(fù)方制劑）有氫氧化鋁，碳酸鈣，氧化鎂，三硅酸鎂，硅酸鋁，磷酸鋁，氫氧化鋁鎂等。 另外一類是抑酸劑，發(fā)揮治本效應(yīng)，作用較慢，不直接參與中和胃酸，主要有H 2受體拮抗劑 如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁等，這類藥物作用強度較大，主要用于胃潰瘍等嚴(yán)重胃腸 道疾病的治療。
[0007] 2000年，強生-默克制藥公司推出了經(jīng)FDA批準(zhǔn)的用于治療燒心和胃酸分泌過多 型消化不良的Pepcid Complete咀嚼片，該咀嚼片是非處方藥，由10mg法莫替丁、800mg碳 酸鈣和165mg氫氧化鎂所組成，是世界上第一個也是唯一的集長效和短效胃酸作用藥物于 一身的胃酸完全抑制劑，從而從根本上克服了單獨使用抗酸劑只能暫時中和胃酸，而制酸 劑又需要一定時間才能開始起效的矛盾局面。該咀嚼片具有如下幾個特點：1、作用迅速，月艮 用以后迅速中和胃酸，緩解癥狀。2、長效，服用后抑制胃酸分泌可達(dá)12小時以上。3、使用 方便，只服用一片即可解決問題。4、提供兩種作用機制，既抑制胃酸分泌，又可立即中和胃 酸。
[0008] Pepcid Complete是一種既可快速起效，又可保持癥狀不復(fù)發(fā)的治療燒心的復(fù)合 物。在此藥物之前，約一億多有燒灼感癥狀的美國人中，大多數(shù)人使用了一種以上的藥物緩 解癥狀，他們既要考慮快速起效又要考慮藥效持續(xù)時間，現(xiàn)在用Pepcid Complete就無需 交替使用其它藥物了，消費者只服用一片就可一舉兩得，既可快速奏效，又可維持較長的時 間。
[0009] 波士頓醫(yī)學(xué)院、波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的胃腸病學(xué)部主任Michael Wolfe醫(yī)學(xué)博 士解釋道：沒有什么能比P印Cid Complete能更快地控制胃酸，另外，也沒有其它藥物比 Pepcid Complete具有更強的阻止燒灼感及胃酸分泌過多型消化不良的復(fù)發(fā)的作用。
[0010] Pepcid Complete咀嚼片含10mg法莫替丁，是繼西咪替丁和雷尼替丁之后出現(xiàn)的 第三代H2受體拮抗劑。法莫替丁在1981年由日本山之內(nèi)（Yamanoouchi)制藥株式會社研 制開發(fā)，1985年生產(chǎn)并上市，目前在世界60多個國家和地區(qū)應(yīng)用。法莫替丁的作用強度比 西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用時間也比西米替丁和雷尼替丁長1/3。法莫替 丁能阻斷組胺與胃壁細(xì)胞膜上的H 2受體結(jié)合，從而劑量相關(guān)性地抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及由食 物、五肽胃泌素、組織胺、胰島素及咖啡因刺激的胃酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁后， 胃酸的分泌分別被抑制86%和94%，早上服用20、40mg法莫替丁:Γ5小時后，胃酸的分泌分 別被抑制76%和84%，8?10小時后為25%和30%。在本品中，法莫替丁可持續(xù)控酸達(dá)12小 時。
[0011] 法莫替丁口服后不完全吸收，2?3小時達(dá)血藥峰值，t1/2約為3小時。法莫替丁 在體內(nèi)廣泛分布，在消化道、腎、肝、頜下腺及胰腺有高濃度分布，但不透過胎盤屏障，口服 生物利用度約為4(Γ45%，血漿蛋白結(jié)合率為15~20%。法莫替丁的清除半衰期為2. 5~3. 5小 時，65~70%的給藥劑量通過腎臟排泄，腎清除量為25(T450ml/min，25~30%以原型出現(xiàn)于尿 液中。法莫替丁的膽汁排泄量少，可自乳汁中排出。另外，法莫替丁的清除半衰期和腎清除 量有密切關(guān)系，腎清除量〈l〇ml/min患者的清除半衰期將延至20小時以上。
[0012] 該復(fù)方咀嚼片中含碳酸鈣800mg，碳酸鈣是國外一類很普通的用于胃腸道疾病治 療的藥物，它具有良好的療效和安全性。國內(nèi)目前已有多家藥廠生產(chǎn)碳酸鈣，用于補鈣或抗 酸藥。碳酸鈣可中和胃酸，對胃酸分泌無直接抑制作用，主要是通過提高胃酸pH而消除胃 酸對壁細(xì)胞分泌的反饋性抑制，具體作用機制為：1、中和H+，減少H+向胃粘膜的反彌散；2、 提高胃液pH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。
[0013] 碳酸鈣服用后，在胃內(nèi)與鹽酸結(jié)合生成易溶性的氯化鈣，90%的氯化鈣與小腸中的 次碳酸作用形成不溶性的鈣鹽，剩余10%的氯化鈣與次碳酸結(jié)合后被吸收進(jìn)入體循環(huán)。碳 酸鈣主要由腸道吸收，在堿性腸液或有大量脂肪酸存在時，易形成鈣皂而減少吸收。80%的 劑量從糞便排泄，20%從尿液排泄。與空腹條件下服用碳酸鈣相比，餐后1小時或睡前服用 其作用持續(xù)的時間更長。
[0014] 該復(fù)方咀嚼片還含有氫氧化鎂165mg，其抗酸作用較碳酸氫鈉強，中和胃酸作用緩 慢而持久，不產(chǎn)生二氧化碳。服用后與胃酸作用生成可溶性氯化鎂，放出鎂離子，鎂離子刺 激胃腸蠕動，具有輕瀉作用，適用于伴有便秘的胃酸過多癥；對于不伴便秘者，本品極少作 為單一抗酸藥物使用，一般與碳酸鈣合用以消除其輕瀉效應(yīng)。
[0015] 氫氧化鎂是非吸收性抗酸藥物，服用后有極少量在胃內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄月然V，少 量吸收后經(jīng)腎排出。
[0016] 臨床對照試驗顯示，與其他抗酸產(chǎn)品或抑酸產(chǎn)品相比，P印cid Complete咀嚼片具 有兩大特點：1、起效快：服用藥物后30分鐘，P印cid Complete咀嚼片組（1205位）、法莫 替丁組（1229位）、抗酸藥物（碳酸鈣及氫氧化鎂）（1212位）及安慰劑組（1217位）的燒 灼感緩解率分別為45. 3%、37. 8%、40. 9%和33. 0%。2、作用持續(xù)時間長：服用藥物7小時后， P印cid Complete咀嚼片組、法莫替丁組、抗酸藥物（碳酸鈣及氫氧化鎂）及安慰劑組的緩 解率分別為 70. 4%、68. 3%、61. 3% 和 59. 0%。
[0017] 在上述復(fù)方咀嚼片中，鑒于每片中碳酸鈣的量高達(dá)800mg和氫氧化鎂的量高達(dá) 165mg，而的量僅有法莫替丁 10mg，而且法莫替丁的化學(xué)穩(wěn)定性相對比較敏感，因此，制備該 復(fù)方咀嚼片存在諸多技術(shù)困難。
[0018] 因此，本領(lǐng)域仍然期待具有優(yōu)良性質(zhì)的法莫替丁 /碳酸鈣/氫氧化鎂復(fù)方制劑例 如其咀嚼片，例如特別期待這種咀嚼片不但具有優(yōu)良的制劑性能而且具有優(yōu)良的穩(wěn)定性。
[0019]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明的目的在于提供一種具有優(yōu)良性質(zhì)的法莫替丁 /碳酸鈣/氫氧化鎂復(fù)方 制劑例如其咀嚼片，例如特別期待這種咀嚼片具有優(yōu)良的制劑性能和/或具有優(yōu)良的穩(wěn)定 性。本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，具有本發(fā)明特征的法莫替丁 /碳酸鈣/氫氧化鎂復(fù)方咀嚼片 具有優(yōu)良的制劑性能和/或具有優(yōu)良的穩(wěn)定性，本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而得以完成。
[0021] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸 鈣、氫氧化鎂。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含法莫替 丁 10重量份、碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如約800重量份）、氫氧化 鎂15(Tl80重量份（例如155?175重量份，例如約165重量份）。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含山梨 醇。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10重 量份的法莫替丁而言，其中山梨醇的量為ΚΓ100重量份，例如2(Γ80重量份，例如3(Γ70重 量份。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含蔗糖 素。
[0026] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10重 量份的法莫替丁而言，其中蔗糖素的量為1~20重量份，例如2~15重量份，例如3~10重量 份。已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使法莫替丁與充分量的山梨醇和蔗糖素一起充分混合再添加 到該片劑的其它物料中之后，所得片劑中的法莫替丁具有顯著優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性，但是山 梨醇用量過大時會引發(fā)片劑脆碎度不足的新問題。
[0027] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述的山梨 醇和蔗糖素是與法莫替丁一起充分混合后再添加到該片劑的其它物料中的。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含乳 糖。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10重 量份的法莫替丁而言，其中乳糖的量為25~250重量份，例如5(Γ200重量份，例如75~150重 量份。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含淀 粉。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10重 量份的法莫替丁而言，其中淀粉的量為25~250重量份，例如5(Γ200重量份，例如75~150重 量份。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含蔗糖 粉。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10 重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖粉的量為20(Γ500重量份，例如25(Γ450重量份，例如 30(Γ400重量份。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含鋁色 淀。在一個實施方案中，所述的鋁色淀可以是胭脂紅鋁色淀。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10 重量份的法莫替丁而言，其中鋁色淀的量為〇. 1~1重量份，例如〇. 2~0. 75重量份，例如 0. 3、. 7重量份。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含薄荷 油。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10重 量份的法莫替丁而言，其中薄荷油的量為1~15重量份，例如2~12重量份，例如2~8重量份， 例如2飛重量份。
[0038] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含香 精。在一個實施方案中，所述的香精可以是桔子香精。
[0039] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10重 量份的法莫替丁而言，其中香精的量為1~15重量份，例如2~12重量份，例如3~8重量份，例 如4飛重量份。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含硬避 酸鎊。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，相對于每10重 量份的法莫替丁而言，其中硬脂酸鎂的量為1(Γ50重量份，例如2(Γ40重量份。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中還包含聚維 酮。在一個實施方案中，所述的聚維酮是聚維酮Κ-30、聚維酮Κ-15、或聚維酮Κ-60。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述聚維酮 是作為粘合劑的用量添加的。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述聚維酮 是用水配制成濃度8~12%的溶液后作為粘合劑的用量添加的。
[0045] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其具有小于 110°的接觸角，例如其具有小于100°的接觸角，例如具有小于90°的接觸角，例如 4(Γ90°的接觸角，特別是具有4(Γ85°的接觸角。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述碳酸 鈣、氫氧化鎂與蔗糖粉三者是在混合均勻后，再在相對濕度85%濕空氣流通條件下混合至 少5小時后，再與其它制備片劑用的物料混合而加入到所述片劑中的。已經(jīng)出人意料地發(fā) 現(xiàn)，如果碳酸鈣、氫氧化鎂不進(jìn)行上述在相對濕度85%濕空氣流通條件下的混合，或者在此 相對濕度85%濕空氣流通條件下的混合時間不足時，所制得的片劑的接觸角均大于95° ; 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于低含量藥物法莫替丁的含量均勻度，接觸角小于90°的物料所壓制的片劑 具有極其優(yōu)良的含量均勻度，而當(dāng)物料的接觸角大于95°后，這種物料壓制的片劑的法莫 替丁含量均勻度通常僅僅能達(dá)到藥典可接受的限度甚至是不合格。
[0047] 本文所述接觸角是指與水的接觸角。具體地，接觸角是指滴加于片劑等固體制劑 組合物表面的水滴與組合物表面接觸的角度。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉有許多測定接觸角的 方法和裝置，在本發(fā)明中，一個示例性的測定方法如下：在針頭（例如型號為SNS052/026 ; HAMILTON公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑0. 26mm、外徑0. 52mm ;或者也可用具有類似規(guī)格的針頭） 的針尖形成1 μ 1純水（MILLI-Q ;MILLIP0RE公司）液滴，再通過接觸角測定裝置（例如 0CA-15型，Data physics公司；或者具有類似功能的其它品牌或型號的接觸角測定裝置） 測定水滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。片劑表面有曲率時，在解析時要校正為直線后 再測定接觸角；通常是室溫下測定。在本發(fā)明中，如未另外說明，本發(fā)明所述接觸角是由以 下方法測定的：在室溫下，在針頭（SNS052/026 ;HAMILT0N公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑0. 26mm、 外徑0. 52mm)的針尖形成1 μ 1純水（MILLI-Q ;MILLIP0RE公司）液滴，再通過接觸角測定 裝置（0CA-15型，Data physics公司）測定水滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。由于 以上述類似條件測定得到的接觸角，在不同環(huán)境（例如不同實驗室）、不同設(shè)備（例如使用 其它公司生產(chǎn)的接觸角測定裝置），這些結(jié)果不會有明顯的區(qū)別，因此在定義本發(fā)明所述組 合物的接觸角時，無需對接觸角的具體測定過程和測定條件作限定。
[0048] 對于不是片劑的固體制劑，例如膠囊劑、顆粒劑、散劑等，或者本發(fā)明咀嚼片劑在 壓片之前的最終混合物料，可以通過將制劑中含有的粉末、顆粒、半固體物質(zhì)等壓制成片劑 形狀，再進(jìn)行測定，例如對于膠囊劑，可通過取出膠囊內(nèi)容物，取其中約200mg壓制成直徑 8_、厚度3. 5_的表面平坦且光滑的片劑來測定接觸角。即使對于不能有效反映其真實屬 性的片劑，例如包薄膜衣、腸溶衣或者糖衣的片劑，也可以通過將片劑表面上的衣層刮去， 然后再將片劑研碎，再參照上述膠囊劑的方式，將片劑研碎所得粉末重新壓制成片后再測 定。對于本發(fā)明組合物，其在制備未壓制成片時，可以取粉末適量壓制成片后進(jìn)行測定；其 在制備成未包衣的素片時，可以直接進(jìn)行測定；其在經(jīng)包衣制成包衣片時，可以將片劑表面 上的衣層刮去，然后再將片劑研碎，再將所得粉末重新壓制成片后測定。
[0049] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，制備具有優(yōu)良的法莫替丁含量均勻度的本發(fā)明咀嚼片可通過獲得具有 低接觸角的物料來實現(xiàn)。盡管本發(fā)明使用上述方式可以顯著地降低本發(fā)明咀嚼片劑物料的 接觸角，然而 申請人:相信仍然會有諸多方法可以降低物料的接觸角，即獲得優(yōu)良法莫替丁 含量均勻度的方法可通過具有如本發(fā)明所述低接觸角的物料而實現(xiàn)，而不局限于本發(fā)明上 述對碳酸鈣、氫氧化鎂與蔗糖粉三者的處理方式。即以低接觸角這一技術(shù)方案限定的本發(fā) 明法莫替丁鈣鎂咀嚼片將呈現(xiàn)優(yōu)良的法莫替丁含量均勻度效果。
[0050] -個示例性的【接觸角測定法】如下： 針頭：型號為SNS052/026 ;HAMILT0N公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑0. 26mm、外徑0. 52mm ; 純水：MILLI-Q(MILLIPORE公司產(chǎn)）制純水； 接觸角測定裝置：CA-15型，Data physics公司產(chǎn)； 測定方法：在針尖形成1 μ 1純水液滴，測定其滴到壓制成片的表面60毫秒后的接觸 角。
[0051] 試樣處理：壓片前的物料先將其壓制成平面藥片；已經(jīng)壓制成形的藥片直接測 定，但在計算時對片劑表面的曲率作校正；對于已經(jīng)包衣的片，將衣層完全刮除，再研成細(xì) 粉，然后再壓制成平面藥片。
[0052] 在下文的各實例樣品，對于每一批樣品，其在壓片前的最終混合顆粒、壓制成片的 咀嚼片，二種試樣測得的接觸角基本相同（相差不超過3° )。例如實施例1的樣品，最終 混合顆粒、壓制成片的咀嚼片二者測得的接觸角分別為73°、7Γ。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含： 法莫替丁 10重量份、 碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如約800重量份）、 氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155?175重量份，例如約165重量份）、 山梨醇ΚΓ100重量份（例如2(Γ80重量份，例如3(Γ70重量份）、 蔗糖素1~20重量份（例如2~15重量份，例如3~10重量份）、 乳糖25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 淀粉25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 蔗糖粉20(Γ500重量份（例如25(Γ450重量份，例如30(Γ400重量份）、 鋁色淀0. 1~1重量份（例如0. 2~0. 75重量份，例如0. 3~0. 7重量份）、 薄荷油1~15重量份（例如2~12重量份，例如2~8重量份，例如2飛重量份）、 香精的量為1~15重量份（例如2~12重量份，例如3~8重量份，例如4~6重量份）、 硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如2(Γ40重量份、和 適量聚維酮。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其在密封包裝條 件下，置于40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在6月時相對于0月時 的相對含量（%)即6月時的殘余含量（%)大于95%，例如為959Γ102%，例如為969Γ101%。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明第一方面任一實施方案提供的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其在密封包裝條 件下，置于40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在6月時雜質(zhì)Α增加百 分量（%)小于75%，例如為2(Tl00%，例如為3(Γ80%，例如為3(Γ75%。
[0056] 進(jìn)一步地，本發(fā)明第二方面提供了一種制備法莫替丁鈣鎂咀嚼片的方法。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中包 含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂。
[0058] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中包 含法莫替丁 10重量份、碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如約800重量份）、 氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155?175重量份，例如約165重量份）。
[0059] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中還 包含山梨醇。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中山梨醇的量為ΚΓ100重量份，例如2(Γ80重量 份，例如3(Γ70重量份。
[0061] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含蔗糖素。
[0062] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖素的量為1~20重量份，例如2~15重量份，例 如：Γ10重量份。
[0063] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 所述的山梨醇和蔗糖素是與法莫替丁一起充分混合后再添加到該片劑的其它物料中的。 [0064] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含乳糖。
[0065] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中乳糖的量為25~250重量份，例如5(Γ200重量份， 例如75?150重量份。
[0066] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含淀粉。
[0067] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中淀粉的量為25~250重量份，例如5(Γ200重量份， 例如75?150重量份。
[0068] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含蔗糖粉。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖粉的量為20(Γ500重量份，例如25(Γ450重 量份，例如30(Γ400重量份。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含鋁色淀。在一個實施方案中，所述的鋁色淀可以是胭脂紅鋁色淀。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中鋁色淀的量為0. 1~1重量份，例如0. 2~0. 75重量 份，例如0. 3~0. 7重量份。
[0072] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含薄荷油。
[0073] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中薄荷油的量為1~15重量份，例如2~12重量份，例 如2?8重量份，例如2飛重量份。
[0074] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含香精。在一個實施方案中，所述的香精可以是桔子香精。
[0075] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中香精的量為1~15重量份，例如2~12重量份，例如 3?8重量份，例如4飛重量份。
[0076] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含硬脂酸鎂。
[0077] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如2(Γ40重量 份。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 還包含聚維酮。在一個實施方案中，所述的聚維酮是聚維酮Κ-30、聚維酮Κ-15、或聚維酮 Κ-60。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 所述聚維酮是作為粘合劑的用量添加的。
[0080] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 所述聚維酮是用水配制成濃度8~12%的溶液后作為粘合劑的用量添加的，并且由于是采用 濕法制粒，本領(lǐng)域技術(shù)人員通常不對粘合劑的具體用量作明確限制，而只是通常根據(jù)經(jīng)驗 達(dá)到獲得滿意的顆粒即可。
[0081] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片具有 小于110°的接觸角，例如其具有小于100°的接觸角，例如具有小于90°的接觸角，例如 4(Γ90°的接觸角，特別是具有4(Γ85°的接觸角。
[0082] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 所述碳酸鈣、氫氧化鎂與蔗糖粉三者是在混合均勻后，再在相對濕度85%濕空氣流通條件 下混合至少5小時后，再與其它制備片劑用的物料混合而加入到所述片劑中的。
[0083] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片中， 包含： 法莫替丁 10重量份、 碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如約800重量份）、 氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155?175重量份，例如約165重量份）、 山梨醇1(Γ?〇〇重量份（例如2(Γ80重量份，例如3(Γ70重量份）、 蔗糖素1~20重量份（例如2~15重量份，例如3~10重量份）、 鋁色淀0. 1~1重量份（例如0. 2~0. 75重量份，例如0. 3~0. 7重量份）、 乳糖25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 蔗糖粉20(Γ500重量份（例如25(Γ450重量份，例如30(Γ400重量份）、 薄荷油1~15重量份（例如2~12重量份，例如2~8重量份，例如2飛重量份）、 淀粉25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 香精的量為1~15重量份（例如2~12重量份，例如3~8重量份，例如4~6重量份）、 硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如2(Γ40重量份、和 適量聚維酮。
[0084] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片具有 本發(fā)明第一方面任一實施方案所述的特征。
[0085] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其包括以下步驟： (1) 配制濃度為8~12%的聚維酮溶液，備用； (2) 將各固體物料分別分別粉碎，過120目篩； (3) 取處方量的薄荷油、淀粉混合均勻，放置一天，備用； (4)取處方量的法莫替丁、蔗糖素、山梨醇三者充分地混合均勻，備用； (5) 取處方量的蔗糖粉、碳酸鈣、氫氧化鎂充分地混合均勻，再在相對濕度85%濕空氣 流通條件下混合至少5小時，備用； (6) 取處方量的鋁色淀和乳糖混合均勻，備用； (7) 將以上步驟（4Γ(6)所得物料混合均勻，用步驟（1)所得聚維酮溶液為粘合劑，濕 法制粒，將所得濕顆粒轉(zhuǎn)移到鼓風(fēng)干燥箱中，6(T80°C干燥2~4小時，整粒，得干顆粒； (8) 將步驟（3)所得混合物與步驟（7)所得干顆粒以及處方量的硬脂酸鎂、處方量的香 精混合均勻，得終混顆粒； (9) 按每片含法莫替丁 10mg的規(guī)格，將步驟（8)所得終混顆粒在壓片劑上壓片，得到法 莫替丁鈣鎂咀嚼片。
[0086] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片在密 封包裝條件下，置于40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在6月時相 對于〇月時的相對含量（%)即6月時的殘余含量（%)大于95%，例如為959Γ102%，例如為 96%?101%。
[0087] 根據(jù)本發(fā)明第二方面任一實施方案提供的方法，其中所述莫替丁鈣鎂咀嚼片在密 封包裝條件下，置于40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在6月時雜質(zhì) A增加百分量（%)小于75%，例如為2(Tl00%，例如為30?80%，例如為30?75%。
[0088] 在本發(fā)明上述制備方法的步驟中，雖然其描述的具體步驟在某些細(xì)節(jié)上或者語言 描述上與下文【具體實施方式】部分的制備例中所描述的步驟有所區(qū)別，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人 員根據(jù)本發(fā)明全文的詳細(xì)公開完全可以概括出以上所述方法步驟。
[0089] 本發(fā)明的任一方面的任一實施方案，可以與其它實施方案進(jìn)行組合，只要它們不 會出現(xiàn)矛盾。此外，在本發(fā)明任一方面的任一實施方案中，任一技術(shù)特征可以適用于其它實 施方案中的該技術(shù)特征，只要它們不會出現(xiàn)矛盾。下面對本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
[0090] 本發(fā)明所引述的所有文獻(xiàn)，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文 獻(xiàn)所表達(dá)的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準(zhǔn)。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和 短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和 短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表 述的含義為準(zhǔn)。
[0091] 在本發(fā)明中，本發(fā)明的法莫替丁鈣鎂咀嚼片亦可稱為復(fù)方法莫替丁咀嚼片或者其 它類似稱謂。
[0092] 本品法莫替丁鈣鎂咀嚼片所含主成份法莫替丁，是繼西咪替丁和雷尼替丁之后出 現(xiàn)的第三代Η 2受體拮抗劑，其作用強度比西咪替丁大32倍，比雷尼替丁大9倍，作用時間也 比西米替丁和雷尼替丁長1/3。法莫替丁能阻斷組胺與胃壁細(xì)胞膜上的Η 2受體結(jié)合，從而 劑量相關(guān)性地抑制基礎(chǔ)胃酸分泌及由食物、五肽胃泌素、組織胺、胰島素及咖啡因刺激的胃 酸分泌。晚上服用20、40mg法莫替丁后，胃酸的分泌分別被抑制86%和94%，早上服用20、 40mg法莫替丁:Γ5小時后，胃酸的分泌分別被抑制76%和84%，8?10小時后為25%和30%。 在本品中，法莫替丁可持續(xù)控酸達(dá)12小時。
[0093] 本品每片含碳酸鈣和氫氧化鎂，這兩種成份可中和胃酸，對胃酸分泌無直接抑制 作用，主要是通過提高胃酸pH而消除胃酸對壁細(xì)胞分泌的反饋性抑制，具體作用機制為： 1、中和H+，減少H+向胃粘膜的反彌散；2、提高胃液pH值，降低胃酸和胃蛋白酶的活性。 [0094] 氫氧代鎂和與碳酸鈣一般合用以消除鎂的輕瀉效應(yīng)。
[0095] 在對本發(fā)明法莫替丁鈣鎂咀嚼片進(jìn)行的健康志愿者復(fù)方法莫替丁咀嚼片單劑給 藥的藥物動力學(xué)試驗中，測定了復(fù)方法莫替丁咀嚼片主要成分法莫替丁經(jīng)時血濃度，計算 法莫替丁主要藥代動力學(xué)參數(shù)，了解法莫替丁在人體內(nèi)的吸收、分布、消除規(guī)律，為復(fù)方法 莫替丁咀嚼片II期臨床試驗提供安全、有效、合理的試驗方案。
[0096] 健康志愿者10名，男女各半，分別于試驗當(dāng)日晨空腹一次服用復(fù)方法莫替丁咀嚼 片2片，于藥前和藥后0. 5,1.0,1. 5, 2, 2. 5, 3, 3. 5,4,6,8,10,12,15小時取肘靜脈血4ml， 置肝素抗凝試管中，3000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，取血漿分雙份于-20°C貯存?zhèn)錅y。法莫替丁 血濃度-時間數(shù)據(jù)經(jīng)《DAS實用藥代動力學(xué)計算程序》處理，得法莫替丁的藥代動力學(xué)參數(shù)。 結(jié)果顯示，法莫替丁主要藥代動力學(xué)參數(shù)t 1/2為4. 013±0. 332h，Tmax為1. 950±0. 284h， Cmax 為 63. 597 ± 17. 703 μ g/ml，AUC。?15 為 327. 837 ± 73. 647 μ g/ml · h，AUC。?" 為 394. 937±75· 533μ g/ml · h，Ke 為（λ 174±0· ΟΙΘΙΓ1，MRT 為 6· 552±0· 635h。表明復(fù)方法 莫替丁咀嚼片中法莫替丁口服約2 h達(dá)血濃度峰值，平均消除半衰期4 h，與文獻(xiàn)報道基本 一致。制劑中其他成分不影響其體內(nèi)過程。
[0097] 在對本發(fā)明法莫替丁鈣鎂咀嚼片進(jìn)行的多中心臨床研究中，評價了復(fù)方法莫替丁 咀嚼片緩解酸相關(guān)性疾?。ㄏ詽?、胃食管返流病、反流性食管炎、慢性胃炎等）引起 的燒心、返酸、胃痛等癥狀的臨床療效及其安全性，并與法莫替丁片進(jìn)行對照比較。
[0098] 主要的有效性評價指標(biāo)包括：臨床癥狀總分、首劑后癥狀緩解時間。首劑后癥狀緩 解時間=服藥第一天（首劑）用藥后燒心、反酸等癥狀完全緩解的時間，根據(jù)患者日記卡記 錄判斷。
[0099] 用藥方法：整個療程為7天。試驗組第一天有癥狀時先口服法莫替丁模擬片1片， 后服用復(fù)方法莫替丁咀嚼片1片，第二天及隨后幾天有癥狀時服藥（服藥方法及服藥量同 上），若無癥狀，則睡前服藥。對照組第一天有癥狀時先口服法莫替丁片1片，后服用復(fù)方法 莫替丁咀嚼片模擬片1片，第二天及隨后幾天有癥狀時服藥（服藥方法及服藥量同上），若 無癥狀，則睡前服藥。
[0100] 結(jié)果顯示，本發(fā)明的復(fù)方法莫替丁咀嚼片在用于反酸、胃酸、燒心（胃灼熱）、胃 痛、胃脹、噯氣以及其他胃部不適的治療或預(yù)防方面有效率達(dá)95%以上，并且不良反應(yīng)率極 低。
[0101]

【具體實施方式】
[0102] 通過下面的實施例可以對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述，然而，本發(fā)明的范圍并不限 于下述實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以 對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和修飾。本發(fā)明對試驗中所使用到的材料以及試驗方法進(jìn)行一般性 和/或具體的描述。雖然為實現(xiàn)本發(fā)明目的所使用的許多材料和操作方法是本領(lǐng)域公知 的，但是本發(fā)明仍然在此作盡可能詳細(xì)描述。
[0103] 下文制備步驟為了舉例的目的，并基于各舉例的可比較性而作了某些具體描述， 本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識完全可以從中概括得到本發(fā)明制備水針劑的方法。在下面制 備的各種咀嚼片組合物中，如未另外說明，每批的總配料量為5萬片量，每片中含法莫替丁 10mg。在列明配方和制備過程時，對于各種片劑，以每1片中的組成闡明配方和制法。以下 制備組合物的例子中，如未另外說明，各種物料在使用前均進(jìn)行粉碎并且可以通過120目 篩子。
[0104] 一、測試法 測試?yán)?、片劑中的法草替丁含量測定 照中國藥典2010版二部附錄V D高效液相色譜法測定； 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以庚烷磺酸鈉溶液 (取庚烷磺酸鈉2. Og，加水900ml溶解后，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至3. 9,加水至1000ml)-乙 腈一甲醇（25:6:1)為流動相；檢測波長為254nm;理論板數(shù)按法莫替丁峰計算應(yīng)不低于 2000 ； 測定法：取經(jīng)重量差異測定的樣品，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于法莫替丁 l〇mg)， 置50ml量瓶中，加甲醇適量，振搖使法莫替丁溶解，并用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密 量取續(xù)濾液lml，置10ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液，量取 2〇μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取經(jīng)五氧化二磷80° C減壓干燥4小時的法莫替丁 對照品適量，同法測定；按外標(biāo)法以峰面積計算，每片中的法莫替?。–8H 15N702S3)含量。
[0105] 測試?yán)?、片劑中的法草替丁含量詢勻度測定 照中國藥典2010版二部附錄X E所示方法以及上述測試?yán)?的片劑中的法莫替丁含 量測定法，測定各次試驗所制備得到的復(fù)方法莫替丁咀嚼片中的法莫替丁含量均勻度。一 般地講，藥典規(guī)定，A+1. 80S < 15. 0則合格，如果A+1. 80S值越小則含量均勻度越好；如果 A+l. 80S>15. 0則不合格。當(dāng)然A+1. 80S接近15. 0時，表明制劑工藝是危險的并且是有待提 商的。
[0106] 測試?yán)?、片劑中的特定雜質(zhì)檢杳 照美國藥典35版（USP35)第3153頁所載法莫替丁片（Famotidine Tablets)中的有關(guān) 化合物（Related compounds)檢測法進(jìn)行檢查，特別嚴(yán)重對其中的相對保留時間約0.4處 的雜質(zhì)A即3- [2-(二氨基亞甲基氨基）-1，3-噻唑-4-基甲基亞磺酰基]-N-氨磺?；?丙 月米，艮P 3-[2-(diaminomethyleneamino)_l，3- thiazol-4- ylmethylsulfinyl]-N-sulfamo yl-propanamidine，已發(fā)現(xiàn)此雜質(zhì)是容易在制劑中增長的并且通常是特別需要關(guān)注的。
[0107] 二、片劑制各的實施例1 實施例1 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 800mg, 氫氧化鎂 165mg， 鹿糖素 5mg， 山梨醇 50mg， 乳糖 lOOmg， 淀粉 llOmg， 胭脂紅鋁色淀 〇. 5mg， 鹿糖粉 356mg， 薄荷油 4mg, 聚維酮K-30 (10%溶液） 適量， 桔子香精 5mg， 硬脂酸鎂 30mg。
[0108] 制法：各原輔料分別粉碎，過120目篩； (1) 配制聚維酮溶液，備用； (2) 將各固體物料分別分別粉碎，過120目篩； (3) 取處方量的薄荷油、淀粉混合均勻，放置一天，備用； (4) 取處方量的法莫替丁、蔗糖素、山梨醇三者充分地混合均勻，備用； (5) 取處方量的蔗糖粉、碳酸鈣、氫氧化鎂充分地混合均勻，再在相對濕度85%濕空氣 流通條件下混合6小時，備用； (6) 取處方量的鋁色淀和乳糖混合均勻，備用； (7) 將以上步驟（4Γ(6)所得物料混合均勻，用步驟（1)所得聚維酮溶液為粘合劑，濕 法制粒，將所得濕顆粒轉(zhuǎn)移到鼓風(fēng)干燥箱中，70°C干燥3小時，整粒，得干顆粒； (8) 將步驟（3)所得混合物與步驟（7)所得干顆粒以及處方量的硬脂酸鎂、處方量的香 精混合均勻，得終混顆粒； (9) 按每片含法莫替丁 10mg的規(guī)格，將步驟（8)所得終混顆粒在壓片劑上壓片，得到法 莫替丁鈣鎂咀嚼片，該片劑試樣記為Exl。
[0109] 補充例1 : 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將其中的山梨醇的量改為0mg、10mg、20mg、 3〇11^、4〇11^、6〇11^、7〇11^、8〇11^、9〇11^、12〇11^，得到10個配方的片劑，分別記為811、812、813、 B14、B15、B16、B17、B18、B19、B10。這10批片劑經(jīng)中國藥典2010版二部附錄X G所示片劑 脆碎度檢測法進(jìn)行脆碎度測定，結(jié)果B18、B19、B10用山梨醇量過大的片劑減失重量均大于 1. 2%，已經(jīng)超出藥典規(guī)定應(yīng)〈1. 0%以及本領(lǐng)域通常認(rèn)為〈0. 8%的優(yōu)良限度，這是不可取的甚 至是不合格的。從這一角度講，山梨醇的用量超過80mg/片是不可取的。
[0110] 補充例2 ： 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將其中的蔗糖素的量改為〇mg、lmg、2mg、3mg、 6mg、8mg、10mg、12mg、15mg、20mg，得到 10 個配方的片劑，分別記為 B21、B22、B23、B24、B25、 B26、B27、B28、B29、B20。這10批片劑經(jīng)口感比較，顯示B21、B22、B23三者較苦，蔗糖素用 量過少不能有效地掩蓋法莫替丁的苦味；B24、B25、B26、B27四者口感優(yōu)良，完全掩蓋了法 莫替丁的苦味；而B28、B29、B20三者過甜甚至有苦的回味感，這是典型的用量過大的原因。
[0111] 補充例3 ： 參照B14、Exl、B17三個試樣，不同的僅是將其中的蔗糖素替換為另一種甜味劑阿司巴 坦，得到三個試樣分別記為B31、B32、B33。
[0112] 參照B14、Exl、B17三個試樣，不同的僅是將其中的蔗糖素替換為另一種甜味劑糖 精鈉，得到三個試樣分別記為B34、B35、B36。
[0113] 參照B14、Exl、B17三個試樣，不同的僅是將其中的蔗糖素替換為另一種甜味劑安 賽密，得到三個試樣分別記為B37、B38、B39。
[0114] 補充例4 ： 參照B24、Exl、B27三個試樣，不同的僅是將其中的山梨醇替換為另一種類似輔料甘露 醇，得到三個試樣分別記為B41、B42、B43。
[0115] 參照B24、Ex 1、B27三個試樣，不同的僅是將其中的山梨醇替換為另一種類似輔料 乳糖，得到三個試樣分別記為B44、B45、B46。
[0116] 參照B24、Ex 1、B27三個試樣，不同的僅是將其中的山梨醇替換為另一種類似輔料 蔗糖，得到三個試樣分別記為B47、B48、B49。
[0117] 補充例5 ： 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將步驟（4)的各物料與步驟（3)的各物料混 合均勻并照步驟（3)方式處理得到混合物，由此得到的片劑記為B51。
[0118] 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將步驟（4)的各物料與步驟（5)的各物 料混合均勻并照步驟（5)方式處理得到混合物，由此得到的片劑記為B52。
[0119] 參照實施例1的配方和方法，不同的僅是將步驟（4)的各物料與步驟（6)的各物 料混合均勻并照步驟（6)方式處理得到混合物，由此得到的片劑記為B53。
[0120] 補充例6 ： 照CN1456160A(03118638. 6,毛友昌）說明書第1頁之"一、復(fù)方法莫替丁分散片的處 方組成"以及第2頁之"二、復(fù)方法莫替丁分散片的制備工藝"之工藝一制備片劑（在最后 壓片時，以每片含法莫替丁 l〇mg的量壓片），由此得到的片劑記為B61。
[0121] 照CN1634045A(200310122940. X，信宜）說明書實施例5的配方和制法制備片劑， 所用包衣法莫替丁照其中的實施例1的配方和制法得到，由此得到的片劑記為B62。
[0122] 照CN1768744A(200510021853. 4,泰華堂）說明書實施例1的配方和制法制備片劑 (在最后壓片時，以每片含法莫替丁 l〇mg的量壓片），由此得到的片劑記為B63。
[0123] 照CN100450481A(200610085742. 4,東瑞）說明書實施例7的配方和制法制備片 齊IJ，所用法莫替丁環(huán)糊精包合物照其中的實施例1的配方和制法得到，由此得到的片劑記 為 B64。
[0124] 試駘例1 :考察本發(fā)明片劑的穩(wěn)定件 以上各種試樣，使用鋁塑復(fù)合膜代密封包裝，置于40° C、避光條件下放置6個月（在 本發(fā)明中，此種相對于其貯藏溫度而言的高溫處置方式可稱為高溫6月、40 ° C6月、高溫6 月處置、40° C6月處置等），采用本發(fā)明上文測試法部分所述的含量測定法和雜質(zhì)檢查法， 測定這些試樣在處置前（0月）、后（6月）活性成分相對于標(biāo)示量的含量，以及在處置前（0 月）、后（6月）雜質(zhì)A的含量。
[0125] 對于每一個試樣，用下式計算其在6月時相對于0月時的相對含量（%)，其在本發(fā) 明中亦可稱為6月殘余含量（%) : 殘余含量（%)=出月含量+0月含量）X 100% 對于每一個試樣，用下式計算其在6月時的雜質(zhì)A增加百分量（%): 雜質(zhì)A增加百分量（%) = [(6月雜質(zhì)A含量一0月雜質(zhì)A含量）+0月雜質(zhì)A含 量）]X100% 結(jié)果： (1)殘余含量（%): 對于Exl、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B10、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B20這些同 時使用足夠量的山梨醇和蔗糖素的片劑，它們的6月殘余含量（%)均在989Γ101%范圍內(nèi)， 例如Exl的6月殘余含量（%)為99. 6% ; 對于 Bll、B12、B13、B21、B22、B23、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B41、 B42、B43、B44、B45、B46、B47、B48、B49、B51、B52、B53、B61、B62、B63、B64 這些未同時使用 山梨醇和蔗糖素或者用量不足或者改變山梨醇-蔗糖素混合步驟的片劑，它們的6月殘余 含量（%)均在869Γ92%范圍內(nèi)，例如B21的6月殘余含量（%)為87. 8% ; 眾所周知，上述高溫處置試驗是本領(lǐng)域經(jīng)典的試驗，一般而言6月時的殘余含量 (%) >90%時是可接受的，否則認(rèn)為產(chǎn)品不能滿足要求。從以上結(jié)果可見，具有本發(fā)明特征的 片劑具有優(yōu)良的穩(wěn)定性例如殘余含量在高溫處理6月后仍然非常高，而未采用本發(fā)明方案 的片劑呈現(xiàn)不合格或者接近不合格的結(jié)果。
[0126] (2)雜質(zhì)A增加百分量（%): 對于 Exl、B14、B15、B16、B17、B18、B19、B10、B24、B25、B26、B27、B28、B29、B20 這些同 時使用足夠量的山梨醇和蔗糖素的片劑，它們在6月時雜質(zhì)A增加百分量（%)均在44-69% 范圍內(nèi)，例如Exl的雜質(zhì)A增加百分量（%)為48. 1% ; 對于 Bll、B12、B13、B21、B22、B23、B31、B32、B33、B34、B35、B36、B37、B38、B39、B41、 B42、B43、B44、B45、B46、B47、B48、B49、B51、B52、B53、B61、B62、B63、B64 這些未同時使用 山梨醇和蔗糖素或者用量不足或者改變山梨醇-蔗糖素混合步驟的片劑，它們在6月時雜 質(zhì)A增加百分量（%)均在44-69%范圍內(nèi)，例如Exl的雜質(zhì)A增加百分量（%)為1689Γ273% 范圍內(nèi)，例如Bl 1的6月雜質(zhì)A增加百分量（%)為207. 2%。從以上結(jié)果可見，具有本發(fā)明特 征的片劑具有優(yōu)良的穩(wěn)定性例如在需要特別監(jiān)控的雜質(zhì)A方面增加較小，而未采用本發(fā)明 方案的片劑呈現(xiàn)雜質(zhì)A的顯示增加。
[0127] 試駘例2 :考察本發(fā)明片劑的件質(zhì) (1)含量均勻度： 測定上述實施例1以及補充例1至補充例6所得全部片劑中法莫替丁的含量均勻度 (由于法莫替丁在片劑中的相對量非常小，在此情況下通常需要對其含量均勻度進(jìn)行監(jiān) 控）。
[0128] 結(jié)果：實施例1、補充例1、補充例2、補充例3、補充例4、補充例5中制備得到的全 部片劑，它們的A+1. 80S值均在1. 4~6. 3范圍內(nèi)；而補充例6制備得到的四個片劑試樣的 A+1. 80S值均在13. 6~17. 2范圍內(nèi)，接近不合格限度甚至不合格。
[0129] (2)接觸角： 經(jīng)測定，實施例1、補充例1、補充例2、補充例3、補充例4、補充例5中制備得到的全部 片劑，它們的接觸角均在43° ~84°的范圍內(nèi)；而補充例6制備得到的四個片劑試樣的的接 觸角均在97°?116°的范圍內(nèi)。
[0130] 實施例2 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 配方同實施例1，制法僅是在步驟（5)中不同，即分別將在相對濕度85%濕空氣流通條 件下混合的時間分別改為〇小時（相對濕度小于50%的條件下混合5小時）、1小時、2小 時、3小時、4小時、5小時、8小時、10小時、15小時、20小時，得到10個試樣分別記為Ex21、 Ex22、Ex23、Ex24、Ex25、Ex26、Ex27、Ex28、Ex29、Ex20。
[0131] 測定這10個片劑試樣的接觸角和含量均勻度，結(jié)果： Ex26、Ex27、Ex28、Ex29、Ex20這五個混合時間在5小時以上的片劑它們的接觸角均在 46°?83°的范圍內(nèi)，并且混合時間越長接觸角越?。坏獷x21、Ex22、Ex23、Ex24、Ex25這五 個混合時間不足5小時的片劑它們的接觸角均在94° ~119°的范圍內(nèi)，并且混合時間越短 接觸角越大； Ex26、Ex27、Ex28、Ex29、Ex20 這五個片劑的 A+1.80S 值均在 1.7?6. 1 范圍內(nèi)；而 Ex21、 Ex22、Ex23、Ex24、Ex25這五個片劑試樣的A+1. 80S值均在13. 1?16. 9范圍內(nèi)，接近不合格 限度甚至不合格。
[0132] 照試驗例1的方法測定這10個片劑試樣經(jīng)高溫6月處置后的殘余含量（%)和雜 質(zhì)A增加百分量（%)，結(jié)果全部試樣6月殘余含量（%)均在979Γ100%范圍內(nèi)，結(jié)果全部試樣 6月雜質(zhì)A增加百分量（%)均在38-65%范圍內(nèi)。
[0133] 實施例3 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 750mg, 氫氧化鎂 180mg, 鹿糖素 3mg， 山梨醇 70mg， 乳糖 50mg， 淀粉 200mg, 枸櫞黃鋁色淀 〇. 2mg， 鹿糖粉 250mg， 薄荷油 8mg， 聚維酮K-15(12%溶液） 適量， 朽1檬香精 8mg， 硬脂酸鎂 20mg。
[0134] 制法：參照實施例1的方法進(jìn)行。
[0135] 實施例4 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 850mg, 氫氧化鎂 150mg, 鹿糖素 l〇mg, 山梨醇 30mg， 乳糖 200mg， 淀粉 50mg， 枸櫞黃鋁色淀 0. 75mg， 蔗糖粉 450mg， 薄荷油 2mg， 聚維酮K-60 (8%溶液） 適量， 朽1檬香精 3mg， 硬脂酸鎂 40mg。
[0136] 制法：參照實施例1的方法進(jìn)行。
[0137] 實施例5 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 780mg, 氫氧化鎂 175mg, 鹿糖素 l〇mg, 山梨醇 30mg， 乳糖 75mg， 淀粉 150mg， 枸櫞黃鋁色淀 〇. 7mg， 鹿糖粉 400mg， 薄荷油 2mg， 聚維酮K-30(9%溶液） 適量， 梓檬香精 4mg， 硬脂酸鎂 40mg。
[0138] 制法：參照實施例1的方法進(jìn)行。
[0139] 實施例6 :制各法草替丁鈣鎂咁嚼片 處方： 法莫替丁 l〇mg， 碳酸興 820mg, 氫氧化鎂 155mg, 鹿糖素 3mg， 山梨醇 70mg， 乳糖 150mg， 淀粉 75mg， 枸櫞黃錯色淀 0. 3mg， 鹿糖粉 300mg， 薄荷油 6mg， 聚維酮K-15(ll%溶液） 適量，
【權(quán)利要求】
1. 法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含法莫替丁、碳酸鈣、氫氧化鎂。
2. 權(quán)利要求1的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其特征在于以下任一項或多項： (1) 其中包含法莫替丁 10重量份、碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如 800重量份）、氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155~175重量份，例如165重量份）； (2) 其中還包含山梨醇； (3) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中山梨醇的量為ΚΓ100重量份，例如 2(Γ80重量份，例如3(Γ70重量份； (4) 其中還包含蔗糖素； (5) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖素的量為1~20重量份，例如2~15重 量份，例如3~10重量份； (6) 其中所述的山梨醇和蔗糖素是與法莫替丁一起充分混合后再添加到該片劑的其它 物料中的。
3. 權(quán)利要求1至2的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其特征在于以下任一項或多項： (1) 其中還包含乳糖； (2) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中乳糖的量為25~250重量份，例如5(Γ200 重量份，例如75?150重量份； (3) 其中還包含淀粉； (4) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中淀粉的量為25~250重量份，例如5(Γ200 重量份，例如75?150重量份； (5) 其中還包含蔗糖粉； (6) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中蔗糖粉的量為20(Γ500重量份，例如 25(Γ450重量份，例如30(Γ400重量份。
4. 權(quán)利要求1至3的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其特征在于以下任一項或多項： (1) 其中還包含鋁色淀； (2) 所述的鋁色淀可以是胭脂紅鋁色淀； (3) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中鋁色淀的量為0. 1~1重量份，例如 0. 2~0. 75重量份，例如0. 3~0. 7重量份； (4) 其中還包含薄荷油； (5) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中薄荷油的量為1~15重量份，例如2~12重 量份，例如2~8重量份，例如2飛重量份； (6) 其中還包含香精； (7) 所述的香精可以是桔子香精； (8) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中香精的量為1~15重量份，例如2~12重量 份，例如31重量份，例如Γ6重量份； (9) 其中還包含硬脂酸鎂； (10) 相對于每10重量份的法莫替丁而言，其中硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如 2(Γ40重量份； (11) 其中還包含聚維酮； (12) 所述的聚維酮是聚維酮Κ-30、聚維酮Κ-15、或聚維酮Κ-60 ; (13) 其中所述聚維酮是作為粘合劑的用量添加的； (14) 其中所述聚維酮是用水配制成濃度8~12%的溶液后作為粘合劑的用量添加的。
5. 權(quán)利要求1至4的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其具有小于110°的接觸角，例如其具有 小于100°的接觸角，例如具有小于90°的接觸角，例如4(Γ90°的接觸角，特別是具有 40?85°的接觸角。
6. 權(quán)利要求1至5的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中所述碳酸鈣、氫氧化鎂與蔗糖粉三者是 在混合均勻后，再在相對濕度85%濕空氣流通條件下混合至少5小時后，再與其它制備片劑 用的物料混合而加入到所述片劑中的。
7. 權(quán)利要求1至6的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其中包含： 法莫替丁 10重量份、 碳酸鈣75(Γ850重量份（例如78(Γ820重量份，例如800重量份）、 氫氧化鎂15(Γ180重量份（例如155?175重量份，例如165重量份）、 山梨醇ΚΓ100重量份（例如2(Γ80重量份，例如3(Γ70重量份）、 蔗糖素1~20重量份（例如2~15重量份，例如3~10重量份）、 乳糖25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 淀粉25?250重量份（例如5(Γ200重量份，例如75?150重量份）、 蔗糖粉20(Γ500重量份（例如25(Γ450重量份，例如30(Γ400重量份）、 鋁色淀0. 1~1重量份（例如0. 2~0. 75重量份，例如0. 3~0. 7重量份）、 薄荷油1~15重量份（例如2~12重量份，例如2~8重量份，例如2飛重量份）、 香精的量為1~15重量份（例如2~12重量份，例如3~8重量份，例如4~6重量份）、 硬脂酸鎂的量為ΚΓ50重量份，例如2(Γ40重量份、和 適量聚維酮。
8. 權(quán)利要求1至7的法莫替丁鈣鎂咀嚼片，其特征在于： 其在密封包裝條件下，置于40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在 6月時相對于0月時的相對含量（%)即6月時的殘余含量（%)大于95%，例如為959Γ102%， 例如為969Γ101% ;和/或 其在密封包裝條件下，置于40° C、避光條件下放置6個月，該法莫替丁鈣鎂咀嚼片在 6月時雜質(zhì)Α增加百分量（%)小于75%，例如為2(Tl00%，例如為3(Γ80%，例如為3(Γ75%。
9. 制備權(quán)利要求1-8任一項的法莫替丁鈣鎂咀嚼片的方法，其包括以下步驟： (1) 配制濃度為8~12%的聚維酮溶液，備用； (2) 將各固體物料分別分別粉碎，過120目篩； (3) 取處方量的薄荷油、淀粉混合均勻，放置一天，備用； (4) 取處方量的法莫替丁、蔗糖素、山梨醇三者充分地混合均勻，備用； (5) 取處方量的蔗糖粉、碳酸鈣、氫氧化鎂充分地混合均勻，再在相對濕度85%濕空氣 流通條件下混合至少5小時，備用； (6) 取處方量的鋁色淀和乳糖混合均勻，備用； (7) 將以上步驟（4Γ(6)所得物料混合均勻，用步驟（1)所得聚維酮溶液為粘合劑，濕 法制粒，將所得濕顆粒轉(zhuǎn)移到鼓風(fēng)干燥箱中，6(T80°C干燥2~4小時，整粒，得干顆粒； (8) 將步驟（3)所得混合物與步驟（7)所得干顆粒以及處方量的硬脂酸鎂、處方量的香 精混合均勻，得終混顆粒； (9)按每片含法莫替丁 10mg的規(guī)格，將步驟（8)所得終混顆粒在壓片劑上壓片，得到法 莫替丁鈣鎂咀嚼片。
10.權(quán)利要求9的方法，該方法所制備得到的莫替丁鈣鎂咀嚼片具有小于110°的接觸 角，例如其具有小于100°的接觸角，例如具有小于90°的接觸角，例如4(Γ90°的接觸角， 特別是具有4(Γ85°的接觸角。
【文檔編號】A61K9/20GK104095875SQ201410377785
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年8月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月4日
【發(fā)明者】張永光, 熊曉濱, 逯忠祥, 柳莉, 張麗 申請人:煙臺榮昌制藥股份有限公司